Alai

• Historie
• HGH sub alte denumiri
• Deraparea SIDA
• Lipodistrofia
• Funcția timică
• Funcția timică

.

• Riscuri și efecte secundare
• Dolari și fraudă
• Surse selectate

Povestea hormonului uman de creștere (hGH) este plină de culoare după standardele industriei farmaceutice. HGH, cunoscut și sub numele de somatropină, a fost folosit pentru prima dată pentru a trata întârzierea creșterii la copii. Mai târziu, a fost utilizat la persoanele cu HIV pentru a trata slăbiciunea cauzată de epuizarea legată de SIDA și, mai recent, acumulările de grăsime asociate cu lipodistrofia. HGH poate juca, de asemenea, un rol în reconstituirea imunitară.

În afara domeniului HIV, această terapie foarte costisitoare are multiple indicații. Utilizările neaprobate pentru hGH variază de la potențiator muscular la pretinsa vindecare a tuturor. Nu este surprinzător faptul că hormonul artificial nu funcționează întotdeauna așa cum se dorește.

Totuși, noile cercetări privind modul în care hGH se poate încadra în viitorul gestionării bolii HIV justifică o altă privire asupra acestui medicament neobișnuit.

Istoric

Hormonul de creștere este o proteină produsă de glanda pituitară, o mică „glandă principală” în formă de alună, situată la baza creierului. Glanda pituitară nu numai că controlează creșterea fizică, dar reglează și alte glande din tot corpul care produc hormoni precum testosteronul și estrogenul.

Științii au început să afle secretele hormonului de creștere studiind și tratând copii care nu creșteau normal. Cercetătorii au descoperit că injectarea în copii a unor glande hipofizare măcinate, prelevate de la cadavre, a dus la creșterea și dezvoltarea lor normală. Procesul era limitat de rezervele de glande hipofizare, iar procedura presupunea riscul de a transmite infecții virale cu dezvoltare lentă, cum ar fi boala Creutzfeldt-Jakob, a cărei variantă este cunoscută sub denumirea populară de „boala vacii nebune”. Terapia continuă necesita recoltarea și punerea în comun a glandelor de la un număr mare de cadavre.

Soluția a fost ingineria genetică, care a devenit o piatră de temelie pentru crearea industriei moderne de biotehnologie. Pentru hGH, procesul implică inserarea unei gene în liniile de celule de laborator pentru a produce proteina dorită, cultivarea unui număr uriaș de aceste celule, apoi purificarea proteinei pe care o produc pentru utilizarea ulterioară la om. Inserția de gene în celule este cunoscută sub numele de tehnologie genetică recombinantă. Prima versiune a hormonului de creștere uman recombinant (denumit uneori rhGH) a fost produsă de Genentech din South San Francisco, California, și a fost aprobată pentru vânzare de către Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) în octombrie 1985. În prezent, mai multe companii produc și comercializează hGH recombinant sub diferite denumiri comerciale (a se vedea tabelul de mai jos).

Tehnologia recombinantă a rezolvat problemele legate de transmiterea bolilor și de disponibilitate, dar nu și de costuri. HGH este extrem de scumpă – de la câteva mii de dolari pe an pentru o utilizare suplimentară limitată, până la aproximativ 35.000 de dolari pe an pentru un copil căruia îi lipsește complet proteina. Costul uriaș (și profitul) de fabricare a moleculei complexe a încurajat producătorii să găsească alte utilizări pentru hGH dincolo de indicația inițială pentru copiii cu întârzieri de creștere.

Tumorile hipofizare, bolile cronice, efectele secundare ale terapiei pentru alte afecțiuni medicale și procesele asociate cu îmbătrânirea, toate pot contribui la reducerea funcției hipofizare și la scăderea producției de hormon de creștere. Extinderea pieței hGH pentru a trata astfel de afecțiuni a fost un rezultat firesc, iar FDA a aprobat indicațiile de pe etichetă pentru noi utilizări, pe măsură ce producătorii au prezentat dovezi de succes din studiile clinice.

În același timp, unii susținători ai hGH zugrăvesc un portret orbitor, dar fals, al substanței. Multe site-uri de pe internet prezintă hGH ca fiind un panaceu pentru orice, de la pierderea în greutate până la oprirea procesului de îmbătrânire. Unii culturiști folosesc hormonul de creștere, adesea în mod ilegal, pentru a crește rapid masa musculară. Afirmațiile au proliferat, deși dovezile care să le susțină sunt puține. Hormonul de creștere poate fi foarte benefic pentru a corecta o deficiență, dar a avea prea mult nu aduce neapărat beneficii suplimentare – deși crește riscul de efecte secundare. Cu toate acestea, utilizarea ilicită a hGH pare să fie larg răspândită.

