NAFLD se prezintă ca o simplă grăsime, care are un impact și asupra a 20% până la 30% dintre persoanele care evoluează spre steatohepatita non-alcoolică (NASH). Alți 20% până la 30% dintre indivizi progresează spre o fibroză NASH mai avansată, iar stadiul final este ciroza NASH. Înainte se credea că progresia de la stadiul incipient al NAFLD la ciroză dura zeci de ani, dar studii recente au arătat că unele persoane progresează rapid în 2 ani. Cu toate acestea, cercetările au arătat, de asemenea, că există reversibilitate.
„Întrebarea, atunci, este cine sunt persoanele care regresează?” a întrebat Syn. „Ei bine, aceasta rămâne o provocare de identificat.” De asemenea, nu este clar cum să identificăm acele persoane care au o progresie lentă față de o progresie rapidă.
Nu toate bolile ficatului gras sunt la fel, a adăugat Syn. Pacienții cu multe leziuni cicatriceale sunt cei mai expuși riscului de deces hepatic. Pacienții pot fi stratificați în funcție de stadiile de fibroză (0-4), iar cei care se află în stadiile 2-4 au complicații suplimentare și au cele mai multe șanse de a ceda prin moarte hepatică. Pacienții care au fibroză NASH au, de asemenea, rezultate mai slabe raportate de pacienți, cu o stare de sănătate fizică mai proastă, mai multă oboseală și mai puțină vitalitate.
Este important să acordăm atenție NAFLD din cauza costului bolii și a impactului real pe care îl are asupra sănătății publice. Aproximativ 2% până la 3% din populația SUA are ciroză NASH, în comparație cu 8% pentru diabetul de tip 2, 2% pentru infecția cu virusul hepatitei C (VHC), 0,5% pentru ciroza VHC și 0,3% pentru cancerul colorectal.
„Elefantul din cameră este cu adevărat această afecțiune”, a spus Syn. El a adăugat că costurile medicale directe anuale sunt estimate la peste 100 de miliarde de dolari.
Un domeniu important va fi acela de a afla ce pacienți să fie țintiți. În acest moment, biopsia hepatică este standardul de aur, dar este costisitoare și dureroasă, cu sângerări. Alte teste utilizate includ testele funcției hepatice, care nu sunt nici predictive, nici indicative pentru NASH sau fibroză; ecografia, care este cea mai ieftină și mai rapid de făcut; și imagistica transversală, care nu se face în mod obișnuit și poate distinge doar ciroza foarte extremă.
Există unele teste neinvazive disponibile care nu sunt utilizate pe scară largă, cum ar fi elastografia tranzitorie controlată prin vibrații, care măsoară grăsimea hepatică, și elastografia prin rezonanță magnetică. Cu toate acestea, o mulțime de modalități sunt încă în curs de cercetare.
„Este important din punct de vedere clinic să îi identificăm pe cei cu fibroză semnificativă sau avansată”, dar în acest moment este dificil să identificăm acei pacienți cu risc, a spus Syn.
Până în prezent, NASH a stat sub radar, deoarece nu există încă nimic aprobat pentru tratarea sa, a declarat Karen Watkins, PharmD, BCOP, farmacist de strategie terapeutică emergentă, MedImpact. Au existat comparații ale NASH cu hepatita C, dar aceasta nu este cea mai precisă comparație, a spus ea, deoarece nu numai că există o prevalență ridicată a NASH, dar este, de asemenea, de natură cronică.
NASH, a spus ea, nu va dispărea. Acesta nu va fi un subiect fierbinte doar pentru câțiva ani. „Este mai probabil să fie următorul diabet, nu următoarea hepatită C, ceea ce aș spune că este, probabil, chiar puțin mai alarmant”, a spus Watkins.
Chiar dacă nu există medicamente aprobate de FDA, vitamina E și pioglitazona sunt ambele recomandate pentru a fi utilizate off-label pentru a trata NASH începând de acum. Vitamina E poate fi utilizată doar la pacienții necirrotici și există preocupări legate de creșterea numărului de decese la pacienții care iau doze mari, precum și de rate mai mari de cancer de prostată și de accident vascular cerebral hemoragic. Pioglitazona este un antidiabetic și ar putea fi asociată cu creșterea în greutate, ceea ce reprezintă o problemă la pacienții cu NASH, deoarece majoritatea acestora sunt deja obezi – creșterea în greutate nu ar fi un efect secundar acceptabil pentru această populație.
„În mod clar, există o nevoie semnificativă nesatisfăcută în ceea ce privește terapia medicamentoasă în NASH și acesta este motivul pentru care este un domeniu major de dezvoltare a medicamentelor și există mult interes în acest spațiu în prezent”, a spus Watkins.
În ziua 1 a AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, consultant clinic senior pentru terapii emergente la Express Scripts, a detaliat în sesiunea sa pipeline-ul NASH. În timpul sesiunii sale, Tharaldson a remarcat faptul că majoritatea medicamentelor în curs de dezvoltare au mecanisme diferite, lucru pe care l-a subliniat și Watkins. Faptul că sunt multe mecanisme diferite în curs de explorare înseamnă că este puțin probabil ca orice tratament să fie o soluție magică – probabil că vom vedea în schimb terapii combinate.
În prezent, există 18 medicamente în faza 1 de dezvoltare, 38 în faza 2, 4 în faza 3 și doar unul este în curs de examinare de către FDA: acidul obeticolic (OCA). Pentru proiectarea studiilor privind NASH, există 2 puncte finale surogate care susțin aprobarea accelerată:
- Rezolvarea steatohepatitei fără înrăutățirea scorului de fibroză hepatică
- Îmbunătățirea scorului de fibroză hepatică ≥1 și fără înrăutățirea steatohepatitei
Doar 2 medicamente (OCA și cenicriviroc) au obținut o ameliorare semnificativă a fibrozei. Există și altele care au rate de ameliorare a fibrozei, dar nu au atins semnificația statistică. Și doar 3 medicamente (elafibranor, resmetirom și aramchol) obțin rate semnificative din punct de vedere statistic de rezolvare a NASH.
„Cred că este interesant de subliniat faptul că nu a existat niciun medicament care a obținut un beneficiu statistic pentru ambele puncte finale”, a spus Watkins. „Cred că acest lucru se întoarce la… faptul că vom avea probabil nevoie de mai multe medicamente pentru a avea cu adevărat beneficii pentru toate aceste puncte finale deodată.”
Până când unul sau mai multe dintre aceste medicamente vor ajunge pe piață, vor exista o serie de întrebări fără răspuns, cum ar fi dimensiunea populației, detaliile etichetei, ce îndrumări vor exista cu privire la cine poate beneficia de tratament și punctele de preț.
Se preconizează că OCA va fi utilizat într-o populație mai limitată, cel puțin inițial, și, prin urmare, va exista probabil un punct de preț mai mare pentru medicamentele de specialitate, a spus Watkins. Există previziuni potrivit cărora costul ar putea fi între 10.000 și 20.000 de dolari la prima lansare a OCA. Cu toate acestea, pe măsură ce mai multe medicamente vor ajunge pe piață și vor începe să apară terapii combinate, prețurile vor scădea probabil pe măsură ce peisajul se va schimba.
„…Acesta va fi un peisaj care va evolua rapid, astfel încât ceea ce vom vedea în următorul an sau cam așa ceva va arăta foarte diferit în următorii 5 până la 10 ani”, a spus Watkins.
.