Alai

Introducere

Osteomielita este una dintre cele mai frecvente infecții bacteriene invazive ale copilăriei. Studii de la mijlocul anilor 2000 în Statele Unite au sugerat că osteomielita a reprezentat cel puțin 6 din 1000 de internări în spital, cu o incidență în creștere.1 Osteomielita hematogenă acută (AHO), cea mai frecventă formă a bolii în pediatrie, este adesea asociată cu necesitatea spitalizării și cu proceduri invazive de diagnostic și chirurgicale, precum și cu un curs prelungit de terapie antimicrobiană. În ciuda frecvenței și a morbidității potențiale asociate cu această infecție, a existat o sărăcie relativă de date de înaltă calitate disponibile în ceea ce privește managementul acestei boli. Această trecere în revistă urmărește să ofere o prezentare generală bazată pe dovezi a AHO la copii, cu un accent major pe managementul clinic, încorporând cele mai recente descoperiri din literatura de specialitate, precum și ghidurile de practică.

Formele clinice ale osteomielitei

Infecția se poate dezvolta în oase prin trei mecanisme primare:2,3 1) inoculare directă, 2) extindere din focare contigue și 3) ca urmare a diseminării hematogene. Osteomielita prin inoculare directă apare cel mai adesea prin traumatisme penetrante sau fracturi deschise; în astfel de infecții, microorganismele din mediul înconjurător sunt adesea izolate în plus față de flora cutanată.4 Osteomielita poate apărea, de asemenea, prin extinderea infecției din focare contigue sau adiacente oaselor. Această formă de osteomielită este relativ neobișnuită la copii și apare cel mai adesea la cei cu dizabilități substanțiale (de ex, osteomielita sacrală în contextul tetraplegiei și decubitului).3 AHO este în mod covârșitor cea mai frecventă formă de osteomielită la copii3,5 și afectează cel mai adesea metafiza oaselor lungi.

Epidemiologie

În timp ce AHO poate afecta orice grupă de vârstă, această entitate patologică este cel mai frecvent întâlnită la copiii de vârstă școlară, vârsta tipică fiind de 7-10 ani.1,6 Băieții pot fi mai des afectați decât fetele, cu o rată de aproximativ 1,5-2 ori mai mare raportată în literatura de specialitate, deși acest lucru nu este observat în mod constant.1,6,7 Deși copiii cu anumite afecțiuni de bază (de exemplu, hemoglobinopatie) pot avea un risc crescut de AHO, marea majoritate a pacienților nu prezintă comorbidități medicale majore.8

Patogenia AHO

În timp ce patogeneza precisă a AHO la copii nu este complet clară, se crede în general că este o consecință a anatomiei unice a oaselor în creștere combinată cu bacteriemia tranzitorie. În mecanismul de patogeneză acceptat în mod obișnuit, așa cum a fost sugerat pentru prima dată de Hobo și Trueta,9,10 vasele de sânge din metafizele în creștere ale copiilor formează bucle strânse în ac de păr care creează o zonă de stază vasculară relativă/flux lent. Aceste zone ale metafizei pot fi susceptibile la microhematomuri sau microtrombi în cazul unor traumatisme contondente relativ minore, care pot servi, la rândul lor, drept nid pentru infecție. Bacteriemia tranzitorie poate duce apoi la depunerea de microorganisme în metafiză. Alți cercetători au afirmat că capilarele terminale din metafiză comunică între ele între zonele de condrocite în creștere/replicare prin anastomoze, ceea ce, la rândul său, contribuie la angrenarea/stase vasculară.11,12 Indiferent de microanatomia și fiziopatologia exactă, replicarea microorganismelor în această regiune este responsabilă de boală în majoritatea cazurilor de AHO. Proliferarea microorganismelor în os cu formarea de abcese poate în cele din urmă să spargă cortexul, ducând la ridicarea periostului și la un abces subperiostal. Aceste abcese pot, la rândul lor, să se rupă prin periost în țesuturile moi înconjurătoare sau în articulația adiacentă, în special în cazul femurului proximal sau al humerusului, care au metafizele intracapsulare. În plus, creșterea abceselor poate crește presiunea intraosoasă până la punctul în care alimentarea vasculară este compromisă, ceea ce duce la necroză osoasă.

La sugarii mici (de obicei <18 luni), vasele de legătură care traversează physisul pot permite extinderea infecției în epifiză și apoi în spațiul articular. În mod notabil, artrita septică contiguă nu apare întotdeauna ca rezultat direct al extinderii din epifiză/metafiză, așa cum sugerează apariția acestui fenomen și la copiii mai mari.13

Manifestări clinice și constatări la examenul fizic

AHO la copii se prezintă de obicei cu o anumită combinație de febră, durere, tumefacție, eritem și căldură la nivelul zonei implicate. În mod obișnuit, pacienții vor avea simptome timp de 6-8 zile înainte de prezentare, deși acest lucru variază în funcție de etiologia microbiană.14,15 De asemenea, pacienții raportează frecvent antecedente de traumatisme minore cu un obiect contondent în zona afectată. Deși AHO poate implica orice parte a scheletului, oasele lungi ale extremităților inferioare sunt printre cele mai frecvent afectate, urmate de pelvis. Într-un studiu efectuat într-un singur centru, cele mai frecvent afectate oase au fost tibia, peroneul, pelvisul și femurul, în ordine descrescătoare.6 Extremitățile superioare sunt mai rar afectate, infecția humerusului apărând în 10-14% și a radiusului sau a ulnei în aproximativ 5% din cazuri.6,16 Atunci când sunt afectate oasele membrelor inferioare, copiii sunt de obicei incapabili să suporte greutatea sau pot avea o șchiopătare pronunțată. Infecția care implică pelvisul poate fi mai subtilă și este adesea asociată cu o întârziere a diagnosticului. Copiii cu osteomielită pelvină sunt frecvent (dar nu în mod constant) capabili să suporte greutatea într-o oarecare măsură, dar pot prezenta un mers legănat în timp ce încearcă să își mute greutatea din zona afectată. Infecția care implică vertebrele poate fi asociată cu dureri de spate, sensibilitate punctiformă, flexie sau extensie limitată sau, uneori, modificarea curburii coloanei vertebrale.

