Alai

Mielomul multiplu cu imunoglobulină D (MM IgD) reprezintă aproape 2% din toate cazurile de mielom. Este asociat cu o frecvență crescută a nivelurilor de proteine monoclonale (M) nedetectabile sau mici la electroforeză; leziuni osteolitice; afectare extramedulară; amiloidoză; o predilecție pentru lanțul ușor lambda (?); insuficiență renală; hipercalcemie; și, adesea, boală avansată la momentul diagnosticului. MM cu imunoglobulină E (IgE) este rară, cu mai puțin de 50 de cazuri raportate în literatura de specialitate. MM IgE prezintă caracteristici similare cu cele ale MM IgD, împreună cu o incidență mai mare a leucemiei plasmocitelor. Semnul distinctiv al MM IgE este t(11;14)(q13;q32). Nivelurile de IgD și IgE sunt, în general, foarte scăzute și, prin urmare, pot scăpa detecției; astfel, este important ca, atunci când se suspectează mielomul, pacienții să fie supuși unui screening pentru prezența IgD și IgE dacă au un lanț ușor de imunoglobuline monoclonale aparent libere în ser. Deși supraviețuirea pacienților cu MM IgD sau MM IgE este mai scurtă în comparație cu cei cu MM cu imunoglobulină G (IgG) sau MM cu imunoglobulină A (IgA), rezultatul pentru pacienții cu subtipurile IgD și IgE se îmbunătățește prin utilizarea unor agenți noi și a transplantului autolog.

Introducere

Mielomul multiplu (MM) este o afecțiune neoplazică al cărei semn distinctiv este proliferarea plasmocitelor maligne în măduva osoasă, ceea ce duce la o creștere a proteinelor monoclonale (M) serice și/sau urinare și la afectarea organelor terminale, inclusiv hipercalcemie, insuficiență renală, anemie și/sau leziuni osoase, descrise în mod obișnuit prin acronimul CRAB. Interacțiunea dintre celulele stromale și plasmatice produce imunoglobuline (Igs), care sunt proteine sintetizate de celulele imunocompetente. Aceste imunoglobuline formează apărarea umorală a organismului împotriva infecțiilor și a alergenilor. Există cinci tipuri de imunoglobuline și două tipuri de polipeptide, cunoscute sub numele de lanțuri grele și ușoare. Lanțurile grele specifice din punct de vedere structural din fiecare clasă de Ig sunt denumite gama (G), alfa (A), mu (M), delta (D) și epsilon (E). Cele două lanțuri ușoare, kappa (κ) și lambda (Δ), sunt distincte din punct de vedere imunologic și sunt comune tuturor imunoglobulinelor. Aceste imunoglobuline au o funcție protectoare în sistemul imunitar uman, iar o dereglare patologică care duce la o creștere a unui tip de imunoglobulină, ducând la o gammopatie monoclonală. În mielomul multiplu, predomină IgG, IgA și lanțurile ușoare, cu o prevalență de 52%, 21% și, respectiv, 16%, cuprinzând aproape 90% din toate tipurile de mielom. Restul constă în IgD, IgE, IgM și tipuri nesecretoare. În această trecere în revistă, ne vom concentra discuția asupra variantelor IgD și IgE ale mielomului.

Mielomul IgD

Plasmocitele secretoare de IgD provin din celulele B din centrul germinal datorită hipermutației somatice a regiunilor IgV, în timp ce translocația t(11;14)(q13;q32) a fost raportată ca o trăsătură caracteristică a MM IgE. IgG și IgA au o concentrație serică de 1.020 mg/dL până la 1.460 mg/dL și, respectiv, 210 mg/dL până la 350 mg/dL; nivelul de IgD în ser este de 0 până la 10 mg/dL, în timp ce IgE poate fi prezentă doar în cantități infime. Astfel, în MM cu IgD și MM cu IgE, poate exista doar un vârf de proteină M mic sau de nerecunoscut la electroforeză. Acest lucru poate duce la erori de diagnostic în identificarea acestor subgrupuri de pacienți.

