Alai

Ultima actualizare: 11 februarie 2021

Replicarea coronavirusului 2 al sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2) depinde de scindarea poliproteinelor într-o ARN-polimerază dependentă de ARN și o elicază.1 Două proteaze sunt responsabile de această scindare: protează de tip 3-chimotripsină (3CLpro) și protează de tip papaina (PLpro).

Lopinavir/ritonavir și darunavir/cobicistat au fost studiate la pacienții cu COVID-19. Studiile clinice discutate mai jos nu au demonstrat un beneficiu clinic pentru inhibitorii de protează la pacienții cu COVID-19.

Recomandări

• Comitetul pentru ghiduri de tratament pentru COVID-19 (comitetul) recomandă să nu se utilizeze lopinavir/ritonavir și alți inhibitori de protează HIV pentru tratamentul COVID-19 la pacienții spitalizați (IA).
• Comitetul recomandă împotriva utilizării lopinavirului/ritonavirului și a altor inhibitori de protează HIV pentru tratamentul COVID-19 la pacienții neinternați (AIII).

Motivație

Farmacodinamica lopinavirului/ritonavirului ridică semne de întrebare cu privire la posibilitatea de a obține concentrații de medicament care să poată inhiba proteazele SARS-CoV-2.2,3 În plus, lopinavirul/ritonavirul nu a demonstrat eficacitate în două studii randomizate controlate de mari dimensiuni la pacienții spitalizați cu COVID-19.4,5

În prezent, nu există date privind utilizarea lopinavirului/ritonavirului la pacienții ne-spitalizați cu COVID-19. Cu toate acestea, preocupările farmacodinamice și lipsa dovezilor privind un beneficiu clinic în rândul pacienților spitalizați cu COVID-19 subminează încrederea că lopinavir/ritonavir are un beneficiu clinic în orice stadiu al infecției cu SARS-CoV-2.

Efecte adverse

Efectele adverse pentru lopinavir/ritonavir includ:

• Nausee, vărsături, diaree (frecvente)
• Lungirea QTc
• Hepatotoxicitate

Interacțiuni medicamentoase

Lopinavir/ritonavir este un inhibitor puternic al citocromului P450 3A. Administrarea concomitentă a lopinavirului/ritonavirului cu medicamente care sunt metabolizate de această enzimă poate crește concentrațiile acelor medicamente, ducând la apariția unor toxicități legate de concentrație. Vă rugăm să consultați Ghidul pentru utilizarea agenților antiretrovirali la adulții și adolescenții cu HIV pentru o listă a interacțiunilor medicamentoase potențiale.

Considerații în sarcină

• Există o experiență vastă în utilizarea lopinavirului/ritonavirului la femeile gravide cu HIV, iar medicamentul are un profil de siguranță bun.
• Nu există dovezi de teratogenitate la om (poate fi exclusă o creștere de 1,5 ori a riscului de malformații congenitale generale).
• Lopinavirul are un transfer placentar scăzut la făt. Pentru mai multe informații, vă rugăm să consultați Recomandările privind utilizarea medicamentelor antiretrovirale la femeile gravide cu infecție HIV și intervențiile pentru reducerea transmiterii perinatale a virusului HIV în Statele Unite.
• Lopinavir/ritonavir soluție orală conține 42,4% (volum/volum) alcool și 15,3% (greutate/volum) propilenglicol și nu este recomandată pentru utilizare în timpul sarcinii. Pentru mai multe informații, vă rugăm să consultați Recomandările privind utilizarea medicamentelor antiretrovirale la femeile gravide cu infecție HIV și intervențiile pentru reducerea transmiterii perinatale a virusului HIV în Statele Unite.
• Nu se recomandă utilizarea dozei unice zilnice pentru lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii.

Considerații la copii

• Lopinavir/ritonavir este aprobat pentru tratamentul HIV la sugari, copii și adolescenți.
• Nu există date privind eficacitatea utilizării lopinavirului/ritonavirului pentru tratamentul COVID-19 la pacienții pediatrici.

