Discuție
În aceste cinci cazuri, primii trei pacienți au prezentat inițial o boală rezecabilă și au fost supuși unei pancreaticoduodenectomii, în timp ce ceilalți doi pacienți au avut o boală local avansată la limita rezecabilității. Unul dintre pacienții cu boală local avansată a putut face pancreatectomie subtotală distală și limfadenectomie abdominală după ce a primit chimio-chimioterapie-chimioterapie neoadjuvantă cu răspuns radiologic și patologic complet. Toți cei cinci pacienți au dezvoltat metastaze pulmonare la aproximativ doi ani de la prima abordare terapeutică inițială și sunt încă în viață (29, 35, 39, 39, 39 și, respectiv, 48 de luni de la diagnosticul inițial). La momentul întocmirii acestui raport, toți pacienții par să aibă încă o boală stabilă.
Diferite studii au fost efectuate pentru a identifica factorii de prognostic pentru supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic. Aproape toate aceste studii au inclus pacienți cu boală local avansată, indiferent dacă erau sau nu candidați la chirurgie. Deși 15-20% dintre pacienți pot fi supuși unei intervenții chirurgicale pentru boala locală (9), supraviețuirea în acest grup de pacienți este determinată de factori de prognostic negativ, inclusiv marja de rezecție pozitivă, dimensiunea tumorii, citologia peritoneală pozitivă, ganglionii limfatici pozitivi sau raportul ganglionilor limfatici și nivelurile preoperatorii și postoperatorii ridicate de CA19-9 (10-12). Supraviețuirea la 5 ani după pancreaticoduodenectomie este de aproximativ 25-30 la sută pentru boala cu ganglioni negativi și de 10 la sută pentru boala cu ganglioni pozitivi (13-15). Un studiu a analizat supraviețuirea la 10 ani a pacienților după rezecția chirurgicală a tumorii și a stabilit că conținutul de ADN (nivelul de ploidie), dimensiunea patologică a tumorii și metastazele ganglionare au fost cei mai puternici indicatori prognostici pentru supraviețuirea pe termen lung a pacienților. La 10 ani, doar 7 % dintre pacienții cu cancere diploide erau în viață, în timp ce niciunul dintre pacienții cu carcinoame aneuploide nu supraviețuise (P=0,0001) (16). Cu toate acestea, rezultatele acestor studii nu au făcut distincția între subtipurile de boală și dacă există vreun impact asupra supraviețuirii în funcție de locurile de recidivă a bolii. Cancerul pancreatic este cunoscut ca fiind o tumoră malignă cu creștere rapidă și fatală, metastazele cu răspândire largă fiind responsabile pentru 70 % din decesele legate de cancer și pare să fie legate fie de diagnosticarea târzie, fie de diseminarea timpurie a bolii către organe îndepărtate. Pentru a îmbunătăți supraviețuirea și rezultatele tratamentului, în special în lipsa unor agenți noi, s-au depus eforturi pentru a înțelege histologia și biologia bolii în diferite stadii de progresie.
Cancerul pancreatic s-a dovedit a fi o boală eterogenă și cu evoluție genetică (17-19). Această evoluție malignă este rezultatul acumulării atipiei citologice în leziuni precursoare bine definite în pancreas, numite neoplazii intraepiteliale pancreatice (PanIN), care apar dintr-o populație de celule stem asemănătoare celulelor progenitoare din pancreas. Prin urmare, se cunosc puține lucruri despre mecanismele responsabile de progresia cancerului, având în vedere diversitatea populațiilor clonale izolate din biopsiile pacienților (20). În mod interesant, Lacobuzio-Donahue a analizat caracteristicile clinice și moleculare ale bolii în stadiu avansat și a reușit să furnizeze dovezi că cancerul pancreatic avansat este compus din subtipuri morfologice și genetice distincte, cu modele semnificativ diferite de metastaze, care nu s-au corelat cu caracteristicile clinico-patologice ale acestor pacienți la diagnosticul inițial sau cu istoricul lor de tratament (21). Un studiu instituit de Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) a evaluat înrudirea clonală a diferitelor eșantioane de carcinom din cadrul unui individ cu boală metastatică prin analizarea modificărilor genetice din eșantioane distincte de la același pacient. Aceștia au constatat că eterogenitatea genetică a metastazelor este reflectată de ceea ce se află în carcinomul primar (22). Tot în acest studiu, ei au clasificat mutațiile detectate în două categorii, categoria mutațiilor fondatoare, care include mutații identice găsite în toate probele (care sunt mutațiile driver cunoscute pentru cancerul pancreatic) și categoria mutațiilor progresoare, care corespunde mutațiilor găsite într-un subset de probe pentru fiecare pacient. Pentru a determina natura eterogenității genetice a diferitelor clone, a fost realizat un studiu ulterior pentru a examina consecințele proteomice în cadrul cancerelor pancreatice prin studierea celulelor izolate din diferite situsuri la același individ. Acest lucru a evidențiat un model distinct atât al expresiei proteomului global, cât și al activităților tirosin-kinazei în cele trei leziuni metastatice diferite, sugerând că ar putea fi necesară o terapie personalizată la pacienții cu boală metastatică prin administrarea unei combinații de agenți care vizează caracteristicile diferitelor subclone (23).
Grupul de pacienți pe care îl prezentăm a avut doar metastaze pulmonare cu o supraviețuire prelungită remarcabilă, care ar putea fi legată de mutațiile subclonale. Considerăm că o mai bună înțelegere a progresiei genetice în cancerul pancreatic poate permite identificarea diferitelor subtipuri ale acestui cancer, cu comportament patognomonic și metode de progresie care pot ajuta la stratificarea pacienților pentru diferite regimuri de tratament. În plus, distingerea situsurilor de metastaze ar putea avea un impact asupra stadializării TNM și asupra supraviețuirii globale în cadrul metastatic.
.