Epidemiologie, incidență și prezentare

TABA 1

Caracteristicile distinctive ale mielomului multiplu IgD

După ce MM IgD a fost raportat pentru prima dată de Rowe și Fahey în 1965, multiple studii au raportat o prevalență a MM IgD de aproximativ 1% până la 2% din pacienții cu mielom, în timp ce IgE este rar, cu mai puțin de 50 de cazuri raportate în literatura de specialitate. Un alt studiu a constatat o incidență a MM IgD de 6% la pacienții cu mielom mai tineri de 40 de ani. Având în vedere raritatea lor, cunoștințele despre aceste boli sunt obținute în principal din câteva serii de cazuri dintr-un singur centru și rapoarte de cazuri izolate. Deși caracteristicile clinice ale MM IgD sunt similare cu cele ale MM IgG, MM IgA și mielomul cu lanțuri ușoare, MM IgD a fost recunoscut ca implicând pacienți relativ mai tineri, cu o vârstă medie de 52-60 de ani la debut; apărând predominant la bărbați; și fiind caracterizat de un vârf mic sau absent al proteinei M la electroforeză, așa cum s-a menționat anterior, precum și de o implicare extramedulară, leziuni osteolitice, prezența amiloidozei sistemice, hipercalcemie, o polarizare a lanțului ușor Δ, proteinurie Bence Jones (BJP), insuficiență renală și un timp de supraviețuire mai scurt (tabelul 1). O altă caracteristică a MM IgD este prezența bolii în stadiu avansat la momentul diagnosticului. Shimamoto et al. au analizat 165 de pacienți japonezi cu MM IgD, clasificați în conformitate cu sistemul de stadializare Durie-Salmon (DS). Ei au constatat că 7% dintre pacienți erau în stadiul I DS, 22% în stadiul II DS și 71% în stadiul III DS. În mod similar, o clasificare a 379 de pacienți IgD într-un alt studiu a raportat 6%, 17% și 77% în stadiile DS I, II și, respectiv, III. Cu toate acestea, două studii nu au găsit nicio relație semnificativă între stadiul DS și rezultatele supraviețuirii la pacienții cu MM IgD. Din cauza numărului limitat de pacienți, încercarea de a crea un sistem de prognostic pentru MM IgD nu a avut succes. Jancelewicz și colab. au raportat că hemoglobina și albumina serică au fost caracteristici prognostice importante; cu toate acestea, metodele pentru această analiză nu au fost descrise și a fost analizat doar un număr limitat de parametri. În mod similar, Shimamoto et al au propus că subtipul de lanț ușor și numărul de celule albe din sânge (WBC) au fost predictori semnificativi ai supraviețuirii. În studiul lor, pacienții au fost împărțiți în patru grupuri în funcție de tipul de lanț ușor (κ sau Δ) și de numărul de WBC mai mare sau mai mic de 7 × 109/L. Grupul cu subtipul κ și cu un număr de WBC < 7 × 109/L a fost considerat ca având un risc scăzut, cu o supraviețuire generală (OS) la 5 ani de 66%, în timp ce OS în grupul intermediar a fost de 22,5%, iar în grupul cu risc ridicat a fost de 0%. Într-o serie de 1.202 pacienți cu mielom, inclusiv 12 (1%) cu MM IgD, profilele de expresie a genelor (GEP) care definesc MM cu risc ridicat au fost găsite la toate izotipurile Ig. Un total de 38% dintre pacienții cu mielom IgD, în comparație cu 10% din cohorta generală, au fost incluși în subgrupul de proliferare (P = 0,003). Alți factori asociați cu IgD au fost apariția mai frecventă a anomaliilor citogenetice, valori serice crescute ale lactat dehidrogenazei (LDH), beta-2 microglobulinei (B2M) și ale proteinei C reactive (CRP); aceste caracteristici ar putea explica un subtip de proliferare crescut, ceea ce ar putea contribui la explicarea OS mai scurtă în mielomul IgD.

Cu o boală avansată, celulele mielomatoase tind să devină independente de micro-mediul măduvei osoase. Acest lucru este cel puțin parțial responsabil pentru răspândirea plasmocitelor în sângele periferic, manifestându-se astfel ca leucemie cu plasmocite (PCL; definită ca plasmocite din sângele periferic > 2 × 109/L și/sau > 20% plasmocite în sângele periferic) sau plasmocite de țesut moale. S-a raportat că MM IgD are o evoluție mai agresivă și un prognostic slab, pacienții având o supraviețuire mediană de mai puțin de 2 ani înainte de disponibilitatea unor agenți noi și de utilizarea transplantului autolog. În mod interesant, s-a raportat că răspunsul la terapie atât înainte, cât și după transplantul autolog de celule stem (ASCT) este mai bun la pacienții cu MM IgD în comparație cu alte izotipuri; cu toate acestea, acest lucru nu se traduce printr-o supraviețuire mai mare. Morris et al. au raportat rate de răspuns complet (CR) de 12% vs 20% după condiționare și de 28% vs 44% după transplant la MM non-IgD vs IgD, respectiv. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost raportată ca fiind de 27 luni vs 24 luni (P = 0,017), în timp ce OS mediană a fost de 62 luni vs 43 luni (P = 0,0001) în MM non-IgD vs IgD, respectiv. Această îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii (de exemplu, în comparație cu OS mediană de 21 de luni raportată de Blad et al.) se datorează tratamentului cu agenți noi (talidomidă, bortezomib, lenalidomidă) și ASCT. Odată cu utilizarea terapiei cu agenți noi și a ASCT, supraviețuirea se îmbunătățește, deși este încă inferioară supraviețuirii MM IgG, IgA și cu lanțuri ușoare.