Inflamația, eritemul, durerea și funcția limitată a zonei infectate sunt destul de frecvente. Pacienții sunt frecvent moderat sau chiar în stare critică17 în momentul prezentării. Până la 75% dintre pacienți sunt febrile în momentul admiterii.6 Trebuie avut grijă să se efectueze un examen musculo-scheletal cât mai amănunțit, pe cât permite starea copilului și nivelul de suferință; acest lucru este important deoarece 5-10% dintre pacienți pot avea AHO multifocală.18 În plus, a fost raportată o artrită septică contiguă în până la 35% din cazuri.6 Este important de menționat că infecția cauzată de organisme mai puțin virulente se poate prezenta cu simptome mai subtile și poate fi mai dificil de diagnosticat.

Evaluare generală de laborator

Studiile de hematologie și măsurarea indicilor inflamatori sunt frecvent efectuate în evaluarea infecțiilor grave. Numărătoarea serică a globulelor albe (WBC) poate fi normală la copiii cu AHO; sensibilitatea leucocitozei pentru diagnosticul de AHO este de numai aproximativ 35%.19 Cu toate acestea, o hemogramă completă (CBC) poate fi utilă în evaluarea altor cauze de durere osoasă, cum ar fi leucemia, neuroblastomul sau alte malignități. În schimb, proteina C-reactivă (CRP) este crescută la până la 98% dintre copiii cu AHO și, deși este nespecifică, este un instrument foarte sensibil.19,20 În general, obținerea unei hemograme, a CRP și a vitezei de sedimentare a eritrocitelor (VSG) este recomandabilă în evaluarea inițială a tuturor pacienților cu suspiciune de AHO.21

Studii de diagnostic microbiologic

Întotdeauna trebuie întreprinse eforturi pentru a determina cauza microbiologică a AHO. Identificarea unui agent patogen poate permite o terapie antimicrobiană țintită și poate da un sentiment de încheiere familiilor pacienților prin atribuirea unui „nume” infecției. Cel puțin, ar trebui să se efectueze hemoculturi de volum adecvat la toți pacienții cu suspiciune de AHO. Hemoculturile dau un agent patogen la 20-46% dintre pacienți.1,6,22 Culturile de exsudate osoase, abcese sau aspirate din articulații învecinate sau colecții de țesuturi moi dau agenți patogeni în 65-82% dintre probe;6,23 la aproape jumătate dintre acești pacienți, probele chirurgicale servesc ca unic mijloc de obținere a unui diagnostic microbiologic.6,6 Recuperarea anumitor organisme fastidioase (de exemplu, Kingella kingae) poate fi îmbunătățită prin inocularea probelor de os sau lichid sinovial în flacoane de hemocultură și este recomandată la copiii mici (<5 ani) sau atunci când există alte suspiciuni.24 În special, culturile anaerobe, fungice și/sau micobacteriene obținute din probe osoase sau articulare au un randament relativ scăzut (1-3%)22 în AHO pediatrică, dar ar trebui utilizate la cei cu antecedente de imunocompromis, simptome atipice, boală subacută/cronică,5,25 antecedente de traumă penetrantă/deschisă4 și/sau eșecul terapiei de primă linie.3 Dacă se obțin astfel de probe, trebuie avut grijă ca acestea să fie recoltate și procesate corect.25 La sugarii mici care dobândesc o infecție cu agenți patogeni care sunt, de asemenea, cunoscuți ca fiind cauze comune de meningită (de exemplu, pneumococul, streptococul de grup B sau Haemophilus influenzae), poate fi necesară luarea în considerare a efectuării unei puncții lombare pentru a obține o cultură de LCR; meningita a fost descrisă concomitent, deși rar, la astfel de pacienți.26-28

În afara metodelor tradiționale de cultură, s-a dezvoltat un interes din ce în ce mai mare pentru diagnosticul molecular pentru AHO. Există o serie de panouri bazate pe PCR multiplex care ajută la identificarea principalilor agenți patogeni ai AHO fie din exsudate osoase, colecții purulente sau lichid sinovial; în unele cazuri, aceste studii sunt capabile să identifice genele de rezistență la antibiotice selectate29. În special, o serie de studii au ilustrat faptul că utilizarea testelor bazate pe PCR crește ratele de identificare a K. kingae de 2-4 ori.30,31 Într-o serie, 89% din cazurile de infecție musculo-scheletală cu K. kingae au fost diagnosticate doar prin metode moleculare.31

