Alai

Abstract

Calea NO-cGMP joacă un rol cheie în reacția de excitare sexuală genitală masculină și feminină. Oxidul nitric sintetaza (NOS) utilizează L-arginina și oxigenul ca substraturi pentru a produce oxid nitric (NO) și citrulină. Arginaza este o metaloenzimă care catalizează hidroliza L-argininei pentru a produce L-ornitină și uree. Se propune ca arginaza să concureze pentru L-arginină și să reducă activitatea NOS în țesuturile genitale, modulând astfel funcția sexuală. Folosind 2 inhibitori analogi ai arginazei cu stare de tranziție, acidul 2(S)-Amino-6-boronohexanoic (ABH) și S-(2-boronoetil)-L-cisteina (BEC), am caracterizat activitatea arginazei în țesutul penian și vaginal. Niciunul dintre acești inhibitori nu are activitate împotriva NOS. Astfel, ABH și BEC sunt compuși utili pentru examinarea rolului arginazei în fiziologia țesutului genital, fără a influența direct activitatea NOS. Prezentăm date care sugerează că arginaza poate regla producția de NO prin competiția pentru rezervele endogene de L-arginină. În acest mod, arginaza este un regulator indirect al fluxului sanguin penian și vaginal, iar inhibitorii specifici ai arginazei pot îmbunătăți fluxul sanguin genital în timpul excitației sexuale. După cum reiese din reglarea ascendentă a arginazei în anumite stări de boală, din distribuția sa în vagin și din modularea sa de către hormonii steroizi sexuali, această enzimă poate participa, de asemenea, la numeroase alte procese fiziologice și fiziopatologice, cum ar fi creșterea țesuturilor, fibroza și funcția imunitară.

Disfuncția sexuală este o problemă medicală comună și semnificativă care afectează în mod negativ sănătatea, bunăstarea, calitatea vieții și relațiile interpersonale (1-3). Deși au fost definite mai multe categorii de disfuncții sexuale, acest articol își va limita discuția la „tulburările de excitație genitală” în ceea ce privește disfuncția erectilă peniană la bărbați și insuficiența de angorjare vaginală și clitoridiană la femei.

Disfuncția erectilă masculină este definită ca incapacitatea persistentă de a obține sau de a menține o erecție pentru o performanță sexuală satisfăcătoare. Prevalența disfuncției erectile crește odată cu vârsta, dublându-se între 40 și 70 de ani pentru disfuncția erectilă moderată și triplându-se în aceeași perioadă de timp de 3 decenii pentru disfuncția completă (4). Deși vârsta este o corelație semnificativă, alți factori, cum ar fi diabetul zaharat tratat, bolile cardiace și hipertensiunea arterială, medicamentele pentru diabet, bolile cardiovasculare și valorile diminuate ale lipoproteinelor cu densitate mare prezic, de asemenea, disfuncția erectilă (4). Cercetările privind mecanismele biochimice și fiziologice care reglează contractilitatea musculară netedă trabeculară a țesutului erectil au condus la progrese semnificative în managementul farmacologic al disfuncției erectile (5-8).

Răspunsul de excitare genitală feminină se manifestă prin atingerea și menținerea unei excitații sexuale suficiente care duce la angorjarea, umflarea și lubrifierea genitală. Răspunsurile de vasocongestie genitală și de lubrifiere vaginală rezultă din creșterea fluxului sanguin către țesuturile genitale și din producția de fluid lubrifiant transudat din epiteliul vaginal. Spre deosebire de fiziologia erecției penisului, există o înțelegere limitată a mecanismelor locale de reglementare care modulează tonusul mușchilor netezi clitoridieni și vaginali și a modului în care aceste mecanisme sunt modificate de schimbările mediului hormonal și de stările de boală. Femeile cu „tulburare de excitare sexuală” au plângeri sexuale de lubrifiere vaginală diminuată, timp crescut pentru excitare, senzație vaginală și clitoridiană diminuată și dificultăți la orgasm. Pe baza National Health and Social Life Survey, o treime dintre femei raportează lipsa de interes sexual, o pătrime raportează probleme orgasmice, o cincime raportează dificultăți de lubrifiere și același procent consideră că sexul nu este plăcut (2,3). Fiziologia răspunsurilor hemodinamice și de lubrifiere vaginală depinde în mare măsură de integritatea structurală și funcțională a țesuturilor și implică procese neurovasculare complexe modulate de diverși neurotransmițători locali (9,10), agenți vasoactivi, hormoni steroizi sexuali și factori de creștere.