Sindromul de epuizare SIDA

Sindromul de epuizare SIDA (cașexie) este o afecțiune asociată cu boala HIV în stadiu avansat. Implică pierderea generală în greutate, dar mai ales pierderea masei corporale slabe, sau a mușchilor, care uneori poate fi înlocuită de grăsime. Pierderea în greutate rezultă dintr-o serie de factori, singuri sau în combinație, inclusiv lipsa poftei de mâncare, greață, diaree, probleme orale care îngreunează alimentația și probleme legate de absorbția intestinală și utilizarea nutrienților. Afecțiunea a fost mult mai răspândită în lumea dezvoltată înainte ca terapia antiretrovirală combinată să devină disponibilă.

Programul de asistență pentru pacienți al Serono Laboratories, care oferă hGH pentru epuizarea SIDA pentru uz compasional și sprijin peste plafonul anual de 36.000 de dolari, poate fi contactat la 888-628-6673.

Un diagnostic corect și intervenția adecvată pentru fiecare individ sunt la fel de importante în tratarea epuizării SIDA ca și în cazul oricărei alte probleme medicale. Intervenția timpurie este adesea cea mai reușită, iar o varietate de instrumente eficiente și relativ ieftine (cum ar fi suplimentele nutritive, stimulatorii apetitului și exercițiile fizice) pot fi folosite. HGH nu este un remediu universal pentru tratarea epuizării SIDA. În timp ce poate avea un efect benefic dramatic la unii indivizi (probabil la cei cu o deficiență de hGH naturală), este posibil ca majoritatea să nu vadă niciun beneficiu.

Regimul actual de hGH pentru epuizarea SIDA constă într-o injecție zilnică administrată la culcare pentru a imita ciclul natural de eliberare a hormonului de creștere în fluxul sanguin. Doza este de 4-6 mg, în funcție de greutatea corporală. HGH singur este probabil să ducă la o creștere în greutate care este în principal grăsime, în timp ce adăugarea unui regim de exerciții de rezistență, cum ar fi antrenamentul cu greutăți, poate ajuta la creșterea masei corporale slabe. Costul mediu al terapiei cu hGH pentru epuizarea SIDA este de aproximativ 250 de dolari pe zi. Ca urmare a presiunii exercitate de activiștii SIDA, Serono Laboratories, care produce o versiune de hGH cunoscută sub numele de Serostim, a limitat costul hGH-ului său la 36.000 de dolari pe an calendaristic pentru persoanele calificate. Compania furnizează medicamentul gratuit dincolo de acest punct.

Lipodistrofie

Termenul „lipodistrofie” este aplicat în sens larg la problemele legate de nereguli ale grăsimii corporale și anomalii metabolice asociate cu boala HIV. Acesta poate include irosirea grăsimii de pe față, brațe, picioare și fese, precum și o creștere a grăsimii în jurul abdomenului și pe partea superioară a spatelui. Anomaliile metabolice includ creșterea nivelului de lipide (grăsimi) din sânge și rezistența la insulină (incapacitatea celulelor de a utiliza în mod corespunzător insulina, ceea ce duce la dezechilibre ale glicemiei). Există puțin acord asupra unei definiții măsurabile a lipodistrofiei, ceea ce împiedică cercetarea acestei afecțiuni.

Consensul pare să fi apărut, totuși, în jurul ideii că există probabil mai multe mecanisme biologice diferite și diverși factori în joc, fie singuri, fie în combinație. Unele dintre manifestările lipodistrofiei pot fi asociate cu infecția HIV în sine, altele cu anumite medicamente anti-HIV, iar altele cu procesele naturale de îmbătrânire. Tabloul este complicat și mai mult de factorii genetici individuali, de chimia organismului și de alegerile stilului de viață.

Nu au fost identificate strategii de succes pentru tratarea diferitelor manifestări ale sindromului. „În linii mari, abordările de gestionare a lipodistrofiei tind să fie dictate de „modă” și poate de „marketing”, mai degrabă decât de fapte sau de știință”, scrie Graeme Moyle, M.D., de la London’s Chelsea and Westminster Hospital, în cel mai recent tratat Medscape pe această temă. Cercetătorii adună date științifice pentru a investiga utilizarea hGH pentru unele simptome ale lipodistrofiei – oricât de curios ar părea să inversezi creșterile de grăsime abdominală, de exemplu, cu un medicament care poate favoriza creșterea grăsimii la persoanele cu epuizare.