Diagnostic imagistic

Studiile imagistice sunt efectuate frecvent pentru a ajuta la asigurarea diagnosticului de AHO. Radiografiile simple au o capacitate slabă de a identifica AHO la începutul evoluției bolii; cu toate acestea, majoritatea experților continuă să recomande utilizarea lor pentru a evalua cauzele alternative ale durerii musculo-scheletice (de exemplu, fractură, tumoră osoasă etc.).21 Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a devenit standardul de aur în diagnosticul imagistic al AHO și poate fi utilă în localizarea colecțiilor purulente asociate. Într-un studiu privind osteomielita cu S. aureus, IRM a detectat focare extraosoase de infecție la până la 68% dintre pacienți.32

Etiologie microbiană

O etiologie microbiologică este identificată în 66-76% din cazurile de AHO.1,6 Frecvența relativă de recuperare a organismelor comune în AHO este rezumată în tabelul 1. În timp ce AHO poate fi cauzată de o varietate de microorganisme, marea majoritate a cazurilor sunt rezultatul S. aureus, care contribuie la aproximativ 60% din toate AHO la copii.6

Tabelul 1 Frecvența relativă de identificare a organismului în osteomielita acută hematogenă pediatrică

Proporția relativă a cazurilor de AHO stafilococică care sunt datorate S. aureus rezistent la meticilină. aureus (MRSA) ar trebui să varieze în funcție de prevalența MRSA în comunitatea locală. Cazurile cauzate de MRSA tind să fie asociate cu o evoluție mai severă, inclusiv febră mai mare și mai prelungită, o creștere mai mare a markerilor inflamatori, colecții purulente mari, necesitatea unor intervenții chirurgicale multiple și o durată prelungită a spitalizării.1,33-35 Aceste constatări sunt în mare parte determinate în America de Nord de predominanța pulsotipului USA300 în rândul MRSA dobândit în comunitate. Complicațiile asociate cu USA300 S. aureus AHO includ tromboze venoase, embolii septice cu/fără pneumonie necrozantă și fracturi patologice.36,37 Este puțin probabil ca rezultatele negative asociate cu MRSA AHO să fie un rezultat al rezistenței la meticilină în sine, ci mai degrabă al fondului genetic general al organismului.38 Influența tipului de tulpină mai degrabă decât a rezistenței la antibiotice asupra rezultatului este susținută indirect de studiile observaționale care sugerează o evoluție clinică și sechele mai severe ale S. aureus USA300 sensibil la meticilină (MSSA) în comparație cu MSSA non-USA300.39 Este important de menționat faptul că AHO cu S. aureus în ansamblu este mai des asociată cu prezența abceselor subperiostale/intraosoase și cu necesitatea unei intervenții chirurgicale decât osteomielita datorată altor etiologii, indiferent de sensibilitatea la antibiotice.1,6

Streptococul de grup A (S. pyogenes) este frecvent raportat ca fiind al doilea organism cel mai frecvent izolat în infecțiile acute musculo-scheletice la copii, apărând în 2-9% din cazuri.1,6,13 Infecțiile invazive cu S. pyogenes sunt frecvent asociate cu miozită regională care poate fi observată la RMN sau CT. S. pyogenes rămâne universal sensibil la β-lactame, care sunt medicamentele de elecție. Vancomicina și clindamicina sunt înlocuitori rezonabili în situațiile de intoleranță sau alergie la β-lactame; în special, izolatele prezintă rezistență in vitro la trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). În mod interesant, în studii recente privind infecțiile pielii și țesuturilor moi de orice etiologie (inclusiv S. pyogenes), pacienții tratați cu TMP-SMX au avut rezultate similare celor tratați cu agenți alternativi.40,41 Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind potențiala utilizare a TMP-SMX pentru infecția invazivă cu S. pyogenes.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. nu sunt identificate rar la copiii cu AHO, reprezentând aproximativ 5% din cazuri.1,6 În special, în comparație cu acele cazuri cauzate de agenți patogeni gram-pozitivi, copiii cu NTS au mai des un istoric de expunere la reptile și/sau simptome gastrointestinale anterioare (tabelul 2).42 În plus, pacienții cu imunodeficiențe, în special hemoglobinopatii, prezintă un risc deosebit de salmoneloză invazivă; în serii de cazuri de pacienți cu hemoglobinopatii cu AHO, Salmonella este recuperată cu o frecvență cel puțin egală cu cea a S. aureus și, în unele studii, depășește cu mult frecvența S. aureus în această populație.43-46 Este important faptul că Salmonella AHO poate fi asociată cu durate lungi de febră, cu o durată mediană a febrei după internarea în spital de 8,5 zile într-un studiu.42

Tabel 2 Agenți patogeni care trebuie luați în considerare în populații unice

K. kingae este un agent patogen care a fost adesea asociat cu infecții osteoarticulare la copiii de vârstă mică. Deși este mai frecvent asociat cu artrita septică, acest agent patogen a fost adesea identificat și în osteomielită.47 Într-un studiu israelian privind infecțiile osteoarticulare la copiii cu vârsta <2 ani, K. kingae a fost organismul cel mai frecvent identificat.24 În mod similar, într-un studiu elvețian, K. kingae a reprezentat 87% din infecțiile osteoarticulare confirmate la copiii <4 ani, în timp ce S. aureus a cauzat 78% la copiii mai mari.48 K. kingae este frecvent asociat cu o prezentare mai puțin severă a bolii decât AHO stafilococică. Într-un studiu francez care a comparat K. kingae și S. aureus AHO, infecțiile cu K. kingae au fost asociate cu o durată mai scurtă a febrei și a spitalizării.49 Alții au raportat că infecțiile invazive cu K. kingae au fost asociate cu markeri inflamatori normali în aproape 25% din cazuri.47 K. kingae a fost, de asemenea, observată ca o cauză principală a osteomielitei hematogene a calcaneului, precum și a sternului și poate avea o predilecție pentru aceste locuri.47,50 Deși este un organism notorietatea fastidioasă, identificarea poate fi facilitată prin inocularea exsudatelor osoase sau a lichidului sinovial direct în flacoane de hemocultură51 și/sau prin utilizarea diagnosticului molecular.30,31 În multe studii din Europa și Israel, K. kingae este cauza predominantă a AHO la copii, depășind chiar și S. aureus.48 În schimb, majoritatea studiilor din America de Nord sugerează că K. kingae reprezintă <5% din cazurile de AHO în general.6,34 Această discrepanță reflectă probabil o combinație de variabilitate geografică în ceea ce privește prevalența, precum și o utilizare inconsecventă a diagnosticelor moleculare între centre.