Studiile efectuate atât în țesuturile genitale masculine, cât și în cele feminine indică faptul că calea oxidului nitric (NO)4 /guanozină-3′,5′-fosfat ciclic (cGMP) este un regulator important al fluxului sanguin și al angorjarea în timpul excitației sexuale. l-arginina servește ca substrat critic pentru generarea de NO de către oxidul nitric sintetază (NOS). Arginina este, de asemenea, utilizată de arginază și transformată în ornitină și uree. Rolul cheie al argininei ca substrat atât pentru sinteza oxidului de azot, cât și pentru arginază, servește ca un potențial punct de reglare a căii NO/cGMP. Această trecere în revistă rezumă datele disponibile despre arginază în țesuturile genitale masculine și feminine și rolul său de reglementare în răspunsul de excitare sexuală.

Rolul oxidului nitric și al arginazei în funcția de excitare sexuală masculină

Reglarea tumescenței penisului de către oxidul nitric.

În timpul erecției, penisul acționează ca un condensator, acumulând sânge sub presiune (5-8). Dilatarea patului arterial de rezistență al penisului asigură fluxul și presiunea către corpurile erectile (corpora cavernosa), iar relaxarea musculaturii netede trabeculare permite extinderea spațiilor lacunare și captarea sângelui prin întinderea și comprimarea venulelor de drenaj. Când mușchiul neted trabecular al corpilor cavernoși este complet relaxat, presiunea intracavernosală este dependentă de presiunea arterială cavernosală (5-7).

Starea de relaxare sau contracție a mușchiului neted arteriolar și trabecular determină erecția sau flaciditatea penisului. Este în general acceptat faptul că, în condiții fiziologice normale, stimularea sexuală determină sinteza și eliberarea de oxid nitric de la nervii neadrenergici, necolinergici (NANC) penieni și de la endoteliul care căptușește spațiile lacunare (11-17). Cele 3 tipuri principale de NOS (neurală, endotelială și inductibilă) au fost identificate în corpul cavernos al penisului. Fiecare tip utilizează l-arginina ca și cosubstrat cu oxigenul molecular pentru a genera NO și citrulină. Activarea NO sintazelor NO neurogenice și endoteliale are ca rezultat producerea de NO care difuzează în celulele musculare netede ale arterelor de rezistență și ale țesutului erectil și se leagă de componenta heme a guanililciclazei solubile, stimulând sinteza de cGMP (Fig. 1). Legarea cGMP la proteinele kinaze dependente de cGMP (PKG) sau la canalele ionice dependente de cGMP are ca rezultat reducerea calciului intracelular, prin sechestrarea și extruzia calciului, și activarea fosfatazelor lanțului ușor al miozinei, ceea ce inhibă contracția mușchilor netezi și îmbunătățește erecția penisului. Trebuie remarcat faptul că NO poate, de asemenea, să medieze relaxarea mușchilor netezi independent de cGMP. În celulele musculare netede aortice, s-a demonstrat că NO activează direct canalele K+ dependente de Ca2+ (18). În celulele musculare netede din corpul cavernos uman, s-a demonstrat că NO activează direct ATPaza sodiu-potasiu pentru a provoca hiperpolarizarea (19).

Un factor important care stă la baza patologiei disfuncției erectile poate fi atenuarea semnalizării NO/cGMP (17,20,21). Producția de NO în țesutul penisului este redusă în cazul îmbătrânirii (21-23) și al diabetului (24-28), afecțiuni care au un grad ridicat de asociere cu disfuncția erectilă. Mai multe rapoarte au sugerat că scăderea producției de NO din cauza disfuncției endoteliale sau a leziunilor nervoase poate reprezenta un mecanism central al disfuncției erectile. Producția redusă de NO de către endoteliu poate fi rezultatul unei scăderi a expresiei și activității proteinei NOS, a creșterii captării NO, a creșterii inhibitorilor endogeni ai NOS sau a scăderii nivelului de substrat (l-arginină și oxigen) și a cofactorilor.

Efectele l-argininei exogene asupra funcției erectile.