Donald Kotler, M.D., de la Spitalul St. Luke’s-Roosevelt din New York, este cercetătorul principal al celui mai sofisticat studiu despre hGH și lipodistrofie realizat până acum. Studiul este cunoscut sub numele de STARS — Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS este un alt termen propus pentru lipodistrofie). La sfârșitul lunii septembrie, Dr. Kotler a prezentat cele mai recente rezultate ale studiului în cadrul celei de-a 42-a Conferințe Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) din San Diego.

Studiul multicentric STARS a randomizat 239 de subiecți seropozitivi (13% femei, 20% non-caucazieni) cu o circumferință anormală a taliei sau a raportului talie/șold (circumferința taliei împărțită la circumferința șoldului) pentru a lua 4 mg de hGH zilnic, 4 mg de hGH o dată la două zile sau placebo timp de 12 săptămâni. Participanții au intrat apoi într-o a doua fază de 12 săptămâni, în timpul căreia cei care au primit hGH zilnic au fost randomizați să primească placebo (27 de subiecți) sau hGH în zile alternative (23 de subiecți); cei care au început să ia hGH în zile alternative au continuat să facă acest lucru (48 de subiecți); iar grupul placebo inițial a continuat să ia 4 mg hGH zilnic (53 de subiecți). Toată lumea a primit hGH la un moment dat în timpul studiului de 24 de săptămâni, dar nimeni nu a primit-o zilnic pentru mai mult de jumătate din studiu.

Măsurătorile principale ale studiului au fost reducerea țesutului adipos visceral (TVA, care este grăsimea abdominală internă, fermă, nu grăsimea moale care se află chiar sub piele); nivelurile de colesterol non-HDL (lipoproteine fără densitate înaltă); rezistența la insulină; masa corporală slabă; și calitatea vieții și imaginea corporală autoevaluate. TVA-ul crescut, nivelul ridicat al colesterolului non-HDL și rezistența la insulină sunt factori de risc pentru bolile cardiovasculare. Tehnologia de scanare DEXA a fost utilizată pentru a măsura TVA-ul intern. Vârsta medie (medie) la momentul inițial a fost de 45 de ani; indicele mediu de masă corporală (calculat ca greutate împărțită la înălțimea la pătrat) a fost de 27 kg/m2. TVA-ul mediu inițial a fost de 331 cm2 la bărbați și 249 cm2 la femei, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât la subiecții de control sănătoși de sex și vârstă similare.

Grupul Dr. Kotler a constatat că utilizarea zilnică a hGH a fost necesară pentru a obține o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a grăsimii viscerale (cel puțin la doza de 4 mg) la cei 151 de subiecți care au finalizat 24 de săptămâni. Trecerea la utilizarea în zile alternative după utilizarea zilnică inițială a fost suficientă pentru a împiedica revenirea grăsimii interne, dar dacă hGH a fost oprit complet, grăsimea a revenit. La 24 de săptămâni, persoanele care au primit hGH zilnic și apoi placebo au prezentat o reducere medie a TVA de 22,4 cm2; cei care au rămas la administrarea în zile alternative pentru toate cele 24 de săptămâni au avut o reducere medie de 19,7 cm2; cei care au luat placebo urmat de hGH zilnic au pierdut o medie de 30,5 cm2; iar subiecții care au început să ia hGH zilnic și au continuat cu un regim de zile alternative au avut o reducere medie de 30,9 cm2 de TVA. Scanarea DEXA a arătat că aceste reduceri au fost în primul rând la nivelul grăsimii din trunchi, nu la nivelul membrelor. Pentru cele patru grupuri menționate mai sus, pierderile de grăsime VAT au fost de 1,9, 3,0, 3,5 și, respectiv, 5,0 kg. Pierderile de grăsime la nivelul membrelor au fost de 0,2, 0,4, 1,1 și, respectiv, 1,5 lbs, cu o pierdere medie de aproximativ 0,25 lbs per membru.

HGH a redus nivelul colesterolului non-HDL în toate grupurile, scăderea fiind cuprinsă între 6,6% și 8,4%. Cel mai mare beneficiu a venit cu administrarea zilnică, urmată de administrarea de întreținere în zile alternative. Cei care au fost trecuți ulterior la placebo au văzut că nivelul colesterolului non-HDL a început să crească din nou, deși nivelurile erau încă sub nivelul inițial la 12 săptămâni după ce au încetat injecțiile cu hGH.

