Alai

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare datorită dovezilor că narcolepsia-1 (NRCLP1) este cauzată de o mutație heterozigotă în gena HCRT (602358) de pe cromozomul 17q21. A fost raportat un astfel de pacient.

Adie (1926) a delimitat pentru prima dată narcolepsia ca o entitate separată și specifică. Este o tulburare de somn caracterizată prin crize de somnolență diurnă invalidantă și vigilență scăzută. Componentele fiziologice normale ale somnului cu mișcări oculare rapide (REM), visarea și pierderea tonusului muscular, sunt separate și apar și în timp ce subiectul este treaz, rezultând vise pe jumătate adormite și episoade de paralizie și atonie a mușchilor scheletici (cataplexie și paralizie în somn). Spre deosebire de somnul normal, cel al narcolepsiei începe adesea cu activitatea REM, iar timpul necesar pentru a adormi este mai scurt decât în mod normal.

În contrast cu modelele animale, narcolepsia umană nu este o simplă tulburare genetică. Majoritatea cazurilor umane de narcolepsie sunt sporadice și poartă un haplotip HLA specific (Peyron et al., 2000). Cazurile familiale sunt mai degrabă excepția decât regula, iar gemenii monozigoți prezintă doar o concordanță parțială (25 până la 31%) (Mignot, 1998).

Heterogenitatea genetică a narcolepsiei

Loci narcoleptici adiționali au fost cartografiați pe cromozomii 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851) și 19p13.2 (NRCLP6; 614223). NRCLP7 (614250) este cauzată de o mutație în gena MOG (159465) de pe cromozomul 6p22. Rezistența la narcolepsie este asociată cu alele minore ale unui SNP și cu un marker în gena NLC1A (610259) de pe cromozomul 21q22.

În 3 generații ale unei familii, Daly și Yoss (1959) au găsit 12 cazuri certe și 3 posibile. În timp ce aproximativ două treimi din toate cazurile de narcolepsie (atacuri de somn) sunt asociate cu cataplexie (atacuri paroxistice de slăbiciune sau paralizie francă, asociate în special cu emoții puternice), numai 3 din cele 12 persoane afectate din această familie prezentau cataplexie. Mai mult, în aceste cazuri, slăbiciunea a fost ușoară.

Într-o publicație ulterioară, Yoss (1970) a raportat studii cu pupilografie cu infraroșu în familii de narcolepsie, ceea ce a dus la concluzia că narcolepsia este poligenică, adică că persoanele afectate se află la un capăt al unui spectru. Atunci când o persoană este trează și alertă în întuneric total, pupilele sale sunt mari. În timpul somnului, pupilele sunt mici. Pupilele au dimensiuni intermediare atunci când subiectul se află între aceste două extreme. Aceasta este baza pupilografiei în infraroșu ca indicator al stării de veghe. Autorul a sugerat că ar fi foarte neobișnuit ca 2 persoane cu filagripie (capacitatea de a rămâne în alertă cu puțin somn) să aibă un descendent cu narcolepsie. Pe baza constatărilor de anomalii la pupilometrie (Yoss et al., 1969), a fost sugerată o perturbare a sistemului nervos autonom central în narcolepsie. Hublin și colab. (1994) au dovedit că nu este cazul în studiile lor asupra a 22 de narcoleptici nemedicamentați, cu teste extinse ale funcției autonome, care s-au dovedit a fi normale.

Thannickal et al. (2000) au studiat hipotalamusul a 16 creiere umane, inclusiv cele a 4 narcoleptici. Narcolepticii umani au avut o reducere de 85 până la 95% a numărului de neuroni HCRT. Neuronii hormonului de concentrare a melaninei (176795), care sunt amestecați cu celulele HCRT în creierul normal, nu au fost reduși ca număr, ceea ce indică faptul că pierderea celulară a fost relativ specifică pentru neuronii HCRT. Prezența gliozei în regiunea celulelor de hipocretină este în concordanță cu un proces degenerativ care este cauza pierderii HCRT în narcolepsie.