Cele mai frecvente simptome de prezentare în mielomul IgD sunt similare cu cele ale mielomului IgG și IgA și includ dureri osoase, slăbiciune, oboseală și pierdere în greutate. O frecvență mai mare de afectare a scheletului apare în MM IgD, mai mult de 72% dintre pacienți raportând dureri osoase. În timp ce un studiu a raportat incidența leziunilor osteolitice ca fiind de 42%, Blad și colab. au constatat că 77% au avut un studiu scheletic anormal.

În timp ce incidențele hepatomegaliei, splenomegaliei și limfadenopatiei au fost raportate ca fiind de 55% fiecare de către Jancelewicz și colab., într-un alt studiu s-a raportat că organomegalia apare la 13%, 6% și, respectiv, 9% dintre pacienți. Shimamoto et al. au raportat o incidență de 26% a hepatomegaliei, 12% a splenomegaliei și 10% a limfadenopatiei în MM IgD. Blad et al. nu au constatat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește recunoașterea hepatomegaliei și splenomegaliei în comparație cu MM cu lanț ușor IgG, IgA și cu lanț ușor, dar limfadenopatia a fost mai frecventă în cazul IgD decât în cazul altor izotipuri. Simptomele atribuibile amiloidozei, cum ar fi sindromul de tunel carpian și macroglosia, au fost raportate la 19%. Alte simptome au inclus rate mai mari de plasmocitom extramedular (EMP), care uneori s-a prezentat ca o tumoare extradurală sau compresie a rădăcinilor nervoase.

Amiloidoza a fost raportată ca afectând frecvent pacienții cu MM IgD. După cum s-a menționat, Blad et al au găsit amiloidoză la 19% dintre pacienți. Într-o serie de autopsii, 10 din 23 de pacienți (44%) au prezentat amiloidoză. Într-o altă serie de 53 de pacienți cu IgD și amiloidoză, oboseala; edemul periferic; sindromul tunelului carpian; macroglosia; afectarea cardiacă, renală sau hepatică; și neuropatia periferică au fost raportate ca plângeri de prezentare. Aceste 53 de cazuri de amiloidoză legată de IgD au fost comparate cu 144 de cazuri de amiloidoză legată de proteine monoclonale non-IgD. Amiloidoza cardiacă a fost găsită la 45% vs 56% din pacienții cu amiloidoză IgD vs non-IgD (P = 0,047), iar amiloidoza renală a fost observată la 36% vs 58% din aceste două grupuri de pacienți (P = 0,005). Rezultatele supraviețuirii pacienților cu amiloidoză IgD nu au fost diferite de cele ale pacienților cu amiloidoză de mielom cu lanțuri ușoare IgG, IgA sau cu lanțuri ușoare. Într-un alt studiu, t(11;14) a fost asociat cu rezultate mai slabe în amiloidoza cu lanț ușor. A existat un dezavantaj semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea (raport de risc = 2,1; interval de încredere 95% , 1,04-6,39; P = 0,04) pentru pacienții cu translocația t(11;14).