În ceea ce privește rezistența la insulină, cele trei brațe ale studiului care au început cu hGH au prezentat un model identic de creștere a zonei medii sub curbă (AUC) a insulinei serice până în săptămâna 12, apoi o scădere semnificativă spre nivelul inițial până în săptămâna 24. (AUC se referă aici la concentrația totală de insulină pe o perioadă de timp.) Brațul care a început cu placebo nu a prezentat nicio creștere până la inițierea hGH; acest grup nu a fost urmărit suficient de mult timp pentru a observa un declin. Cu toate acestea, nivelurile de insulină AUC tind să se coreleze slab cu adevăratele măsuri ale sensibilității la insulină.

Dr. Kotler a concluzionat că reducerea TVA, scăderea nivelurilor de colesterol total și non-HDL și revenirea nivelurilor de insulină la valoarea inițială până la sfârșitul studiului sugerează că terapia cu hGH ar putea duce la o reducere a riscului de boli cardiovasculare la această populație. Cu toate acestea, este important de reținut că aceste rezultate provin din studii clinice limitate. Nicio versiune de hGH nu este aprobată de FDA pentru tratamentul lipodistrofiei. În timp ce medicii au flexibilitatea de a prescrie utilizarea off-label (neaprobat) a hGH, furnizorii de asigurări de sănătate vor plăti cel mai adesea doar pentru utilizările unui medicament indicate pe etichetă, iar puține persoane își pot permite să plătească hGH din propriul buzunar.

Funcția timică

Noi dovezi sugerează că hGH poate, de asemenea, să îmbunătățească restaurarea sistemului imunitar și răspunsurile celulelor T specifice HIV. La cea de-a XIV-a Conferință Internațională SIDA de la Barcelona, Spania, în vara anului trecut, cercetătorii de la Chelsea and Westminster Hospital au prezentat date care arată un efect direct al hGH asupra funcției timice la un grup foarte mic de persoane cu infecție cronică cu HIV care iau terapie antiretrovirală. Timusul, un organ limfoid situat în spatele sternului superior, este locul de maturare și diferențiere a celulelor T – adică locul unde aceste celule albe din sânge învață să recunoască antigene (substanțe care stimulează un răspuns al sistemului imunitar).

După 12 săptămâni de administrare de hGH (4 mg pe zi), 11 din 12 subiecți din acest studiu au prezentat creșteri semnificative ale numărului de celule CD4 și CD8 naive, ceea ce indică o activitate timică stimulată. Celulele T naive sunt necesare pentru reconstituirea imunitară, deoarece celulele T de memorie sunt programate să vizeze antigenii întâlniți anterior și nu răspund la noii agenți patogeni introduși în organism (de exemplu, cei care provoacă anumite boli oportuniste sau IO). În plus, răspunsurile CD4 și CD8 de memorie specifice HIV au fost îmbunătățite semnificativ la cel puțin nouă dintre cei 12 subiecți după 12 săptămâni de tratament cu hGH. Cu toate acestea, răspunsul CD4 de memorie a fost menținut doar la cei care au continuat să ia hGH zilnic (în loc de administrarea în zile alternative sau de două ori pe săptămână) până în săptămâna 24.

În timp ce aceste date recente sunt intrigante, sunt necesare mult mai multe studii. Chiar dacă se dovedesc viabile, utilizarea clinică a acestei noi indicații potențiale pentru hGH este probabil la ani distanță.

Riscuri și efecte secundare

Pentru că hGH este o proteină care ar fi distrusă în stomac și intestine de enzimele digestive, nu poate fi administrată sub formă de pilulă și trebuie injectată subcutanat (sub piele).

HGH nu trebuie administrat de persoanele cu boli critice acute datorate complicațiilor unei intervenții chirurgicale pe cord deschis sau abdominale, traumatisme multiple accidentale sau insuficiență respiratorie acută. HGH poate stimula creșterea tumorilor active și nu trebuie utilizat de persoanele care au cancere care nu sunt sub control. HGH poate afecta, de asemenea, nivelul trigliceridelor din sânge și poate crește riscul de apariție a diabetului la cei care sunt deja la risc, în special la persoanele obeze. Este posibil ca persoanele care iau insulină să trebuiască să le fie ajustate dozele. În ciuda constatărilor Dr. Kotler, este posibil să existe un risc cardiovascular crescut în cazul utilizării hGH pe termen lung, poate legat de rezistența la insulină. Studiile privind hormonul de creștere nu au fost efectuate la femeile însărcinate.