Nishino et al. (2000) au măsurat HCRT imunoreactivă în lichidul cefalorahidian a 9 pacienți cu narcolepsie și 8 controale potrivite ca vârstă. HCRT1 a fost detectabil la toți martorii; la 7 din 9 pacienți, concentrațiile de HCRT au fost sub limita de detecție a testului. Autorii au propus că o distrugere mediată de autoimunitatea asociată cu HLA a neuronilor care conțin HCRT în hipotalamusul lateral ar putea produce narcolepsie la acești pacienți.

La 31 de pacienți cu narcolepsie, Dalal și colab. (2001) au găsit niveluri reduse sau nedetectabile de hipocretină în LCR în comparație cu controalele. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice de hipocretină au fost la niveluri normale, similare cu cele ale controalelor, sugerând că hipocretina sistemică derivată din surse independente de SNC este păstrată în narcolepsie. Autorii au remarcat că este puțin probabil ca un potențial mecanism autoimun pentru această tulburare să fie îndreptat împotriva moleculei de hipocretină.

Dauvilliers et al. (2001) au colectat date privind vârsta la debut și severitatea narcolepsiei la 317 pacienți cu narcolepsie-cataplexie bine definită din Montpellier, Franța, și la 202 pacienți din Montreal, Canada. Vârsta medie la debut a fost de 23,4 ani în Montpellier și de 24,4 ani în Montreal. Cu toate acestea, vârsta la debut a fost bimodală în aceste 2 populații independente de pacienți: un prim vârf a avut loc la 14,7 ani, iar un al doilea vârf la 35 de ani. Vârsta la debut a diferențiat clar pacienții cu antecedente familiale pozitive de narcolepsie (debut precoce) de cei fără antecedente familiale. Alte constatări clinice și poligrafice au sugerat că vârsta tânără la debut este asociată cu o severitate crescută a afecțiunii (frecvență mai mare a cataplexiei și scăderea latenței medii a somnului la testul de latență multiplă a somnului). Dauvilliers et al. (2001) au sugerat că vârsta la debut este determinată genetic.

Arii et al. (2004) au găsit niveluri foarte scăzute de hipocretină-1 în LCR la 6 din 6 copii cu narcolepsie cu vârste cuprinse între 6 și 16 ani. Toți au fost DR2-pozitivi. Niveluri scăzute de hipocretină-1 din LCR au fost, de asemenea, găsite la copiii cu sindrom Guillain-Barre (139393), traumatisme craniene, tumori cerebrale și infecții ale SNC. Autorii au concluzionat că măsurarea hipocretinei-1 din LCR este utilă din punct de vedere diagnostic la copii.

Dauvilliers et al. (2009) au raportat o femeie de 28 de ani cu narcolepsie care a avut o inversare completă a simptomatologiei după perfuzia de imunoglobulină intravenoasă (IVIg). Ea a fost pozitivă pentru HLA-DRB1*1501 și HLA-DQB1*0602. Polisomnografia nocturnă înainte de tratament a arătat o latență medie a somnului de 5 minute și 2 perioade REM cu debut în somn. Nivelul de hipocretină-1 din LCR a fost nedetectabil. Polisomnografia după tratamentul cu IVIg a arătat o îmbunătățire substanțială, cu o latență medie a somnului de 8,6 minute și nicio perioadă REM cu debut în somn. O a doua puncție lombară a arătat un nivel normal de hipocretină-1. Constatările au indicat faptul că narcolepsia poate fi o boală autoimună. Dauvilliers et al. (2009) au emis ipoteza că un proces inflamator acut și focal ar fi putut bloca producția de hipocretină fără ca neuronii să fie distruși și că un astfel de proces autoimun presupus ar putea fi reversibil cu tratament cu IVIg la debutul bolii.