Patogenii respiratori Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae pot cauza AHO rareori, în special în rândul celor cu simptome respiratorii anterioare sau a celor cu imunodeficiență sau subimunizare.1,6,16 Utilizarea pe scară largă a vaccinurilor pneumococice conjugate, precum și a vaccinului împotriva H. influenzae tip b a avut un impact semnificativ asupra acestor infecții.52

Bartonella henselae poate provoca rareori osteomielită ca o manifestare a bolii zgârieturii pisicii cu predilecție pentru scheletul axial.53 Metodele moleculare pot fi utilizate pentru a detecta B. henselae în țesuturi, deși serologia poate fi, de asemenea, utilizată pentru diagnosticul prezumtiv. În mod notabil, în timp ce pacienții cu boala zgârieturilor de pisică sunt de obicei expuși la pisici/căței, acest lucru nu este universal.54,55

Neonații și sugarii mici reprezintă un grup unic pentru AHO. Streptococul de grup B (SGB, S. agalactiae) este o cauză bine descrisă de AHO la nou-născuți și ar trebui să fie ridicată în diagnosticul diferențial; în unele serii mai vechi, SGB este cea mai frecventă etiologie la această grupă de vârstă.28. Enteriștii Gram-negativi trebuie, de asemenea, luați în considerare în AHO la nou-născuți, în special la prematuri. Cu toate acestea, în mod notabil, S. aureus rămâne o cauză proeminentă de infecție osteoarticulară la nou-născuți și sugari mici;56 luarea în considerare a acestor agenți patogeni este importantă atunci când se planifică acoperirea antibiotică empirică.

Management

Îngrijiri de susținere

La începutul evaluării copiilor cu suspiciune de AHO, trebuie acordată atenție stării hemodinamice a pacientului, asigurând o resuscitare promptă cu lichide, dacă este indicat. În special, 5-11% dintre copiii cu AHO cu S. aureus necesită internarea în unitatea de terapie intensivă.8,18,38 În plus, trebuie administrate analgezice și antipiretice, după cum este necesar.

Terapie antimicrobiană empirică și agenți specifici

Antibioticele intravenoase sunt inițiate de obicei în mod empiric la pacienții cu AHO cunoscută sau suspectată (tabelul 3, figura 1). Având în vedere predominanța S. aureus, terapia parenterală empirică îndreptată împotriva agenților patogeni gram-pozitivi este adecvată în majoritatea situațiilor. Societatea Europeană pentru Boli Infecțioase Pediatrice (ESPID) a publicat ghiduri pentru managementul infecțiilor osteoarticulare. În regiunile cu o prevalență scăzută a MRSA, se recomandă utilizarea empirică a penicilinelor antistafilococice (ASP, de exemplu, nafcilină, flucloxacilină) sau a cefalosporinelor de primă generație (1GC).21 O serie de studii au demonstrat că PSA și 1GC au rezultate similare în tratamentul infecțiilor invazive cu MSSA.57,58 Într-un studiu recent, tratamentul definitiv cu un 1GC în raport cu agenții alternativi nu a crescut probabilitatea de eșec al tratamentului la copiii cu AHO cu MSSA.8 Cefazolina poate avea avantajul suplimentar de a oferi acoperire pentru K. kingae la copiii de vârstă mică; K. kingae are CMI relativ ridicate la oxacilină (CMI90= 6 µg/mL).59

Tabelul 3 Potențiali agenți antimicrobieni pentru tratamentul AHO

.

Figura 1 Arbore de decizie sugerat pentru selectarea terapiei empirice în osteomielita acută hematogenă. Avertisment: Acesta este conceput ca un cadru de gândire și nu înlocuiește judecata clinică, obținerea unui istoric complet al pacientului și cunoașterea microbiologiei/epidemiologiei locale. *Datele sunt limitate în ceea ce privește utilizarea ceftarolinei și daptomicinei în tratamentul infecțiilor osteoarticulare la copii. **Clindamicina nu este recomandată în cazul în care pacienții sunt în stare critică sau există preocupări legate de o boală endovasculară sau de o infecție care implică sistemul nervos central.