Rezumat al datelor clinice pentru COVID -19

• Concentrațiile plasmatice ale medicamentului obținute prin utilizarea dozelor tipice de lopinavir/ritonavir sunt cu mult sub nivelurile care pot fi necesare pentru a inhiba replicarea SARS-CoV-2.3
• Lopinavirul/ritonavirul nu a demonstrat un beneficiu clinic la pacienții spitalizați cu COVID-19 în timpul unui studiu randomizat de mari dimensiuni efectuat în Regatul Unit.4
• În cadrul unui studiu randomizat internațional de mari dimensiuni, lopinavirul/ritonavirul nu a redus rata mortalității în rândul pacienților spitalizați cu COVID-19.5
• Un studiu randomizat de dimensiuni moderate (n = 199) nu a reușit să găsească un beneficiu virologic sau clinic al lopinavirului/ritonavirului față de tratamentul standard.6
• Rezultatele unui studiu randomizat controlat de dimensiuni reduse au arătat că darunavir/cobicistat nu a fost eficient pentru tratamentul COVID-19.7
• Nu există date din studiile clinice care să susțină utilizarea altor inhibitori de protează HIV pentru tratarea COVID-19.
• Vă rugăm să consultați secțiunea Date clinice pentru COVID-19 de mai jos pentru mai multe informații.

Date clinice pentru COVID -19

Informațiile prezentate în această secțiune pot include date din preprinturi sau articole care nu au fost revizuite de colegi. Această secțiune va fi actualizată pe măsură ce noi informații devin disponibile. Vă rugăm să consultați ClinicalTrials.gov pentru mai multe informații despre studiile clinice care evaluează lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir la pacienții spitalizați cu COVID -19: Studiul RECOVERY

Studiul Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) este un studiu controlat randomizat, deschis, în curs de desfășurare, cu mai multe brațe, inclusiv un braț de control; într-unul dintre brațe, participanții au primit lopinavir/ritonavir. Studiul s-a desfășurat în 176 de spitale din Regatul Unit și a înrolat pacienți spitalizați cu suspiciune clinică sau cu infecție SARS-CoV-2 confirmată în laborator.4

Pacienții au fost repartizați aleatoriu în mai multe brațe de tratament paralele; aceasta a inclus randomizarea într-un raport 2:1 pentru a primi fie doar tratamentul standard obișnuit, fie tratamentul standard obișnuit plus lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg pe cale orală la fiecare 12 ore timp de 10 zile sau până la externarea din spital. Pacienții care prezentau insuficiență hepatică severă sau care primeau medicamente care prezentau interacțiuni potențial grave sau care puneau viața în pericol cu lopinavirul/ritonavirul au fost excluși de la randomizarea în oricare dintre aceste brațe. Pacienții cu ventilație mecanică au fost, de asemenea, subreprezentați în acest studiu, deoarece a fost dificil de administrat formularea orală sub formă de tablete de lopinavir/ritonavir la pacienții care se aflau sub ventilație mecanică. Rezultatul primar a fost mortalitatea din toate cauzele la Ziua 28 după randomizare.

Brațul lopinavir/ritonavir a fost întrerupt la 29 iunie 2020, după ce comitetul independent de monitorizare a datelor a concluzionat că datele nu au arătat niciun beneficiu clinic pentru lopinavir/ritonavir.