Gelardi și Brown (1967) au raportat o familie în care 11 persoane din 4 generații au avut cataplexie. Este posibil ca trei să fi avut narcolepsie. În pedigree nu a existat niciun caz de transmitere de la bărbat la bărbat.

Într-un studiu asupra a 50 de persoane cu narcolepsie-cataplexie, Baraitser și Parkes (1978) au constatat că 52% aveau o rudă de gradul întâi afectată și că 41,9% dintre frații acelor probanzi cu un părinte afectat erau afectați în mod similar. Într-o treime din cazurile în care 2 frați au fost afectați, un părinte a fost afectat. După corecția în funcție de vârstă, 41,2% dintre copii au fost afectați.

Rezultatele studiului familial al lui Mueller-Eckhardt et al. (1986) au fost în concordanță cu un mod dominant de moștenire cu penetranță incompletă a unei gene ipotetice de susceptibilitate la boală.

Într-o populație clinică de 334 de pacienți narcoleptici neînrudiți, Guilleminault et al. (1989) au constatat că 40% dintre probandii aveau cel puțin 1 membru al familiei cu o plângere izolată de somnolență diurnă și 6% aveau antecedente familiale pozitive de narcolepsie. În doar 2 familii au fost afectate 3 sau mai multe rude. Membrii familiei împărtășeau adesea același haplotip HLA-DR2 ca și probandul, dar nu aveau narcolepsie.

Pentru a găsi dovezi directe pentru ipoteza autoimună a narcolepsiei, Smith et al. (2004) au injectat șoareci cu IgG purificate din serul a 9 pacienți cu narcolepsie. Benzile de mușchi detrusori ai vezicii urinare de la șoareci au prezentat răspunsuri contractile îmbunătățite la carbachol, agonist colinergic muscarinic, și la acetilcolina eliberată endogen, la stimularea prin câmp electric, comparativ cu benzile musculare de la șoareci injectați cu IgG de la persoane de control. Activitatea funcțională a fost prezentă în IgG de la fiecare pacient cu narcolepsie. Nu a existat nicio creștere a activității vaselor deferente, un model de neurotransmisie simpatică. Smith et al. (2004) au concluzionat că pacienții cu narcolepsie au un autoanticorp IgG funcțional care sporește neurotransmisia colinergică postganglionară.

Utilizând studii imunohistochimice detaliate, Crocker et al. (2005) și Blouin et al. (2005) au demonstrat, în mod independent, că pacienții cu narcolepsie au o reducere marcată (5 până la 11% din normal) a neuronilor producători de orexină în nucleele hipotalamice posterioare, laterale, dorsale și dorsomediale, în comparație cu controalele normale. Constatările ambelor studii au indicat faptul că narcolepsia este asociată cu o pierdere a neuronilor producători de orexină în sine, mai degrabă decât cu o incapacitate de a produce proteina orexină. Rezultatele au fost în concordanță cu o neurodegenerare selectivă a acestor celule sau cu un proces autoimun.

Latorre et al. (2018) au folosit ecrane celulare sensibile și au detectat celule T CD4+ specifice hipocretinei la toți cei 19 pacienți cu narcolepsie testați. Celulele T specifice pentru tribbles homolog-2 (TRIB2; 609462), un alt autoantigen al neuronilor hipocretinei, au fost găsite la 8 din 13 pacienți. Celulele T CD4+ autoreactive au fost policlonale, au vizat mai mulți epitopi, au fost restricționate în principal de HLA-DR (a se vedea 142860) și nu au reacționat încrucișat cu antigene gripale. Celule T CD8+ specifice hipocretinei au fost, de asemenea, detectate în sângele și lichidul cefalorahidian al mai multor pacienți cu narcolepsie. Clonotipurile autoreactive au fost detectate în serie în sângele acelorași pacienți și chiar al unor pacienți diferiți, dar nu și la persoanele sănătoase de control. Latorre et al. (2018) au concluzionat că descoperirile lor au consolidat etiologia autoimună a narcolepsiei.