Diverse studii la subiecți umani și animale au investigat efectele l-argininei exogene asupra restabilirii activității NOS și îmbunătățirii funcției erectile (29-34). Într-un studiu încrucișat controlat, l-arginina orală în doză de 500 mg, administrată de 3 ori pe zi, nu a îmbunătățit funcția erectilă în comparație cu placebo (32). În schimb, Chen și colab. (31) au raportat că administrarea orală de l-arginină în doze mari (5 g/d) a provocat o îmbunătățire subiectivă semnificativă a funcției sexuale la bărbații cu disfuncție erectilă organică numai dacă aceștia aveau o scădere a excreției sau producției de NOx înainte de suplimentarea cu arginină. În mod interesant, măsurile obiective, cum ar fi hemodinamica penisului, nu au fost afectate de l-arginină orală. Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, încrucișat în 3 direcții, Lebret și colab. (30) au comparat eficacitatea și siguranța a 6 g de l-arginină glutamat și a 6 mg de clorhidrat de yohimbină în tratamentul disfuncției erectile. Rezultatele acestor studii au arătat că administrarea orală la cerere (cu 1-2 h înainte de actul sexual preconizat) a combinației de l-arginină glutamat și yohimbină este eficientă în îmbunătățirea funcției erectile la pacienții cu disfuncție erectilă ușoară până la moderată. Cu toate acestea, datele din aceste studii rămân echivoce pentru a determina dacă l-arginina din alimentație îmbunătățește funcția erectilă la bărbații cu disfuncție erectilă.

În studiile pe animale, Moody și colab. (33) au demonstrat că administrarea orală pe termen lung a unor doze suprafiziologice de l-arginină îmbunătățește funcția erectilă la șobolanul îmbătrânit. Yildirim și colab. (34) au arătat că administrarea orală de l-arginină la iepurii diabetici crește relaxarea dependentă de endoteliu a corpului cavernos al iepurelui, dar nu a avut niciun efect asupra relaxării neurogene la animalele diabetice. Angulo și colab. (35) au investigat efectele fentolaminei și ale l-argininei asupra relaxării neurogene a corpilor cavernoși sănătoși de iepure în studii de baie de organ. Autorii au concluzionat că o interacțiune sinergică între blocarea alfa adrenergică și potențarea căii NO/cGMP crește relaxarea neurogenă a corpului cavernos in vitro. l-arginina singură nu a avut niciun efect în potențarea relaxării mediate de nervi. Într-un studiu ulterior, Angulo și colab. (36) au examinat efectele l-argininei și ale NG-hidroxi-l-argininei asupra relaxării corpus cavernosum la animale tinere și bătrâne. Deși adăugarea de l-arginină nu a fost capabilă să relaxeze benzile de țesut cavernosal contractate cu fenilefrină, adăugarea de NG-hidroxi-l-arginină a relaxat eficient benzile de țesut și a ridicat nivelurile de cGMP în țesut. Autorii au concluzionat că adăugarea de NG-hidroxi-l-arginină a îmbunătățit activitatea NOS, în timp ce administrarea de l-arginină exogenă nu a făcut acest lucru. Deoarece hidroxilarginina este un substrat pentru NOS și un inhibitor al arginazei, rămâne neclar dacă efectele observate se datorează exclusiv activării NOS sau unei combinații de activare a NOS și inhibare a arginazei.

În țesuturile vasculare nongenitale, l-arginina restabilește funcția endotelială la animalele hipercolesterolemice prin creșterea producției de NO și prin protejarea NO de degradarea timpurie de către superoxid. Mai mult, l-arginina dietetică reduce progresia aterosclerozei și stresul oxidativ vascular și conservă funcția endotelială la iepurii hrăniți cu colesterol (37-44). Aceste date sugerează că disfuncția endotelială indusă de hipercolesterolemie poate fi inversată prin administrarea de l-arginină. În mod similar, l-arginina îmbunătățește relaxarea indusă de acetilcolină în preparatele de inel aortic de la șobolani diabetici (45).

Disponibilitatea l-argininei pentru NOS.

