Alai

Ținte de semnalizare cardiacă

În miocitele cardiace, legarea catecolaminelor la receptorii β-adrenergici (β-AR) cuplați cu G inițiază o cascadă de semnalizare care crește concentrațiile de nucleotide ciclice intercelulare și de kinaze care, la rândul lor, modifică funcția canalelor ionice sarcolemale și intracelulare. Nucleotidele ciclice se leagă ele însele de unele canale, modificându-le funcția, în timp ce fosforilarea PKA a altor canale ionice sau a proteinelor accesorii ale acestora, care este modulată de un set divers de proteine de ancorare a A-kinazei (AKAP), conferă o funcție modificată majorității țintelor electrofiziologice cardiace1.

În primul rând, creșterea spectaculoasă a frecvenței cardiace se realizează, în parte, prin legarea directă a nucleotidelor ciclice la canalele cu nucleotide ciclice activate prin hiperpolarizare (HCN) care transportă curentul „amuzant” care contribuie la depolarizarea diastolică în țesutul nodal2. Legarea nucleotidelor ciclice crește IHCN în timpul diastolei ca urmare a unei deplasări pozitive a curbei de activare care depolarizează mai rapid membrana, ceea ce duce la o scădere a timpului necesar pentru atingerea pragului și inițierea unui potențial de acțiune. Acest răspuns este diferit de restul canalelor ionice majore din inimă, deoarece este mediat direct de legarea nucleotidului ciclic, independent de fosforilarea serinei și treoninei.

O altă cale majoră afectată de semnalizarea β-AR este controlul Ca2+ intercelular și, ulterior, al forței contractile. Acest lucru se realizează prin suprareglarea unui număr de componente din calea de manipulare a Ca2+ din miocitele cardiace. În primul rând, canalele Ca2+ de tip L sunt fosforilate de către proteina kinaza A (PKA), ceea ce duce la o modificare a dependenței de tensiune a activării canalelor și la o creștere a curentului de vârf, aducând mai mult Ca2+ în celulă în timpul fiecărei bătăi3. Această fosforilare este mediată de o proteină de ancorare a kinazei A (AKAP), AKAP15/18, care interacționează cu domeniul intercelular al canalului aducând PKA la locul respectiv. În mod similar, o creștere a eliberării de Ca2+ din reticulul sarcoplasmatic (SR) se realizează prin fosforilarea complexului de receptori Ryanodine, care crește și mai mult Ca2+ intercelular. Din nou, o AKAP, AKAP6 (mAKAP), interacționează cu receptorul de Ryanodină și recrutează PKA la fața locului, ceea ce duce apoi la o eliberare crescută de Ca2+. Eliberarea de Ca2+ și controlul acesteia de către PKA este, de asemenea, implicată în controlul nodului sinoatrial al ritmului cardiac2. Odată cu marea creștere a influxului sistolic de Ca2+ apare necesitatea de a elimina mai rapid Ca2+ în timpul diastolei, astfel încât mușchiul să se poată relaxa înainte de următoarea contracție. Acest lucru este realizat prin creșterea activității SR Ca2+ ATPazei (SERCA) în prezența stimulării β-adrenergice. La nivel molecular, acest lucru este rezultatul atenuării inhibării normale a ATPazei de către fosfolamban (PLB). Atunci când PLB este fosforilat, capacitatea sa de a diminua activitatea pompei este eliminată.

Pentru a permite un timp de umplere diastolică adecvată la rate mai rapide și pentru a contracara curentul de intrare crescut prin canalele de Ca2+, curentul de potasiu cu rectificare lentă spre interior IKs este, de asemenea, crescut de semnalizarea β-AR. Canalul IKS are un răspuns adrenergic puternic și reprezintă unul dintre cele mai bune exemple de complex macromolecular bine caracterizat care guvernează fosforilarea și, în cele din urmă, răspunsul funcțional la stimularea adrenergică. Răspunsul canalului IKS necesită coasamblarea atât a subunităților α(KCNQ1), cât și a subunităților β(KCNE1), precum și legarea AKAP9 (Yotiao) la un motiv cu fermoar de leucină din domeniul carboxi-terminal (C-T) al subunității care formează porul (figura 2)4. Mutațiile în oricare dintre aceste trei proteine pot duce la sindromul QT lung (variantele 1 pentru KCNQ1, 5 pentru KCNE1 și 11 pentru AKAP9) și la un răspuns adrenergic diminuat, ceea ce stă la baza susceptibilității acestor pacienți la aritmie în timpul exercițiilor fizice. Participarea AKAP9 în complexul IKS este unică prin faptul că s-a demonstrat că are atât un rol pasiv, cât și unul activ în reglarea canalului. În studiile sistemului de expresie, prezența AKAP9 este necesară pentru a vedea răspunsul funcțional caracteristic observat in vivo, independent de fosforilarea subunității α care formează porul. Nu numai că AKAP9 trebuie să fie prezentă, dar fosforilarea unui reziduu cheie (S43) în terminalul său amino (N-T) este esențială pentru răspunsul funcțional complet al canalului la AMPc. Legarea directă de PKA, PP1, PP2a și PDE4 permite acestei AKAP să controleze strâns atât starea de fosforilare a sa, cât și a partenerilor săi de legătură. Înțelegerea noastră a complexității complexului multiproteic IKS continuă să crească, la fel ca și înțelegerea rolurilor sale în răspunsul fiziologic al inimii la stimularea adrenergică.

.