Gena HCRT

Peyron et al. (2000) au identificat o mutație dominantă, probabil de novo, a genei HCRT într-un singur caz de narcolepsie cu debut precoce (602358.0001).

Asociere cu regiunea HLA de pe cromozomul 6p21

Peste 100% din indivizii de origine europeană cu narcolepsie poartă haplotipul HLA DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Cu toate acestea, 15 până la 25% dintre indivizii din populația generală sunt, de asemenea, purtători ai acestui haplotip de risc, ceea ce sugerează că acesta este necesar, dar nu suficient pentru dezvoltarea tulburării (rezumat de Hor et al., 2010).

Câteva constatări raportate sunt în concordanță cu o distrugere mediată imunologic a celulelor care conțin hipocretină în narcolepsia umană (Mignot et al., 2001).

Langdon și colab. (1984) au constatat că toți cei 37 de pacienți erau HLA-DR2, comparativ cu 21,5% din 200 de controale normale. Aceștia au subliniat că aceasta este cea mai puternică asociere HLA – boală găsită până acum. Studiile cu sonde ADN vor fi de mare interes; un subtip de DR2 poate fi responsabil. Defectul molecular în narcolepsie ar putea fi elucidat de această linie de cercetare. Studiile convenționale de linkage ar fi utile.

În Japonia, Juji et al. (1984) au constatat că toți pacienții cu narcolepsie erau DR2 pozitivi. Matsuki et al. (1985) au studiat tipurile HLA și de complement la 111 pacienți japonezi cu narcolepsie și la 6 familii cu cazuri multiple. Ei au constatat că B35-DR2, B15-DR2 și B51-DR2 erau cele mai frecvente haplotipuri la narcolepticii japonezi, în timp ce acestea erau rare în populația normală. Cel mai frecvent haplotip de HLA-DR2 la japonezi a avut o frecvență la narcoleptici de numai o treime din cea a controalelor. Un haplotip diferit, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (a se vedea HLA-DQB1, 604305), este cel mai frecvent întâlnit la narcolepticii caucazieni.

În studiile familiale, Matsuki și colab. (1985) au găsit 4 persoane fără semne de narcolepsie printre 19 subiecți cu haplotipurile de susceptibilitate la boală, sugerând o penetranță incompletă. Mueller-Eckhardt și colab. (1986) au constatat că 57 din 58 de narcoleptici germani neînrudiți au fost pozitivi pentru DR2 și DQw1. Un pacient cu semne tipice de narcolepsie s-a dovedit a fi negativ pentru aceste 2 specificități. Într-un addendum, ei au atras atenția asupra altor 2 cazuri de narcolepsie DR2-negativă. Într-un studiu asupra narcolepsiei în rândul evreilor israelieni, Wilner et al. (1988) au constatat, prin tipizare HLA convențională, că toți cei 7 pacienți narcoleptici studiați erau purtători ai haplotipului HLA-DR2. Analiza RFLP a arătat că toți cei 7 aveau modelul RFLP observat în haplotipul DR2,Dw2. Frecvența acestui haplotip în populația israeliană sănătoasă este de 3,2%. Nu s-au făcut studii familiale în această populație.