EMP poate fi palpabilă sau observată radiografic ca mase în jurul oaselor sau în țesuturile moi. Se raportează că PEM apare la 13% până la 19% dintre pacienții cu mielom; cu toate acestea, a fost raportată o prevalență de 19% până la 63% a PEM asociată în special cu MM IgD. Usmani et al. au evaluat boala extramedulară (EMD) la 1.965 de pacienți la care erau disponibile o tomografie cu emisie de pozitroni (PET)-CT de bază și o PET-CT ulterioară la recidivă. Pacienții au fost grupați ca EMD-1 (EMD la diagnostic) sau EMD-2 (EMD la recidiva ulterioară). EMD-1 a fost găsit la 3,3% dintre pacienți (66 din 1.965), cele mai frecvente locuri de afectare fiind peretele toracic, ficatul, ganglionii limfatici, pielea, țesuturile moi și zonele paraspinale. Incidența EMD-2 a fost raportată la 1,8% dintre pacienți la recidivă sau la progresia bolii, cu ficatul ca cel mai frecvent loc de afectare. SG a fost de 31% la 5 ani (P < 0,001) la EMD-1 comparativ cu 59% la cei fără EMD. PFS a fost de 21% față de 50% la 5 ani (P < .001) la pacienții cu EMD-1 în comparație cu cei fără EMD. O incidență cumulativă combinată a EMD (atât 1, cât și 2) la 5 ani după transplant a fost mai mare la cei cu caracteristici de risc ridicat definite de GEP (11% față de 2%; P < .001), anomalii citogenetice pre-transplant (7% față de 4%; P = .004), anemie (9% față de 3%, P < .001) și trombocitopenie (9% față de 3%; P < .001).

Un studiu care a analizat rezultatul EMD a raportat o SFP semnificativ mai scurtă (18 luni vs 30 luni; P = 0,003), dar nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește SG (36 luni vs 43 luni; P = 0,36) la cei care au avut EMD la diagnostic comparativ cu cei care nu au avut. Hobbs și Corbett au sugerat ca EMD să fie clasificate ca fiind (1) cele care sparg cortexul osului și cresc local sau (2) cele care se dezvoltă în interiorul țesutului moale. Ei au observat, de asemenea, că EMP a fost mai frecventă la cei cu o expresie crescută a BJP (93%) și a lanțului ușor Δ (90%). Blad et al. au raportat că 10 din 53 de pacienți (19%) cu mielom IgD aveau EMP. Tumorile extradurale au fost găsite la 7 din cei 10 pacienți. Alți opt pacienți au dezvoltat o PEM mai târziu în cursul bolii. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de comprimări ale coloanei vertebrale și ale rădăcinilor nervoase care au dus la deficite neurologice. Au fost descriși pacienți cu MM IgD care prezentau o tumoare testiculară și care au dezvoltat ulterior mase abdominale și ascită. Analiza cromozomială a celulelor obținute din lichidul ascitic a evidențiat aneuploidie și anomalii complexe, inclusiv 1q+, 2p+ și 14q+.

PCL este o manifestare extramedulară rară a mielomului și are un rezultat clinic slab. După cum s-a menționat anterior, este definită prin prezența de > 2 × 109/L plasmocite circulante și/sau plasmocite circulante > 20%. PCL este prezentă la 2% până la 5% dintre pacienții cu mielom IgD și se poate prezenta de novo (PCL primară) sau ca boală secundară care se dezvoltă la pacienții cu mielom avansat. Prognosticul este foarte slab în PCL secundară. Noel și Kyle au raportat că pacienții cu PCL secundară erau de obicei vârstnici, cu o incidență mai mare a leziunilor litice și a trombocitopeniei și o supraviețuire mediană de numai 1,3 luni. Unele rapoarte sugerează că PCL este asociată cu mielomul IgD, în timp ce altele arată o asociere cu IgE. O incidență mai mare a t(11;14)(q13;q32) a fost raportată ca fiind asociată cu PCL, în timp ce un alt studiu a raportat t(11;14) ca fiind caracteristica distinctivă a mielomului IgE.

Valorile de laborator relevante raportate în mielomul IgD includ o frecvență mai mare a anemiei (Hb < 10 g/dL); hipercalcemie (> 11 mg/dL în 22% până la 30%); niveluri crescute de creatinină (> 2 mg/dL la 33% până la 54%); o înclinație pentru lanțul ușor Δ în detrimentul celui κ; apariția frecventă a anomaliilor citogenetice; și, așa cum s-a menționat anterior, niveluri crescute de LDH seric, B2M și CRP. În timp ce numărul de trombocite a fost de obicei în limite normale, apariția trombocitozei a fost asociată cu amiloidoza într-un studiu. Un vârf de M seric de > 2 g/dL a fost observat doar la 14% dintre pacienții cu MM IgD, în timp ce o componentă de lanț ușor M în urină la electroforeză de > 4 g/zi a fost observată la 28% dintre pacienți. Același studiu a raportat, de asemenea, un nivel al proteinei M urinare de > 1 g/d la mai mult de 60% dintre pacienți. Lanțul ușor urinar la momentul diagnosticului a fost raportat la 61% dintre pacienți de către Reece et al. Un nivel mai scăzut al proteinei M și niveluri mai ridicate de albumină serică și B2M au fost raportate într-un alt studiu.