Böger și colab. (39) au sugerat că concentrația de l-arginină care circulă în sânge se apropie de 100 μmol/L. Alte studii au indicat că concentrațiile intracelulare de l-arginină în celulele endoteliale variază între 100 și 800 μmol/L (46-49). Constanta Michaelis-Menten (Km) pentru legarea l-argininei la NOS se situează în intervalul 2-10 μmol/L (50-52). Pe baza acestor informații, ne-am aștepta ca diferitele izoforme NOS să fie saturate cu l-arginină la concentrațiile fiziologice și că administrarea de l-arginină exogenă sau inhibarea arginazei ar trebui să aibă un efect redus sau inexistent asupra activității NOS. Cu toate acestea, o serie de studii care utilizează experimente in vivo și in vitro au indicat că activitatea NOS a fost crescută de l-arginină exogenă, în ciuda concentrațiilor intracelulare ridicate (42,44,53-57). Dimpotrivă, studiile lui Muggi & Harrison (58) și Angulo et al. (36) au indicat că l-arginina exogenă nu a avut niciun efect asupra răspunsurilor mediate de acetilcolină sau EFS. Motivele potențiale ale discrepanțelor dintre diferitele studii clinice și de laborator privind efectele l-argininei exogene și mecanismele alternative au fost discutate în mod elegant de Loscalzo (59). Mecanismele alternative, inclusiv compartimentarea l-argininei în diferite bazine intracelulare, au fost, de asemenea, discutate (60). Această ipoteză este în curs de investigare de către o serie de laboratoare, iar datele disponibile sugerează că competiția pentru l-arginină intracelulară de către arginază și NOS poate fi mai importantă în reglarea activității NOS decât nivelurile intracelulare globale de l-arginină (56,57,61-64). În țesuturile genitale, propunem că disponibilitatea redusă a l-argininei pentru NO-sintetază și scăderea producției de NO ar duce la o relaxare atenuată a mușchilor netezi vasculari și trabeculari și la disfuncția erectilă (Fig. 1).

Activitatea arginazei în corpul cavernos al penisului.

Studiile noastre indică faptul că ARN mesager (ARNm) pentru ambele izoforme ale arginazei I și II poate fi detectat prin RT-PCR în probele de țesut din corpul cavernos al penisului uman (65). Am demonstrat, de asemenea, că activitatea enzimatică a arginazei este prezentă în extractele tisulare de corpuri cavernoase umane și de iepure, evaluată prin conversia l-argininei în uree și ornitină (65,66). Există dovezi limitate care sugerează că alterările nivelurilor de arginază pot contribui la diferite stări patologice. Bivalacqua și colab. (26,27) au investigat modificările ARNm și proteinei arginazei, precum și activitatea enzimatică în țesuturile cavernosului uman diabetic și normal. Corpul cavernos al pacienților diabetici cu disfuncție erectilă a avut niveluri mai ridicate de ARNm ARNm al arginazei II, proteine și activitate enzimatică decât non-diabeticii. În schimb, nivelurile de ARNm și de proteine pentru izoforma arginază I nu au fost semnificativ diferite în țesutul cavernos diabetic și non-diabetic. Astfel, expresia crescută a arginazei II în țesutul cavernos diabetic poate contribui la disfuncția erectilă asociată cu diabetul. În plus față de perturbările tonusului mușchilor netezi, arginaza poate regla direct sau indirect procesele trofice din țesutul penian. De exemplu, injectarea de TGF-beta în penisul de șobolan induce fibroză localizată și crește semnificativ expresia proteinei arginază II (26,27). Autorii au postulat că această creștere a arginazei II poate atenua sinteza de NO de către eNOS și poate duce la reducerea eNOS în această afecțiune.

Inhibarea activității arginazei modulează contractilitatea musculaturii netede și funcția erectilă.

Utilizarea inhibitorilor specifici ai arginazei a fost deosebit de utilă în elucidarea rolului de reglementare al arginazei. Doi astfel de inhibitori sunt acidul (S)-2-amino-6-boronohexanoic (ABH) și S-(2-boronoetil)-l-cisteina (BEC), care nu au activitate inhibitorie împotriva NOS (65,66). Atât ABH, cât și BEC conțin lanțuri laterale de acid boronic trigonal planar care sunt izosterice cu grupul trigonal planar guanidiniu al l-argininei. Deoarece fracțiunea de acid boronic este foarte electrofilă, aceasta este supusă unui atac nucleofilic de către un ion hidroxid care face legătura între cei 2 ioni de mangan din situsul activ al arginazei. Această reacție duce la formarea unui anion boronat tetraedric care imită intermediarul tetraedric și stările de tranziție care îl flanchează în mecanismul arginazei. Deoarece ABH și BEC sunt concepuți ca analogi ai substratului, aceștia reacționează în situsul activ al arginazei pentru a se lega ca analogi ai stării de tranziție, iar aceasta este originea afinității ridicate a acestor inhibitori. ABH este cel mai puternic inhibitor al arginazei cunoscut până în prezent, cu Ki = 0,1 μmol/L împotriva arginazei I de șobolan (67-69) și Ki = 8,5 nmol/L împotriva arginazei II umane (70).