Deși majoritatea pacienților cu narcolepsie au avut haplotipul DR2, Guilleminault et al. (1989) au găsit 2 noi narcoleptici DR2-negativi și au prezis că până la 9% din pacienții albi nord-americani de culoare albă fără rude cu narcolepsie vor fi DR2 negativi. Printre cele 19 cazuri de antecedente familiale pozitive de narcolepsie, a existat 1 caz de tată și fiu afectați. Singh et al. (1990) au prezentat date relevante pentru rolul DR2 în această tulburare dintr-un studiu efectuat pe 3 familii. Kuwata et al. (1991) au indicat că au tipizat antigenii HLA pentru 264 de pacienți cu narcolepsie de la primul lor raport din 1984 (Juji et al., 1984). Toți pacienții au fost pozitivi pentru subtipul DRw15 al HLA-DR2 și subtipul DQw6 al DQw1. Secvențierea nucleotidelor și electroforeza pe gel în câmp pulsat nu au relevat nicio modificare complet specifică în regiunea DR/DQ care ar putea explica această susceptibilitate. Mignot și colab. (1991) au indicat că narcolepsia este asociată cu haplotipul MHC HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), care este prezent la 32,8% dintre caucazieni și, respectiv, 7,7% dintre martorii normali asiatici, în comparație cu 90 până la 95% dintre pacienții caucazieni și 100% dintre pacienții narcoleptici asiatici. Niciun test de imunopatologie nu a fost găsit anormal la pacienții narcoleptici. Studiile ADN nu au evidențiat diferențe între genele DRw15 și DQw6 ale narcolepticilor și cele ale persoanelor normale.

Matsuki et al. (1992) au trecut în revistă pe scurt dovezile care indică faptul că o alelă specifică a DQw6, și anume DQB1*0602, a fost găsită la toți pacienții narcoleptici testați, demonstrând că gena de susceptibilitate la boală pentru narcolepsie este aceasta sau o genă situată în apropierea ei, mai degrabă decât DRw15 (DR2). Astfel, DQ, mai degrabă decât DR, este gena marker care trebuie căutată pentru diagnosticarea narcolepsiei. Au fost raportate familii multiplex cu narcolepsie care nu au legătură cu HLA (Guilleminault et al., 1989; Singh et al., 1990).

Mignot și colab. (1997) au tipizat prin HLA 509 pacienți înrolați într-un studiu clinic al medicamentului modafinil și au analizat rezultatele în legătură cu cataplexia, un simptom al narcolepsiei caracterizat prin slăbiciune musculară declanșată de emoții. Rezultatele au arătat că asocierea HLA (cu DQB1*0602) este la fel de strânsă ca cea raportată anterior (85 până la 95%) atunci când cataplexia este tipică din punct de vedere clinic sau severă. Ei au constatat, de asemenea, că pacienții cu cataplexie ușoară, atipică sau fără cataplexie au avut o frecvență DQB1*0602 semnificativ mai mare (40 până la 60%) în comparație cu martorii potriviți din punct de vedere etnic (24%).

Siegel (1999) a revizuit natura narcolepsiei și sistemul hipocretinei (HCRT; 602358). Hipocretinele (care se mai numesc și orexine) sunt o pereche de neuropeptide produse dintr-o singură proteină precursoare (de Lecea et al., 1998). Nishino și colab. (2000) au măsurat HCRT imunoreactivă în lichidul cefalorahidian a 9 pacienți cu narcolepsie și a 8 martori egali ca vârstă. Toți pacienții au fost pozitivi pentru HLA-DR2/DQB1*0602. HCRT1 a fost detectabil la toți martorii; la 7 din 9 pacienți, concentrațiile de HCRT au fost sub limita de detecție a testului. Autorii au propus că o distrugere autoimună mediată de HLA a neuronilor care conțin HCRT în hipotalamusul lateral ar putea produce narcolepsie la acești pacienți.

Mignot et al. (2001) au investigat influența alelelor HLA clasa II, în plus față de HLA-DQB1*0602, asupra susceptibilității la narcolepsie. La afro-americani, alb-americani și japonezi, s-a observat un efect puternic al homozigozității DQB1*0602. Ei au descoperit că 9 alele HLA clasa II purtate în trans cu DQB1*0602 au influențat predispoziția la boală. Două alele DQ și 4 alele DR au fost asociate cu riscuri relative semnificativ mai mari; 3 alele DQ s-au dovedit a fi protectoare. Ei au interpretat rezultatele pentru a indica faptul că interacțiunile complexe HLA-DR și -DQ contribuie la predispoziția genetică la narcolepsia umană, dar că, cel mai probabil, sunt implicați și loci de susceptibilitate suplimentari. Împreună cu descoperirile privind rolul hipocretinei în narcolepsie, rezultatele au fost considerate în concordanță cu o distrugere mediată imunologic a celulelor care conțin hipocretină în această tulburare.