Plecarea spre expresia lanțului ușor Δ cu un raport inversat al lanțului ușor este o trăsătură caracteristică a MM IgD. Blad și colab. au raportat expresia lanțurilor ușoare Δ la 60% dintre pacienții cu MM IgD, Shimamoto și colab. au raportat-o la 82%, Jancelewicz și colab. au raportat-o la 90%, iar Morris și colab. au raportat lanțuri ușoare Δ la 75% dintre pacienți. Supraviețuirea mediană a pacienților cu lanțuri ușoare κ vs Δ a fost de 20 de luni și, respectiv, 29 de luni (P = 0,99). Insuficiența renală este mai frecventă la prezentare în MM IgD. O creștere a creatininei serice (> 2 mg/dL) a fost raportată în diverse serii de MM IgD. Blad et al au găsit un nivel crescut al creatininei (> 2 mg/dL) la 33% dintre pacienții cu MM IgD, iar Reece et al au raportat o creatinină crescută la 36% dintre pacienții cu această variantă. BJP a fost observată la mai mult de 90% dintre pacienții cu MM IgD. Combinația dintre nivelul crescut al creatininei, hipercalcemia, hiperuricemia și excreția de lanțuri ușoare este adesea asociată cu insuficiența renală în IgD MM. Efectuând măsurători cantitative ale imunoglobulinelor individuale, Shimamoto et al au observat o scădere a nivelurilor serice de IgG (la 52% dintre pacienți), de IgA (la 53%) și de IgM (la 46%), împreună cu o creștere a IgD (> 12 g/dL). Rezultate similare au fost raportate de Blad et al, în sensul că 84% dintre pacienții cu MM IgD au avut o reducere a unuia sau mai multor niveluri de imunoglobuline neimplicate la măsurătorile cantitative.

Evaluare și management

Evaluarea unui pacient suspectat de a avea MM IgD începe cu o anamneză și un examen fizic complet. Toți pacienții cu mielom multiplu cu un lanț ușor aparent liber fără o proteină M IgG sau IgA trebuie să fie supuși unui screening pentru prezența IgD și IgE. După cum s-a menționat anterior, cantitatea de imunoglobulină IgD și IgE din ser poate fi foarte mică și poate scăpa detecției prin electroforeză. Pacienților li se pune uneori un diagnostic fals de mielom nesecretor sau de mielom cu lanț ușor, dar, așa cum s-a menționat anterior, mielomul IgD este adesea trecut cu vederea inițial.

Managementul MM IgD nu este diferit de cel al MM IgG, MM IgA sau MM cu lanț ușor și cuprinde noi regimuri de chimioterapie și ASCT.

Blad și colab. au raportat o durată mediană de supraviețuire de 21 de luni, cu o supraviețuire la 3 ani și la 5 ani de 36% și, respectiv, 21%. Același studiu a constatat, de asemenea, o tendință spre o supraviețuire mai bună la pacienții tratați cu chimioterapie combinată în comparație cu cei cărora li s-a administrat un singur agent alchilant (mediana, 64 vs 20 luni; P = 0,09). Supraviețuirea mediană la pacienții japonezi cu MM IgD a fost raportată la 12 luni într-un studiu, în timp ce o altă investigație a raportat o SG de 13,7 luni.