Necesitatea de a oferi un tratament empiric îndreptat împotriva MRSA trebuie să fie determinată pe baza prevalenței locale a MRSA, precum și a factorilor de risc clinic individuali ai pacientului (de exemplu, antecedente de infecții anterioare cu MRSA). Liniile directoare ESPID recomandă o acoperire empirică pentru MRSA dacă prevalența locală a rezistenței la meticilină în rândul S. aureus depășește 10-15% (figura 1).21 Vancomicina este unul dintre principalii agenți pentru tratamentul MRSA la copii și este recomandată pentru pacienții cu boală severă.21,60 Orientările actuale recomandă începerea tratamentului cu vancomicină în doze de 60-80 mg/kg/zi împărțite la fiecare 6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 12 ani cu infecții grave cu MRSA.61 În special, în funcție de regimul de dozare și de comorbidități, vancomicina implică un risc non-trivial de nefrotoxicitate.62-64 În plus, parametrii farmacocinetici/farmacodinamici adecvați pentru monitorizarea vancomicinei sunt oarecum controversați la copii.61,62,65-67 Se recomandă cu insistență o atenție sporită la funcția renală la copiii care primesc vancomicină.

Clindamicina este o alternativă bine tolerată la vancomicină, care s-a dovedit a fi eficientă în infecțiile musculo-scheletice grave cu S. aureus (și MRSA), inclusiv în cele cu bacteriemie.66,68,69 Orientările ESPID recomandă utilizarea empirică a clindamicinei în regiunile cu o prevalență relativ ridicată a MRSA, dar cu rezistență la clindamicină la <10-15% din S. aureus, cu condiția ca pacienții să nu fie grav bolnavi. Cu toate acestea, în mod notabil, terapia empirică poate fi destul de dificilă în regiunile cu o prevalență ridicată a rezistenței atât la meticilină, cât și la clindamicină, așa cum se întâmplă în unele zone din SUA.70 Clindamicina nu este recomandată nici pentru infecțiile endovasculare, nici atunci când este necesară pătrunderea în sistemul nervos central; ca atare, clindamicina poate să nu fie ideală pentru pacienții cu infecție severă cu MRSA diseminată. În general, este important să se ia în considerare potențialul de rezistență la clindamicină, precum și alte focare de infecție concomitente atunci când se selectează tratamentul empiric în regiunile cu rate ridicate de MRSA.

Alți agenți care trebuie luați în considerare pentru acoperirea empirică a infecțiilor MRSA grave cunoscute sau suspectate includ linezolidul, daptomicina și ceftarolina. Linezolidul are o activitate excelentă împotriva agenților gram-pozitivi și a fost utilizat în mod eficient în cadrul AHO la copii.71 Cu toate acestea, în mod notabil, potențialele toxicități ale acestui agent (mielosupresie, neuropatie periferică, nevrită optică etc.), precum și costurile îi limitează utilizarea. O serie de rapoarte de caz și serii descriu utilizarea daptomicinei pentru a trata cu succes AHO cu MRSA la copii.72,73 Într-un studiu pediatric multicentric recent, randomizat și controlat, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește rezultatele între copiii cu AHO tratați cu daptomicină în comparație cu agenții de comparație; cu toate acestea, nu au fost atinse punctele finale de non-inferioritate.74 Ceftarolina, o cefalosporină anti-MRSA, are avantajul teoretic de a oferi o acoperire suplimentară pentru streptococi, K. kingae și unele Enterobacteriaceae. Cu toate acestea, datele privind utilizarea acestui agent la copiii cu AHO sunt, în prezent, limitate la rapoarte de caz.75

În timp ce se recunoaște că stafilococii și streptococii sunt cauzele predominante ale bolii, anumite situații clinice pot necesita extinderea acoperirii antibiotice empirice (tabelul 2). La pacienții cu hemoglobinopatii sau atunci când Salmonella spp. sau H. influenzae sunt altfel suspectate din punct de vedere clinic, antimicrobienele active împotriva acestor agenți patogeni (de exemplu, cefalosporine de generația a treia) ar trebui adăugate la terapia antistafilococică tipică.21 Copiii cu vârsta <5 ani pot necesita acoperire pentru Kingella.21 Alte situații care justifică o extindere a acoperirii antimicrobiene includ gazdele imunocompromise, cele cu antecedente de agenți patogeni multirezistenți sau care au eșuat în terapia de primă linie.

Se ridică adesea întrebări cu privire la durata optimă, calea și alegerea terapiei, precum și la momentul alegerii terapiei antimicrobiene în raport cu obținerea culturilor profunde; astfel de dileme clinice vor fi discutate mai jos.