Dauvilliers et al. (2004) au raportat o pereche de fete gemene monozigote care erau discordante pentru narcolepsie și pentru nivelurile de hipocretină din LCR. La vârsta de 11 ani, geamănul afectat a dezvoltat somnolență diurnă excesivă recurentă cu crize de somn frecvente la școală, precum și paralizie în somn și halucinații hipnagogice. La debutul bolii s-a observat o creștere rapidă în greutate. Hipocretina din LCR a fost sub nivelul de detecție. Nu au fost identificate mutații în hipocretină și în ambele gene ale receptorilor de hipocretină (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) Geamănul neafectat nu a avut simptome de somn, niveluri normale de hipocretină în LCR și nu a avut creștere în greutate. Ambele fete au fost pozitive pentru alela HLA-DQB1*0602. Dauvilliers et al. (2004) au concluzionat că există un puternic efect declanșator de mediu în dezvoltarea narcolepsiei și au sugerat că DQB1*0602 poate conferi susceptibilitate.

Khatami et al. (2004) au raportat o pereche de femei gemene monozigote care erau concordante pentru narcolepsie și HLA-DQB1*0602. Debutul la ambele surori a avut loc în jurul vârstei de 7-9 ani, cu manifestare completă în timpul adolescenței. Deși ambele au raportat cataplexie, cele mai severe caracteristici au fost somnolența diurnă și paralizia somnului. Cataplexia completă a fost mai puțin frecventă. Ambele surori au avut niveluri normale de hipocretină în LCR și nu au fost identificate mutații în hipocretină sau în ambele gene ale receptorilor de hipocretină. Khatami et al. (2004) au sugerat că tipul HLA și semnalizarea hipocretinei pot fi asociate în mod independent cu dezvoltarea narcolepsiei.

Într-un studiu de asociere genomică la scară largă a 562 de indivizi europeni cu narcolepsie și 702 martori potriviți din punct de vedere etnic, cu replicare independentă la 370 de cazuri și 495 de martori, toți fiind heterozigoți pentru haplotipul de risc DRB1*1501-DQB1*0602, Hor et al. (2010) au găsit o asociere semnificativă cu o variantă protectoare rs2858884 situată la 8,8-kb în amonte de HLA-DQA2 (613503) (p = 2,94 x 10(-8); odds ratio de 0,56). Frecvența alelei minore C a fost mai mare (17%) în populația de control decât la persoanele cu narcolepsie (10%), sugerând un efect protector. O analiză suplimentară a arătat că rs2858884 este puternic legat de DRB1*03-DQB1*02 (p mai mic de 4 x 10(-43)) și DRB1*1301-DQB1*0603 (p mai mic de 3 x 10(-7)). Pacienții cu narcolepsie nu au fost aproape niciodată purtători ai haplotipului DRB1*1301-DQB1*0603 în trans cu haplotipul de risc HLA (p mai mic de 6 x 10(-14)). Acest haplotip HLA protector a sugerat în continuare o implicare cauzală a regiunii HLA în susceptibilitatea la narcolepsie.