Studiile recente care compară rezultatele în urma chimioterapiei singure față de ASCT arată un beneficiu semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea atunci când pacienții sunt tratați cu terapie cu doze mari urmată de ASCT. Într-un studiu efectuat pe 26 de pacienți cu MM IgD, 39% au primit chimioterapie urmată de ASCT, în timp ce 50% au primit doar chimioterapie. Mediana PFS a fost de 18 luni pentru cei care au primit atât chimioterapie, cât și ASCT, față de 20 de luni pentru pacienții tratați doar cu chimioterapie, în timp ce mediana OS nu a fost atinsă pentru grupul ASCT și a fost de 16 luni pentru cei care au primit doar chimioterapie convențională. Wechalekar et al. au comparat, de asemenea, rezultatele pacienților cu IgD după ASCT vs. chimioterapie. Mediana PFS după ASCT nu a fost atinsă după o urmărire mediană de 4 ani; în comparație, mediana PFS a fost de 1,2 ani în grupul cu chimioterapie. Durata medie a vieții după ASCT a fost de 5,1 ani față de 2 ani în cazul chimioterapiei singure (P = 0,09). Sharma et al. au raportat că 15 din 17 pacienți cu MM IgD au fost supuși ASCT. Ratele PFS și OS la 3 ani la acești 15 pacienți au fost de 38% și, respectiv, 64%. Mediana PFS a fost de 18 luni, în timp ce mediana OS a fost de 45 de luni. O comparație a acestor rezultate cu rezultatele obținute la 104 pacienți cu MM non-IgD care au fost supuși unui ASCT nu a arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește PFS sau OS (P = 0,86 și, respectiv, P = 0,74). Morris et al. au raportat 20% RC și 66% răspunsuri parțiale (RP) în urma chimioterapiei de inducție și 44% RC și 66% RC/ RP în urma transplantului. Mediana PFS a fost de 23,7 luni și mediana OS a fost de 43,5 luni la pacienții cu MM IgD, comparativ cu o OS de 63,5 luni la cei cu MM IgG, IgA sau cu lanțuri ușoare. Deși supraviețuirea raportată la MM IgD a fost mai mică decât cea a pacienților cu MM IgG, MM IgA și MM cu lanț ușor, aceasta a fost totuși mai bună decât rezultatele supraviețuirii la pacienții IgD netransplantați.

Într-un studiu similar, Reece et al. au raportat rezultate comparabile la toate izotipurile de mielom și au recomandat ca ASCT să fie oferit tuturor pacienților eligibili. Durata mediană de urmărire a fost de 41 de luni (interval, 2-130 luni) pentru MM IgD, în timp ce durata mediană de la diagnostic până la transplant a fost de 9 luni. PFS a fost de 79% la 1 an și de 38% la 3 ani, în timp ce OS a fost de 87% la 1 an și de 69% la 3 ani în cazul MM IgD. PFS pentru pacienții cu MM IgG a fost de 78% la 1 an și de 49% la 3 ani. SG la 1 an și la 3 ani a fost de 86% și, respectiv, 63%.

TABA 2

Rezultatele tratamentului mielomului multiplu IgD în diferite serii

Cu toate acestea, un studiu coreean al pacienților care au fost supuși unui ASCT după chimioterapie în doze mari a raportat o supraviețuire mediană fără evenimente (EFS) și o SG de 6 ani.9 luni și 12 luni la pacienții cu MM IgD, comparativ cu EFS și OS de 11,5 luni și, respectiv, 55,5 luni la pacienții cu MM IgG, MM IgA și MM cu lanț ușor. În tabelul 2 este prezentat un rezumat al studiilor selectate privind mielomul, atât înainte, cât și în timpul erei agenților noi și a transplantului. Deși vindecarea este rară în mielom, un pacient cu MM IgD a fost considerat vindecat și era liber de boală după 21 de ani de tratament. El a decedat din cauza unui carcinom bronhogen nelegat, iar examenul post-mortem a confirmat absența mielomului.

Mielomul IgE

MDM IgE este o boală rară, reprezentând doar 0,01% din toți pacienții cu MM. Primul caz a fost raportat în 1967, iar până în prezent au fost descrise mai puțin de 50 de cazuri. Într-un caz raportat, un pacient cu gammopatie monoclonală IgE de semnificație nedeterminată a fost urmărit timp de 12 ani înainte de a dezvolta MM simptomatic. Având în vedere raritatea MM IgE, cunoștințele despre această afecțiune sunt adunate din rapoarte de cazuri izolate și din câteva serii mici de cazuri. O analiză a 29 de cazuri publicate de Macro et al. a raportat o vârstă medie la diagnostic de 62 de ani, cu o ușoară preponderență a pacienților de sex masculin. Caracteristicile clinice ale MM IgE sunt similare cu cele ale MM IgG, MM IgA și MM cu lanțuri ușoare, precum și cu MM IgD. Sunt observate frecvent dureri osoase, anemie, insuficiență renală, hipercalcemie, BJP, amiloidoză și o incidență crescută a PCL. Supraviețuirea mediană a celor 29 de pacienți raportată de Macro et al. a fost de 16 luni. Prezența t(11;14)(q13;q32) a fost raportată la 83% dintre pacienții cu MM IgM, MM IgE și MM nesecretor. Această rată a fost de cinci ori mai mare decât cea raportată la pacienții cu MM IgD. Astfel, această translocație este un semn distinctiv al MM IgE. Deși timpul de supraviețuire este în general scurt, un pacient diagnosticat cu MM IgE la vârsta de 56 de ani a supraviețuit mai mult de 20 de ani și a decedat din cauza comorbidităților cronice la vârsta de 77 de ani.