Caracteristicile pacienților

• Din cei 7.825 de participanți care au fost eligibili pentru a primi lopinavir/ritonavir, 1.616 au fost randomizați să primească lopinavir/ritonavir și 3.424 au fost randomizați să primească doar tratamentul standard. Restul participanților au fost repartizați aleatoriu la alte brațe de tratament în cadrul studiului.
• Atât în brațul cu lopinavir/ritonavir, cât și în brațul cu tratament standard, vârsta medie a fost de 66 de ani; 44% dintre pacienți aveau vârsta ≥70 de ani.
• Rezultatele testelor pentru infecția SARS-CoV-2 au fost pozitive pentru 88% dintre pacienți. Restul de 12% au avut un rezultat negativ al testului.
• Comorbiditățile au fost frecvente; 57% dintre pacienți au avut cel puțin o comorbiditate majoră. Dintre acești pacienți, 28% au avut diabet zaharat, 26% au avut boli de inimă și 24% au avut boli pulmonare cronice.
• La randomizare, 4% dintre pacienți primeau ventilație mecanică invazivă, 70% primeau doar oxigen (cu sau fără ventilație neinvazivă), iar 26% nu primeau niciuna dintre acestea.
• Procentajele de pacienți care au primit azitromicină sau o altă macrolidă în timpul perioadei de urmărire au fost similare în ambele brațe (23% în brațul cu lopinavir/ritonavir vs. 25% în brațul cu tratament standard). În plus, 10% dintre pacienții din ambele brațe au primit dexametazonă.

Rezultate

• Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două brațe în ceea ce privește rezultatul primar al mortalității la 28 de zile; 374 de pacienți (23%) din brațul lopinavir/ritonavir și 767 de pacienți (22%) din brațul de îngrijire standard au decedat până în ziua 28 (raport de rate 1,03; 95% CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• O mortalitate similară la 28 de zile a fost raportată pentru pacienții care au primit lopinavir/ritonavir într-o analiză care a fost restrânsă la cei 4.423 de participanți care au avut rezultate pozitive la testul SARS-CoV-2 (raportul ratei 1,05; IC 95%, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Pacienții din brațul lopinavir/ritonavir și pacienții din brațul de îngrijire standard au avut timpi mediani similari până la externare (11 zile în ambele brațe) și probabilități similare de a fi externați în viață în termen de 28 de zile (69% vs. 70%).
• Printre participanții care nu se aflau sub ventilație mecanică invazivă la momentul inițial, pacienții care au primit lopinavir/ritonavir și cei care au primit doar tratamentul standard au avut riscuri similare de evoluție către intubație sau deces.
• Rezultatele au fost consecvente între subgrupurile definite în funcție de vârstă, sex, etnie sau asistență respiratorie la momentul inițial.

Limitări

• Studiul nu a fost orbit.
• Nu au fost colectate date de laborator sau virologice.

Interpretare

Lopinavir/ritonavir nu a scăzut mortalitatea de 28 de zile din toate cauzele în comparație cu standardul obișnuit de îngrijire la persoanele spitalizate cu infecție SARS-CoV-2 suspectată clinic sau confirmată de laborator. Participanții care au primit lopinavir/ritonavir și cei care au primit doar îngrijirea standard au avut o durată mediană similară a șederii în spital. În rândul pacienților care nu se aflau sub ventilație mecanică invazivă la momentul randomizării, cei care au primit lopinavir/ritonavir au avut aceeași probabilitate de a necesita intubație sau de a deceda în timpul spitalizării ca și cei care au primit îngrijirea standard.

Lopinavir/Ritonavir la pacienții spitalizați cu COVID-19: The Solidarity Trial

Studiul Solidarity a fost un studiu deschis, randomizat și controlat, care a înrolat pacienți spitalizați cu COVID-19 în 405 spitale din 30 de țări. Studiul a inclus mai multe brațe; într-unul dintre brațe, participanții au primit lopinavir/ritonavir. Grupul de control pentru acest braț a inclus persoane care au fost randomizate în același loc și în același moment, care ar fi putut primi lopinavir/ritonavir, dar care au primit în schimb tratamentul standard. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg a fost administrat pe cale orală de două ori pe zi timp de 14 zile sau până la externarea din spital. A fost disponibilă doar formula orală sub formă de tablete de lopinavir/ritonavir, ceea ce a exclus administrarea la cei aflați sub ventilație mecanică. Rezultatul principal a fost mortalitatea intraspitalicească.5

După ce rezultatele studiului RECOVERY au determinat o revizuire a datelor Solidarity, brațul cu lopinavir/ritonavir a încheiat înscrierea la 4 iulie 2020. La acel moment, 1.411 pacienți fuseseră randomizați pentru a primi lopinavir/ritonavir, iar 1.380 de pacienți au primit tratamentul standard.