Prima utilizare a unui inhibitor al arginazei pe bază de acid boronic cu legare strânsă pentru a modula un proces dependent de NO a fost în studiul mușchiului sfincterului anal intern al oposumului adult (69). Arginaza a atenuat relaxarea mușchiului sfincterului anal intern declanșată de stimularea nervului NANC, iar acest efect a fost inversat de inhibitorul de arginază ABH. Mai mult, utilizarea ABH singur a mărit relaxarea mușchiului sfincterului anal intern mediată de nervul NANC, iar această creștere a fost de ∼250 de ori mai puternică decât cea obținută cu N-hidroxi-l-arginină (NOHA). Aceste rezultate au demonstrat rolul arginazei și utilitatea potențială a unui inhibitor al arginazei în reglarea tonusului mușchilor netezi. Rezultate comparabile au fost obținute în studiile privind relaxarea mușchilor netezi din corpul cavernos al penisului.

În fâșii izolate de țesut erectil penian, relaxarea neurogenă a fost îmbunătățită prin adăugarea a 0,1, 0,5 sau 1 mmol/L de oricare dintre inhibitorii de arginază (65,66). Ameliorarea relaxării musculaturii netede a fost mai pronunțată la frecvențele mai mici. Datele din aceste studii sugerează că relaxarea neurogenă în țesutul erectil al penisului, despre care se știe că este mediată de NO, a fost potențată de inhibarea arginazei. S-a demonstrat, de asemenea, că relaxarea dependentă de endoteliu este reglată de arginază. Utilizând inhibitorul arginazei, Nω-hidroxi-nor-l-arginină (nor-NOHA), Masuda și colab. (71) au arătat că adăugarea a 0,1 mmol/L de nor-NOHA a facilitat relaxarea dependentă de endoteliu, iar acest lucru a fost inversat prin adăugarea inhibitorului NOS l-NAME.

Studiile in vivo cu inhibitori ai arginazei s-au dovedit a fi în concordanță cu studiile in vitro, confirmând rolul fiziologic al arginazei în reglarea sintezei de NO. Administrarea intracavernosală de ABH la iepurele anesteziat a facilitat erecția penisului provocată de stimularea nervului pelvian (Fig. 2) (72). Aceste observații sugerează că inhibarea arginazei a facilitat erecțiile prin creșterea bazinului compartimentat de arginină ca substrat pentru NOS neuronală și endotelială.

Efectele benefice ale inhibitorilor specifici ai arginazei pot deveni și mai vizibile atunci când sunt utilizați în condiții patologice în care nivelurile de arginază pot fi semnificativ crescute. De exemplu, activitatea redusă a NOS observată în țesutul erectil penian de la bărbații diabetici a fost normalizată atunci când au fost tratați cu inhibitorul de arginază ABH (26,27). Deși lipsesc studiile privind arginaza în modelele de boli ale organelor genitale, datele din țesuturile vasculare nongenitale se acumulează în literatura de specialitate. Osanai și colab. (73) și Shukla și colab. (74) au sugerat că vârsta modifică dimensiunea bazinului de aminoacizi și disponibilitatea l-argininei. Studiile efectuate la șobolani tineri și adulți (56) au arătat că inhibarea activității arginazei cu BEC, N-hidroxi-nor-l-arginină (nor-NOHA) sau difluorometilenitină (DFMO) a produs vasodilatație în inelele aortice. În țesutul aortic de la șobolanii bătrâni, activitatea și expresia arginazei a fost crescută, în timp ce BEC și DFMO au restabilit activitatea NOS și nivelurile de cGMP în comparație cu țesutul aortic de la șobolanii tineri. În microvasele coronare porcine, Zhang și colab. (75) au arătat că endoteliul exprimă arginază și că inhibarea activității arginazei cu DFMO stimulează producția de NO și îmbunătățește vasodilatația.