Durata terapiei antimicrobiene totale

Unul dintre studiile cel mai des citate cu privire la durata adecvată a terapiei este studiul din 1979 al lui Dich et al. Acești cercetători au analizat retrospectiv 163 de cazuri de osteomielită la copii nord-americani. În rândul copiilor cu osteomielită cu S. aureus, cei care au primit terapie timp de ≤3 săptămâni au înregistrat o rată mai mare de evoluție spre infecție cronică (19%) decât cei care au fost tratați timp de >3 săptămâni (2%).16 Acest studiu a stat în mare parte la baza duratei de tratament recomandate în mod obișnuit în America de Nord, de 4-6 săptămâni. Un studiu retrospectiv din Regatul Unit, efectuat tot în anii 1970, a relevat o rată similară de eșec al tratamentului cu <3 săptămâni de terapie; în subgrupul tratat >3 săptămâni, cei care au înregistrat eșecul tratamentului au avut o VSG mai mare și/sau simptome persistente în comparație cu cei care au avut succes la tratament.76 Mai recent, Peltola a efectuat un studiu controlat randomizat de 20 vs. 30 de zile de tratament pentru AHO în Finlanda; monitorizarea CRP a fost, de asemenea, efectuată cu o CRP < 2,0 mg/dl considerată un potențial prag pentru întreruperea tratamentului. Acești cercetători nu au constatat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește ratele de apariție a sechelelor în brațele de tratament lung vs. scurt.14 Este important de remarcat, totuși, că acest studiu s-a întins pe parcursul a 20 de ani de înscriere și a inclus o varietate de agenți patogeni (inclusiv H. influenzae tip b), dar niciun caz de infecție datorată MRSA. În plus, relativ puțini pacienți au avut o boală care a necesitat intervenție chirurgicală în această populație de studiu. Astfel, în timp ce pacienții foarte selecționați pot fi tratați cu succes cu ≤20 de zile de tratament, aplicarea acestor constatări la populații cu rate ridicate de MRSA sau la pacienți cu o încărcătură mare de boală ar trebui să fie efectuată cu prudență. Orientările actuale ale ESPID recomandă un minim de 3-4 săptămâni de tratament pentru AHO.21 Practica obișnuită în America de Nord este de a trata AHO timp de cel puțin 4 săptămâni de tratament total sau până când markerii inflamatori (ESR și CRP) s-au normalizat (sau sunt aproape normali) și simptomele s-au rezolvat.3,77 Orientările ESPID recunosc faptul că poate fi necesară o perioadă mai lungă de tratament pentru boala cauzată de MRSA sau Salmonella, infecția pelvisului sau a coloanei vertebrale, infecția severă/complicată sau pentru cei cu răspuns lent la tratament. Indiferent de durata exactă, înainte de a lua în considerare întreruperea terapiei, practic toate simptomele pacientului ar trebui să se fi rezolvat, iar CRP-ul să se fi normalizat aproape în totalitate.

Terapie orală graduală vs. terapie intravenoasă prelungită

Tranziția de la antibioticele intravenoase la terapia orală în AHO a fost cândva o problemă clinică controversată, dar a devenit o practică mult mai acceptată.78 În principiu, pot fi obținute concentrații serice semnificativ mai mari de antibiotice pe cale intravenoasă în comparație cu administrarea orală. Cu toate acestea, este probabil ca acest lucru să nu fie necesar la majoritatea pacienților. Într-un studiu observațional multicentric de mare amploare, trecerea la terapia antibiotică orală a fost asociată cu rate similare de eșec al tratamentului în comparație cu terapia intravenoasă prelungită.79 În plus, utilizarea terapiei antimicrobiene parenterale în ambulatoriu (OPAT), mai degrabă decât externarea pe antibiotice orale, a fost asociată cu o rată mai mare a vizitelor la camera de urgență și a reinternărilor în spital, agravând riscurile intrinseci deținerii unui cateter venos.80-82 Astfel, în multe situații, riscul potențial de evenimente adverse poate depăși beneficiile teoretice ale antibioticelor intravenoase prelungite față de cele orale.

În mod special, prezența bacteriemiei asociate cu osteomielita nu justifică în sine terapia antibiotică parenterală prelungită. Într-un studiu retrospectiv efectuat într-un singur centru, pacienții cu osteomielită cu S. aureus și hemoculturi pozitive care au fost externați cu OPAT au fost comparați cu cei externați cu antibiotice orale și s-a constatat că au avut rezultate similare. În special, tranziția la antibiotice orale a avut loc după o mediană de 7 zile de antibiotice intravenoase (interval interquartil de 5-10 zile).66 În mod similar, într-o subanaliză a datelor dintr-un studiu controlat randomizat din Finlanda, copiii cu AHO asociată cu bacteriemie au fost similari cu cei fără bacteriemie în ceea ce privește timpul până la normalizarea VSG și PCR și rezultatele ortopedice pe termen lung.83

Durata optimă a terapiei intravenoase care ar trebui administrată înainte de trecerea la terapia orală nu a fost definită cu precizie, definițiile tranziției timpurii variind de la 2 la 14 zile în literatura de specialitate.14,45,66 În practică, majoritatea pacienților pot fi trecuți în siguranță de la antibioticele intravenoase la cele orale după ce hemoculturile s-au sterilizat, au demonstrat o ameliorare clinică, durerea este bine controlată și pacientul mănâncă/bebe bine și poate tolera medicamentele orale. Unii experți recomandă, de asemenea, ca CRP să fie monitorizată și să demonstreze o tendință de scădere înainte de a lua în considerare reducerea treptată pe cale orală.84

Ar trebui să se recunoască faptul că apar situații în care utilizarea terapiei intravenoase prelungite poate fi justificată. Liniile directoare ESPID sugerează că poate fi necesară o durată mai lungă atât a tratamentului total, cât și a celui intravenos în cazul bolilor multifocale severe, al gazdelor imunocompromise, al celor de vârstă foarte fragedă sau al infecțiilor cauzate de MRSA sau de specii de Salmonella,21 deși nu există dovezi solide pentru astfel de practici. Într-o mică analiză într-un singur centru a infecțiilor osteoarticulare la copiii cu hemoglobinopatie secerătoare, Salmonella a reprezentat 61% (n=14) din cazuri, mulți dintre aceștia putând fi supuși unei tranziții timpurii la terapia orală după ≤14 zile de terapie intravenoasă, cu rezultate bune.45 Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului din acest studiu, se impune totuși prudență.