Procesul de evaluare și management al MM IgE este similar cu cel al celorlalte izotipuri. Monitorizarea răspunsului bolii în MM IgE poate fi dificilă, din cauza nivelurilor excesive de antigen. Hua et al au raportat o creștere a nivelurilor serice de Krebs von den Lungen-6 (KL-6) în MM IgE și au sugerat ca KL-6 să fie utilizat pentru monitorizarea bolii.

Morris et al, raportând o serie de 13 pacienți cu MM IgE, au observat rate de RC de 60% după ASCT, comparativ cu 28% de RC în general pentru pacienții cu MM IgG, MM IgA și MM cu lanț ușor. Mediana PFS a fost aceeași în ambele grupuri. OS mediană a fost de 33 de luni la cei 13 pacienți cu IgE MM, comparativ cu o OS mediană de 62 de luni pentru tipurile comune de mielom.

În concluzie, IgD MM și IgE MM sunt variante neobișnuite de mielom. Caracteristicile lor clinice sunt similare cu cele ale celorlalte izotipuri, dar se pare că există o incidență crescută a amiloidozei și a EMD în cazul MM IgD și o incidență crescută a PCL în cazul MM IgE. Atunci când există o suspiciune de diagnostic de mielom și doar lanțul ușor monoclonal este detectat în ser sau urină, pacientul trebuie să fie depistat pentru prezența proteinei monoclonale IgD și IgE. Deși răspunsul la chimioterapie și ASCT este satisfăcător, SG a fost mai scurtă. Cu toate acestea, majoritatea datelor raportate cu privire la MM IgD și MM IgE au fost raportate înainte de disponibilitatea noilor agenți care sunt acum utilizați în acest context (talidomidă, bortezomib și lenalidomidă). Răspunsul la tratament la pacienții cu MM IgD este similar cu cel al pacienților cu alte izotipuri de mielom; cu toate acestea, timpul de supraviețuire este, în general, mai scurt decât la pacienții cu mielomul comun. În era actuală a terapiei noi și a transplantului autolog, supraviețuirea raportată a fost îmbunătățită pentru pacienții cu MM IgD care au fost supuși unui ASCT, în comparație cu cei care nu au fost supuși. Sunt necesare mai multe studii pentru a ne ajuta să înțelegem mai bine biologia mieloamelor rare și pentru a îmbunătăți în continuare rezultatele pentru pacienți.

Dezvăluiri financiare: Autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorii de produse sau furnizorii de servicii menționate în acest articol.

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Mielomul multiplu. N Engl J Med. 2004;351:1860-73.

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.

3. Arpin C, de Bouteiller O, Razanajaona D, et al. Contrapartea normală a celulelor mielomului IgD din centrul germinal prezintă gena IgVH mutată extensiv, comutatorul Cmu-Cdelta și expresia lanțului ușor lambda. J Exp Med. 1998;187:1169-78.

4. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, et al. Translocația t(11;14)(q13;q32) este semnul distinctiv al variantelor de mielom multiplu IgM, IgE și nesecretor. Sânge. 2003; 101:1570-1.

5. Rowe DS, Fahey JL. O nouă clasă de imunoglobuline umane. I. O proteină unică a mielomului. J Exp Med. 1965;121:171-84.

6. Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Mielomul multiplu cu imunoglobulină D: caracteristici de prezentare, răspuns la terapie și supraviețuire într-o serie de 53 de cazuri. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.

7. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. Mielom multiplu IgD. Revizuirea a 133 de cazuri. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.

8. Morris C, Drake M, Apperley J, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica. 2010;95:2126-33.

9. Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.

10. Hua J, Hagihara M, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. Un caz de mielom multiplu cu IgE care prezintă un nivel seric ridicat de Krebs von den Lungen-6. Leuk Res. 2012;36:e107-9.

11. Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Caracteristicile de prezentare și prognosticul la 72 de pacienți cu mielom multiplu care aveau mai puțin de 40 de ani. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.

12. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. O nouă grupare de risc pentru mielomul IgD pe baza analizei a 165 de pacienți japonezi. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.

13. Fibbe WE, Jansen J. Prognostic factors in IgD myeloma: a study of 21 cases. Scand J Haematol. 1984;33:471-5.

14. Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Izotipuri de imunoglobuline în mielomul multiplu: corelații de laborator și implicații prognostice în protocoalele de terapie totală. Brit J Haematol. 2009;145:134-7.

15. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1007-34, vii-viii.

16. Hobbs JR, Corbett AA. Vârsta mai tânără de prezentare și tumora extraosoasă în mielomatoza IgD. Br Med J. 1969;1:412-4.

17. Lolin YI, Lam CW, Lo WH, et al. Mielom multiplu IgD cu compresie a coloanei vertebrale toracice din cauza răspândirii tumorii extraosoase epidurale. J Clin Pathol. 1994;47:669-71.

18. Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR, et al. Amiloidoza imunoglobulinei D: o entitate distinctă. Sânge. 2012;119:44-8.

19. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, et al. Translocația t(11;14) și supraviețuirea pacienților cu amiloidoză cu lanț ușor (AL). Haematologica. 2009;94:380-6.

20. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidența, caracteristicile de prezentare și rezultatul bolii extramedulare în mielomul multiplu: un studiu longitudinal pe 1003 pacienți consecutivi. Ann Oncol. 2010;21:325-30.

21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Boala extramedulară prevestește un prognostic slab în mielomul multiplu și este suprareprezentată în boala cu risc ridicat chiar și în era agenților noi. Haematologica. 2012;97:1761-7.

22. Ishii K, Yamato K, Kubonishi I, et al. Mielomul IgD care se prezintă ca o tumoare testiculară: stabilirea și caracterizarea unei linii celulare de mielom care secretă IgD. Am J Hematol. 1992;41:218-24.

23. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Leucemia celulelor plasmatice. Raport asupra a 17 cazuri. Arch Intern Med. 1974;133:813-8.

24. Noel P, Kyle RA. Leucemia cu celule plasmatice: o evaluare a răspunsului la terapie. Am J Med. 1987;83:1062-8.

25. Garcia-Sanz R, Orfao A, Gonzalez M, et al. Leucemia primară cu celule plasmatice: caracteristici clinice, imunofenotipice, ploidia ADN și citogenetice. Sânge. 1999;93:1032-7.

26. Talamo G, Castellani W, Castellani W, Dolloff NG. Efectul prozonier al nivelurilor IgE serice într-un caz de leucemie cu celule plasmatice. J Hematol Oncol. 2010;3:32.

27. Avet-Loiseau H, Daviet A, Brigaudeau C, et al. Cytogenetic, interphase, and multicolor fluorescence in situ hybridization analyses in primary plasma cell leukemia: a study of 40 patients at diagnosis, on behalf of the Intergroupe Francophone du Myelome and the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Sânge. 2001;97:822-5.

28. Kyle RA. Mielomul multiplu: analiza a 869 de cazuri. Mayo Clinic proceedings. Clinica Mayo. 1975;50:29-40.

29. Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. Chimioterapia cu doze mari urmată de transplant autolog de celule stem autologe modifică prognosticul mielomului multiplu IgD. Transplant de măduvă osoasă. 2008;41:51-4.

30. Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. Mielomul multiplu IgD – un profil clinic și rezultatul cu chimioterapie și transplant autolog de celule stem. Ann Hematol. 2005;84:115-7.

31. Sharma M, Qureshi SR, Champlin RE, et al. Rezultatul mielomului IgD după transplantul autolog de celule stem hematopoietice este similar cu alte subtipuri Ig. Am J Hematol. 2010;85:502-4.

32. Chong YP, Kim S, Ko OB, et al. Rezultate slabe pentru pacienții cu mielom multiplu IgD după doze mari de melfalan și transplant autolog de celule stem: experiența unui singur centru. J Korean Med Sci. 2008;23:819-24.

33. Kyle RA. Mielomul multiplu IgD: o vindecare la 21 de ani. Am J Hematol. 1988;29:41-3.

34. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I. IgE lambda monoclonal gammopathy and amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112:415-21.

35. Johansson SG, Bennich H. Studii imunologice ale unei imunoglobuline atipice (mielom). Imunologie. 1967;13:381-94.

36. Ludwig H, Vormittag W. Gammopatie monoclonală IgE „benignă”. Br Med J. 1980;281:539-40.

37. Macro M, André I, Comby E, et al. Mielom multiplu IgE. Leuk Lymphoma. 1999;32:597-603.

38. Hayes MJ, Carey JL, Krauss JC, et al. Nivelul scăzut de gammopatie monoclonală IgE în ser evidențiază supraviețuirea pe 20 de ani într-un caz de mielom multiplu IgE. Eur J Haematol. 2007;78:353-7.

39. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117:4701-5.