Rolul NO și al arginazei în funcția de excitare sexuală feminină

O ipoteză în curs de dezvoltare este aceea că, în urma stimulării sexuale, „excitarea genitală” deficitară, manifestată prin angorjarea inadecvată a clitorisului și/sau a vaginului, este legată în parte de scăderea influxului arterial. La modelul animalului femelă, ateroscleroza patului arterial ilio-hipogastric-pudendal a dus la scăderea afluxului de sânge arterial vaginal și clitoridian, precum și la reducerea răspunsurilor de presiune tisulară vaginală și clitoridiană în urma stimulării nervilor pelvieni în comparație cu animalele de control sănătoase (76). Mai mult, calea NO/cGMP este un modulator important al contractilității musculaturii netede vaginale (77,78) și al fluxului sanguin în modelul animal (79,80).

Expresia activității arginazei în țesuturile genitale feminine.

Am raportat că NOS și arginazele sunt distribuite diferențiat între regiunile anatomice ale vaginului iepurelui (81). Activitatea totală a sintazelor de oxid nitric (nNOS & eNOS) a fost mai mare în vaginul proximal decât în cel distal. Cu toate acestea, activitatea arginazei a fost mai mare în vaginul distal decât în cel proximal (81). Semnificația fiziologică pentru această distribuție anatomică regională unică a acestor enzime în acest model animal este necunoscută în prezent. Distribuția NOS și a arginazei în vaginul uman rămâne slab caracterizată. Am raportat, de asemenea, că ovariectomia a sporit activitatea NOS totală în vaginul proximal, cu o scădere concomitentă a activității arginazei în vaginul proximal și distal, sugerând o reglare diferențiată a acestor enzime de către hormonii steroizi sexuali în diferitele regiuni anatomice ale vaginului iepurelui (81).

Interesant este faptul că activitatea arginazei vaginale și clitoridiene a fost redusă prin ovariectomie și crescută prin înlocuirea estrogenului în vaginul distal, sugerând că arginaza este reglată de hormonii estrogeni (81,82). Tratamentul animalelor ovariectomizate cu DHEA, Δ5-androstenediol sau 5α-DHT nu a modificat semnificativ activitatea arginazei în vagin în raport cu animalele ovariectomizate tratate cu vehicul. Tratamentul animalelor ovariectomizate cu estradiol în combinație cu testosteron sau progesteron a crescut activitatea arginazei în clitoris și vaginul distal. Aceste observații sugerează că, în țesuturile vaginale și clitoridiene, activitatea arginazei este modulată de estrogeni într-o manieră specifică țesutului și regiunii.

Semnificația fiziologică a reglării arginazei de către hormonii steroizi sexuali în vagin și clitoris poate avea roluri metabolice și funcționale; cu toate acestea, rolul arginazei nu a fost încă investigat în țesuturile vaginale și clitoridiene. Sugerăm că arginaza joacă un rol critic în creșterea epiteliului vaginal ca răspuns la hormonii steroizi, prin sinteza de poliamine printr-o cale similară cu cea raportată în celulele endoteliale (83,84). Este posibil ca arginaza să joace un rol de reglementare în proliferarea endotelială în patul vascular al clitorisului. Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost încă testată în epiteliul vaginal sau în țesuturile clitoridiene in vitro sau in vivo.

Inhibarea activității arginazei îmbunătățește hemodinamica genitală feminină.

Studii anterioare la iepurele femelă au sugerat că calea NO-cGMP este un modulator al vasocongestiei vaginale și poate juca un rol în excitarea sexuală genitală (80). De asemenea, s-a demonstrat că vaginul distal exprimă activitatea arginazei care este inhibată de ABH și BEC. Administrarea intravenoasă a inhibitorului de arginază ABH a îmbunătățit angorjarea vaginală, evaluată prin creșterea conținutului de oxihemoglobină cu ajutorul spectroscopiei în infraroșu apropiat (Fig. 3) (72,80). Expresia arginazei în clitoris și vagin și creșterea fluxului sanguin observată după administrarea inhibitorului de arginază ABH sugerează că această enzimă poate juca un rol în modularea căii NO în țesutul genital feminin și poate regla hemodinamica genitală.