Agenți pentru terapia orală

De regulă, terapia antimicrobiană trebuie adaptată în funcție de sensibilitatea organismului izolat. S. aureus sensibil la meticilină (MSSA) trebuie tratat cu un β-lactamină antistafilococică orală (de exemplu, dicloxacilină, cefalexină etc.).21 După cum s-a afirmat mai sus, clindamicina poate fi utilizată în mod eficient pentru a trata izolatele MRSA sensibile la acest agent chiar și în contextul unei infecții grave și/sau bacteriemii, cu condiția ca pacientul să nu fie grav bolnav.66 Clindamicina are o biodisponibilitate orală excelentă și este, în general, bine tolerată la copii, deși diareea este un efect secundar frecvent. Un risc crescut de apariție a diareei asociate cu Clostridium difficile a fost raportat cu acest agent, deși riscul absolut este relativ scăzut.85 Formulările lichide de clindamicină au adesea o degustare de fault, ceea ce poate reprezenta o provocare pentru aderența la copiii mici. După cum s-a menționat mai sus, linezolidul poate fi luat în considerare la pacienții cu MRSA rezistent la clindamicină sau la cei care sunt intoleranți la alte terapii; se recomandă monitorizarea atentă a apariției evenimentelor medicamentoase adverse. TMP-SMX are o activitate excelentă in vitro împotriva stafilococilor. Deși există experiență clinică cu acest agent, există puține date publicate cu privire la eficacitatea TMP-SMX în cadrul AHO pediatrice.86 În mod similar, tetraciclinele au, de asemenea, o bună activitate in vitro împotriva stafilococilor, dar lipsesc datele privind eficacitatea lor la copiii cu AHO.87 În plus, durata tipică a tratamentului de câteva săptămâni pentru AHO restricționează efectiv utilizarea tetraciclinelor la copiii >8 ani.

Infecția cu K. kingae este frecvent o preocupare la copiii mici cu AHO, chiar dacă nu este confirmată prin cultură sau metode moleculare. Aceste izolate sunt universal rezistente la vancomicină și frecvent la clindamicină, dar sunt de obicei sensibile la antimicrobiene β-lactamine; K. kingae poate produce o β-lactamază în până la 26% din cazuri.59,88,89 Deoarece testele de sensibilitate antimicrobiană nu pot fi efectuate frecvent în mediul clinic, se recomandă adesea utilizarea unei cefalosporine.21 Multe tulpini de K. kingae sunt, de asemenea, sensibile la TMP-SMX,59,89 ceea ce ar putea face din aceasta o alternativă atractivă la β-lactame.

O serie de β-lactame orale sunt disponibile pentru tratamentul AHO de către alte organisme, inclusiv Salmonella, H. influenza și pneumococul, deși alegerea agenților specifici ar trebui să fie ghidată de testele de sensibilitate. Fluorochinolonele au fost utilizate cu succes ca terapie de reducere treptată pentru osteomielita cu Salmonella90,91 , deși a fost raportată apariția rezistenței în timpul terapiei.92

Tratamentul AHO cu cultură negativă

În cazul în care, un agent patogen nu este identificat definitiv (AHO cu cultură negativă), terapia este de obicei îndreptată împotriva agenților patogeni gram-pozitivi, cu excepția cazului în care există factori de risc pentru alte organisme care să orienteze altfel terapia. De obicei, astfel de pacienți prezintă o boală mai ușoară decât cei la care se identifică un agent patogen.93 O serie de serii au arătat că pacienții cu AHO cu cultură negativă pot fi tratați în mod similar cu AHO gram-pozitiv în ceea ce privește alegerea antibioticelor, calea și durata, cu o rată ridicată de succes (>95%).94,95

Ar trebui reținute antibioticele în așteptarea unei intervenții chirurgicale, a unei aspirații percutanate sau a unei biopsii osoase?

Din cauza tratamentului relativ lung necesar pentru AHO și a faptului că >50% dintre pacienți au hemoculturi negative, unii experți recomandă să se aștepte începerea antibioticelor sistemice până când se obțin culturi profunde (din os, lichid sinovial sau colecții purulente adiacente) pentru a maximiza randamentul culturilor, cu condiția ca pacienții să fie stabili din punct de vedere clinic.96,97 În cadrul osteomielitei, utilizarea unui antimicrobian activ va duce, în mod logic, la un moment dat, la sterilizarea osului. Acestea fiind spuse, este dificil de știut în ce măsură o perioadă scurtă de pretratament cu antibiotic poate avea un impact asupra randamentului culturii. Într-o serie pediatrică dintr-un singur centru, în rândul pacienților care au primit un tratament prealabil cu antibiotice înainte de biopsia osoasă, durata tratamentului prealabil cu antibiotice a fost mai lungă la cei cu culturi negative decât la cei cu culturi pozitive (medie de 79 vs. 40 de ore).23 Gradul de boală influențează probabil impactul tratamentului prealabil cu antibiotice. Investigatorii de la un centru au raportat că, în rândul pacienților care au necesitat un drenaj/dezaburire chirurgicală deschisă, randamentul culturilor a rămas >80% cu până la 72 de ore de pretratament cu antibiotice; în schimb, în rândul subgrupului de pacienți supuși doar unei biopsii osoase percutanate, randamentul culturilor a scăzut după numai 24 de ore de pretratament.6 În general, dorința de a obține un diagnostic microbiologic definitiv trebuie să fie atent echilibrată cu riscul potențial de decompensare clinică la un copil cu o infecție gravă netratată.