Molecula umană MHC clasa II codificată de DQA1*0102/DQB1*0602 (denumită DQ0602) conferă o puternică susceptibilitate la narcolepsie, dar protecție dominantă împotriva diabetului de tip I (222100). Pentru a elucida caracteristicile moleculare care stau la baza acestor proprietăți genetice contrastante, Siebold et al. (2004) au determinat structura cristalină a moleculei DQ0602 la o rezoluție de 1,8 angstrom. Comparațiile structurale cu molecule DQ omoloage cu asociații de boală diferențiate au evidențiat o interacțiune nerecunoscută anterior între volumul buzunarului P6 și specificitatea buzunarului P9, ceea ce implică faptul că prezentarea repertoriului peptidic extins este esențială pentru protecția dominantă împotriva diabetului de tip I. În cazul narcolepsiei, volumul buzunarului P4 pare a fi central pentru susceptibilitate, sugerând că prezentarea unei populații specifice de peptide joacă un rol major.

Frecvența în Statele Unite este estimată a fi între 0,050% și 0,067%.

Narcolepsia afectează mai mult de 1 din 2.000 de indivizi (Blouin et al., 2005).

Narcolepsia ereditară a fost descrisă la mai multe specii de animale. Motoyama și colab. (1989) nu au putut stabili legătura cu complexul major de histocompatibilitate sau cu un RFLP specific legat de MHC în cazul bolii canine. Mignot et al. (1991) au raportat studii efectuate într-o colonie de câini narcoleptici în care tulburarea este transmisă ca o trăsătură autosomal recesivă cu penetranță totală, denumită canarc-1. Aceeași genă a fost găsită atât la rasele Doberman, cât și la Labrador (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Ca și în cazul tulburării umane, animalele afectate sunt excesiv de somnoroase, au o latență scurtă a somnului în timpul zilei și un somn fragmentat în timpul nopții și prezintă semnul distinctiv al bolii, cataplexia (episoade de slăbiciune musculară induse de emoții). Mignot et al. (1991) au demonstrat că gena canarc-1 nu este localizată în cadrul clusterului MHC al câinelui, dar este strâns legată de o bandă polimorfă cu o puternică omologie cu o regiune de comutare umană a genei lanțului greu al imunoglobulinei mu.

Faraco și colab. (1999) au izolat clone genomice care cuprind markerul canarc-1 și regiunea variabilă a lanțului greu al imunoglobulinei la canini. Ei au prezentat date care indică faptul că markerul de tip mu-switch nu face parte din mașinăria imunoglobulinelor canine.

Ostrander și Giniger (1999) au discutat narcolepsia la câini și șoareci. Ei au publicat un pedigree parțial al unei familii de Doberman pinscher în care narcolepsia era autosomal recesivă și complet penetrantă, așa cum a fost publicat de Lin et al. (1999). Lin et al. (1999) au cartografiat și clonat gena responsabilă. S-a constatat că regiunea din cromozomul 12 canin în care a fost cartografiat locusul canarc-1 prezintă o sintenie ortologă cu regiunea bine cartografiată din cromozomul uman 6p21. Acest lucru a facilitat foarte mult dezvoltarea unui contig BAC în această regiune și identificarea genei care codifică receptorul de hipocretină de tip 2 (HCRTR2; 602393) ca fiind un candidat plauzibil. Prin secvențierea genomică a genei Hcrtr2 a Dobermanului narcoleptic, Lin et al. (1999) au identificat o inserție care a dus la o splicare aberantă și la un transcript trunchiat. Aceștia au identificat o deleție diferită în transcriptul Hcrtr2 la Labradorul narcoleptic. Lin et al. (1999) au speculat că aceste modificări perturbă localizarea corectă a membranei sau funcțiile de transducție ale acestui receptor. Chemelli et al. (1999) au creat un model de șoarece de narcolepsie care a implicat în mod independent aceeași cale genetică. Studiile fiziologice și farmacologice efectuate pe Doberman pinscher au sugerat o strânsă similitudine între fenotipul canarc-1 și narcolepsia umană (Nishino și Mignot, 1997).

Narcolepsia familială este cunoscută încă de când Westphal (1877) a descris o mamă și un fiu afectați.

.