Până la 50% din toate persoanele experimentează un disconfort musculo-scheletal ușor până la moderat atunci când încep administrarea de hGH, iar aproximativ 25% experimentează o anumită retenție de lichide și umflarea mâinilor și picioarelor. Deși, în general, ambele scad pe măsură ce organismul se obișnuiește cu medicamentul, un număr semnificativ de persoane trebuie să întrerupă administrarea de hGH din cauza acestor efecte secundare. Unele persoane dezvoltă sindromul tunelului carpian (CTS, o afecțiune caracterizată prin amorțeală, durere sau furnicături la nivelul încheieturilor mâinilor sau al mâinilor) în timpul tratamentului cu hGH; CTS se rezolvă de obicei atunci când medicamentul este întrerupt. Alte posibile efecte secundare includ greață, diaree, simptome asemănătoare gripei și dureri toracice; doar rareori acestea sunt suficient de severe pentru a necesita întreruperea tratamentului.

Dolari și fraudă

Prețul ridicat și potențialele utilizări ilegale și în afara etichetei ale hGH par a fi stimulente puternice pentru activitatea infracțională a corporațiilor și a persoanelor fizice deopotrivă. Genentech a promovat în mod ilegal utilizarea off-label a hGH în primul deceniu după ce a fost aprobată. FDA a dat în judecată, iar în 1994 compania a fost de acord să plătească o amendă de 50 de milioane de dolari pentru aceste încălcări.

La sfârșitul anului 2001, Phoenix, Arizona, a fost martoră la o rețea complexă de comenzi false de medicamente, o deturnare eșuată, furt, incendiere, fraudă de asigurare și crimă pentru un transport de hGH. O valoare angro de aproximativ 1 milion de dolari și o valoare de stradă de trei ori mai mare au pus în mișcare aceste evenimente.

Contrafacerea hGH este o problemă în creștere. La fel ca vânzătorii de pe trotuare care vând ceasuri Rolex de 20 de dolari, site-urile de internet oferă prețuri reduse la hormoni de creștere care sunt adesea prea bune pentru a fi crezute – și nu ar trebui să fie. Dar medicamentele contrafăcute pot intra, de asemenea, în lanțul de distribuție obișnuit, cu ambalaje contrafăcute și numere de lot de fabricație false. În ianuarie și mai 2001 și din nou în mai 2002, Serono și FDA au avertizat cu privire la circulația de Serostim contrafăcut care se distinge doar prin mici variații ale numărului de lot și ale designului ambalajului. Unele dintre produsele contrafăcute au puțin sau deloc din ingredientul activ pretins și pot conține impurități periculoase.

Serono – deși se pare că nici un alt producător de hGH – consideră problema atât de importantă încât a înființat Programul de distribuție securizată a Serostim. Începând cu 1 noiembrie 2002, rețeaua de distribuție a fost restricționată, iar fiecare doză de Serostim are un număr și este urmărită direct până la pacient. Acest lucru ajută la asigurarea calității medicamentului. De asemenea, minimizează probabilitatea ca medicamentele să fie deturnate și reduce potențialul de fraudă la rambursare.

Surse selectate

1. Hormonul de creștere (sintetic). Informații despre medicamente din MEDLINE Plus Health Information (Biblioteca Națională de Medicină). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. și alții. Terapia cu hormon de creștere induce răspunsuri ale celulelor T CD4 și CD8 specifice HIV-1 la pacienții tratați cu HAART. A XIV-a Conferință internațională privind SIDA. Barcelona, Spania. 7-12 iulie 2002. Rezumat ThPeA7090.

3. James, J.S. Human growth hormone approved for wasting. AIDS Treatment News 254. 6 septembrie 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. și alții. Rezistență tranzitorie la insulină în timpul tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (rhGH) pentru sindromul de redistribuire adipoasă asociat cu HIV (HARS). A 42-a Conferință Interscience privind agenții antimicrobieni și chimioterapia. San Diego, California. 27-30 septembrie 2002. Rezumat LB-20.

5. Moyle, G. și Baldwin, C. Managementul modificărilor morfologice în timpul terapiei antivirale: perspective din etiologie. Actualizare anuală HIV/SIDA 2002. Postat pe Medscape 26 septembrie 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. și alții. Orientări de tratament pentru epuizarea asociată cu HIV. Mayo Clinic Proceedings 75(4): 386-394. Aprilie 2000.

7. Pires, A. și alții. Administrarea hormonului de creștere uman recombinant (rhGH) împreună cu HAART poate inversa parțial defectele exercitate de HIV-1 asupra sistemului imunitar. A XIV-a Conferință internațională privind SIDA. Abstract ThPeA7089.

Bob Roehr este jurnalist și scriitor medical stabilit în Washington, DC.

Înapoi la pagina de conținut SFAF BETA Iarnă 2002/2003.

.