Intervenția chirurgicală

Intervenția chirurgicală are potențialul de a furniza specimene pentru cultură și diagnostic microbiologic, precum și un beneficiu terapeutic. Drenarea colecțiilor purulente poate promova ameliorarea durerii și poate facilita un răspuns mai rapid la terapia medicală. În general, indicațiile pentru intervenția chirurgicală pot include (dar nu se limitează la) prezența abceselor subperiostale, intraosoase sau ale țesuturilor moi adiacente sau eșecul ameliorării doar cu terapia medicală. Biopsia osoasă exclusiv în scopul obținerii de probe de diagnostic, fie prin proceduri chirurgicale deschise, fie prin tehnici percutanate, ar trebui, de asemenea, să fie luată în considerare și poate fi efectuată în mod relativ sigur.6 Acest lucru poate fi deosebit de important în regiunile cu rate ridicate de rezistență la antibiotice, unde selecția terapiei empirice poate fi o provocare.6

Există date emergente conform cărora intervenția chirurgicală timpurie în AHO poate promova rezultate bune pe termen lung. Într-un studiu realizat într-un singur centru de AHO cu S. aureus confirmat prin cultură, controlul chirurgical precoce al sursei (<3 de zile de la prezentarea la îngrijire) a fost asociat cu o rată redusă de apariție a complicațiilor tardive ale AHO;18 în special, această populație de studiu a posedat o rată mai mare de abcese osoase, precum și de MRSA decât cea din alte studii, ceea ce ar fi putut să influențeze rezultatele. Un alt studiu care a examinat AHO cu S. aureus a constatat că pacienții care au fost supuși unei proceduri chirurgicale planificate de tip „second look” cu irigare și debridare au avut o durată mai scurtă a febrei și a spitalizării decât cei care au fost supuși unei singure proceduri chirurgicale cu închidere primară.98 De remarcat, deoarece ambele studii s-au axat pe boala cu S. aureus confirmată prin cultură, nu este clar cât de mare ar fi impactul pe care l-ar avea intervenția chirurgicală dacă sunt luate în considerare toate cauzele de AHO. Tehnicile chirurgicale specifice utilizate pot include forajul, corticotomia, incizia/drenajul abceselor și chiuretajul; lipsesc date clinice solide care să ilustreze superioritatea unei tehnici față de alta.

În plus, trebuie să existe întotdeauna un indice ridicat de suspiciune pentru infecția concomitentă a articulației învecinate. Este deosebit de important să se ia în considerare artrita septică adiacentă cu infecție a oaselor din centura pelviană sau din centura scapulară, astfel încât să se poată efectua în timp util artrocenteza/artrotomia în șold sau în umăr pentru a păstra o bună funcționare.99

Este important de reținut, totuși, că multe cazuri de AHO care sunt mai puțin severe și fără colecții purulente sau articulații septice contigue pot fi gestionate fără intervenție chirurgicală și obțin rezultate bune.7 Trebuie recunoscut faptul că astfel de pacienți au de obicei abcese mai puține și mai mici, markeri inflamatori mai mici și sunt, în general, mai puțin bolnavi decât omologii lor care sunt supuși unui tratament medical și chirurgical combinat, ceea ce face ca comparațiile directe între grupurile de tratament să fie o provocare.18 Se recomandă cu tărie o abordare multidisciplinară, cu o consultare strânsă între pediatrii generaliști, specialiștii în boli infecțioase și ortopezi în evaluarea și managementul copiilor cu AHO.100

Prognostic

În general, prognosticul pentru majoritatea copiilor cu AHO este excelent.14,18 Complicațiile pe termen lung ale AHO au fost raportate la <1-10% dintre pacienți.1,8,16,16,18,37,101 Cele mai frecvente sechele sunt recurența infecției/dezvoltarea osteomielitei cronice, urmate de fracturi patologice.18 În general, se consideră că cei mai mari factori de risc pentru sechele includ tratamentul inadecvat sau neadecvat al infecției acute.2,3 Într-o serie, dezvoltarea infecției cronice a fost asociată cu un control întârziat al sursei și cu febră prelungită, precum și cu infecția cu anumite tulpini specifice de S. aureus;18 mulți dintre acești pacienți au suferit readmisii în spital și limitări funcționale persistente. În cazul AHO cu S. aureus, fracturile patologice au fost asociate cu USA300 S. aureus, abcese mari și necesitatea unor debridări chirurgicale multiple.18,37 Alte complicații potențiale includ oprirea creșterii/discrepanța de lungime a membrelor (în special în cazul bolii fiselor/ epifizelor), deformarea unghiulară și necroza avasculară, toate acestea putând fi asociate cu o morbiditate semnificativă. În special, un mic subgrup de pacienți pot raporta simptome musculo-scheletice vagi sau, uneori, simptome artritice (de exemplu, rigiditate matinală, durere/umflături la schimbarea vremii etc.) după infecția musculo-scheletică,18 deși nu există studii controlate cu privire la aceste constatări. Este important faptul că, deși poate fi dificil de prezis ce pacienți pot dezvolta sechele, majoritatea pacienților au în cele din urmă revenirea la activitățile normale fără consecințe pe termen lung.

Concluzie

AHO este o infecție bacteriană gravă relativ frecventă la copii. Deși această boală poate fi cauzată de o mare varietate de agenți patogeni, S. aureus este etiologia predominantă. La acești pacienți trebuie avută în vedere o abordare multidisciplinară, inclusiv luarea în considerare a unui management medical și chirurgical combinat. Deși există potențialul unor sechele pe termen lung, majoritatea copiilor cu AHO pot fi trecuți la antibiotice orale după ce se ameliorează din punct de vedere clinic și își finalizează tratamentul ca pacienți ambulatoriali. Sunt necesare studii suplimentare pentru a ajuta la ghidarea managementului optim al acestor copii.