Caracteristicile pacienților

• Atât în cadrul brațului lopinavir/ritonavir, cât și în cadrul brațului de tratament standard, 20 % dintre participanți aveau vârsta ≥70 de ani și 37 % aveau vârsta <50 de ani.
• Comorbiditățile au fost frecvente. Diabetul zaharat a fost prezent la 24% dintre pacienți, bolile cardiace la 21% și bolile pulmonare cronice la 7%.
• La randomizare, 8% dintre pacienți primeau ventilație mecanică invazivă sau oxigenare cu membrană extracorporeală, 53% primeau doar oxigen (cu sau fără ventilație neinvazivă), iar 39% nu primeau niciuna dintre acestea.
• Procentaje similare de pacienți au primit corticosteroizi în brațul lopinavir/ritonavir și în brațul de îngrijire standard (23% vs. 24%). Alte tratamente nestudiate au fost administrate mai rar, iar utilizarea acestor tratamente a fost echilibrată între brațe.

Rezultate

• Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește mortalitatea intraspitalicească între cele două brațe; 148 de pacienți (9,7%) din brațul cu lopinavir/ritonavir și 146 de pacienți (10,3%) din brațul cu tratament standard au decedat până în ziua 28 (raportul ratei 1,00; 95% CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progresia la ventilație mecanică în rândul celor care nu au fost ventilați la randomizare a avut loc la 126 de pacienți în brațul lopinavir/ritonavir și la 121 de pacienți în brațul de îngrijire standard.
• Rezultatele mortalității intraspitalicești au părut să fie consecvente între subgrupuri.

Limitări

• Studiul nu a fost orbit.
• Cei care se aflau sub ventilație mecanică nu au putut primi lopinavir/ritonavir.
• Studiul nu include date privind timpul de recuperare.

Interpretare

În rândul pacienților spitalizați, lopinavirul/ritonavirul nu a scăzut mortalitatea intraspitalicească sau numărul de pacienți care au evoluat către ventilație mecanică, comparativ cu tratamentul standard.

Farmacocinetica lopinavirului/ritonavirului la pacienții cu COVID-19

Într-o serie de cazuri, opt pacienți cu COVID-19 au fost tratați cu lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg pe cale orală de două ori pe zi și li s-au prelevat nivelurile plasmatice minime ale lopinavirului și au fost analizate prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem.3

Rezultate

• Concentrația plasmatică mediană a lopinavirului a fost de 13,6 μg/mL.
• După corecția pentru legarea la proteine, nivelurile minime ar trebui să fie de aproximativ 60 până la 120 de ori mai mari pentru a atinge concentrația eficace semimaximală (EC50) in vitro pentru SARS-CoV-2.

Limitări

• Au fost cuantificate numai nivelurile minime ale lopinavirului.
• Concentrația de lopinavir necesară pentru a inhiba eficient replicarea SARS-CoV-2 in vivo este în prezent necunoscută.

Interpretare

Concentrațiile plasmatice ale medicamentului care au fost obținute folosind doze tipice de lopinavir/ritonavir sunt cu mult sub nivelurile care pot fi necesare pentru a inhiba replicarea SARS-CoV-2.

Alte studii analizate

Comitetul a analizat alte studii clinice care au evaluat utilizarea inhibitorilor de protează pentru tratamentul COVID-19.6,8,9 Aceste studii au limitări care le fac mai puțin definitive și informative decât studiile clinice randomizate mai mari. Rezumatele și interpretările Panelului cu privire la unele dintre aceste studii sunt disponibile în versiunile arhivate ale Ghidului.