Alai

Introducere

Hipertensiunea arterială reprezintă ≈5% din povara actuală a bolilor la nivel mondial din cauza longevității în creștere și a prevalenței factorilor care contribuie la aceasta, precum obezitatea, inactivitatea fizică și o dietă nesănătoasă.1 Creșterea vârstei și aberațiile metabolice legate de obezitate, de exemplu, hiperglicemia și hipercolesterolemia, au fost legate de creșterea riscului de cancer2,3 , iar mai multe linii de dovezi sugerează, de asemenea, o legătură între hipertensiune și riscul de cancer4.-8 Cu toate acestea, există doar câteva studii observaționale privind asocierea dintre tensiunea arterială (TA) și incidența și mortalitatea prin cancer, care prezintă constatări inconsecvente.9,10

Într-o meta-analiză bazată pe 10 studii longitudinale cu un total de 47119 participanți, hipertensiunea arterială a fost legată de un risc crescut cu 23% de mortalitate prin cancer,9 iar într-un alt studiu care a inclus 17498 de participanți, TA a fost asociată invers cu mortalitatea prin leucemie și cancer pancreatic, dar a fost asociată pozitiv cu mortalitatea atribuită cancerului hepatic și rectal.11 S-a constatat, de asemenea, că asocierea dintre hipertensiunea arterială și cancerul incident diferă în funcție de localizarea cancerului.10

Aceste studii au fost îngreunate de dimensiunea redusă a studiilor și/sau de lipsa de informații cu privire la potențialii factori de confuzie, cum ar fi obiceiurile de fumat și obezitatea. În plus, evaluarea TA cu o singură ocazie implică o eroare aleatorie substanțială atribuită erorii de măsurare și variației în interiorul persoanei a nivelurilor TA.12,13 O astfel de imprecizie a evaluării expunerii diluează asocierea cu rezultatul, adică prejudecata de diluție a regresiei.12,14,15 Estimările de risc pot fi corectate pentru această eroare aleatorie în clasificarea expunerii prin utilizarea datelor de la examinări multiple.16 Din cunoștințele noastre, niciun studiu de până acum privind TA și cancerul în general nu a aplicat o astfel de corecție.

Am urmărit să depășim aceste limitări prin studierea asocierii dintre TA și incidența și mortalitatea prin cancer într-un studiu amplu de 7 cohorte prospective europene în care am corectat eroarea aleatorie a nivelurilor TA.

Metode

Populația studiată

Proiectul privind sindromul metabolic și cancerul include 7 cohorte bazate pe populație din Norvegia, Austria și Suedia. Proiectul a fost descris în detaliu anterior.17 Pe scurt, scopul proiectului Metabolic Syndrome and Cancer Project este de a investiga relația dintre factorii metabolici și riscul de cancer. Participanții din cohortele Metabolic Syndrome and Cancer Project au luat parte la examene de sănătate între 1972 și 2005, de la care, în studiul actual, am folosit informații privind greutatea, înălțimea, tensiunea arterială și statutul de fumător. În toate cohortele, greutatea a fost măsurată în haine ușoare de interior, iar înălțimea fără pantofi. Pentru evaluarea TA au fost utilizate metode diferite. Timpul de repaus înainte de măsurarea TA a variat de la 2 la 10 minute, poziția corpului a fost șezând sau în decubit dorsal, iar echipamentul a fost un sfigmomanometru cu mercur sau un dispozitiv automat.17 Statutul de fumător a fost obținut dintr-un chestionar în toate cohortele, cu excepția cohortei austriece, unde informațiile au fost introduse de medicul examinator. Pentru prezentul studiu, a fost utilizat același set de date ca în studiile noastre anterioare privind sindromul metabolic și riscul diferitelor tipuri de cancer,17 cu excepția faptului că 901 participanți cu date lipsă privind tensiunea arterială nu au fost incluși în prezentul studiu. Am inclus toți cei 577799 de participanți fără diagnostic anterior de cancer la momentul examinării medicale inițiale, care aveau un indice de masă corporală (IMC) între 15 și 60 kg/m2, o TA sistolică de ≥75 mmHg și o TA diastolică de ≥40 mmHg. Proiectul de studiu a fost aprobat de comitetele de etică a cercetării din Norvegia, Austria și Suedia.

Pentru a obține informații privind diagnosticele de cancer, cauza decesului și migrația (migrația doar pentru Suedia și Norvegia), fiecare cohortă a fost conectată la Registrul național de cancer, la Registrul cauzelor de deces și la Registrul populației. Urmărirea pentru incidența/mortalitatea cancerului s-a încheiat în 2005/2004 pentru cohortele norvegiene, 2003/2003 pentru cohorta austriacă și 2006/2004 pentru cohortele suedeze.

Cancerele incidente și mortale au fost clasificate în conformitate cu Clasificarea Internațională a Bolilor, a șaptea revizuire, și grupate pe localizări ale cancerului ca în lista scurtă europeană a Eurostat pentru cauza decesului.18 Rapoartele de risc (HR) pentru incidența și mortalitatea prin cancer în situsuri specifice sunt prezentate separat pentru bărbați și femei, dar și pentru bărbați și femei combinate dacă numărul de cazuri din fiecare grup a fost ≤50.

Analiză statistică

Ratele, HR și riscurile absolute de cancer în funcție de nivelul TA au fost calculate cu urmărirea începând la 1 an după examinarea inițială. Participanții au fost urmăriți până la data evenimentului, adică până la diagnosticul de cancer sau până la decesul prin cancer, sau până la data decesului din orice cauză, a emigrării sau a încheierii urmăririi, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi. Ratele au fost direct standardizate în funcție de vârstă în categorii de 5 ani, folosind ca referință populația standard europeană.19 Am folosit regresia Cox cu riscuri proporționale pentru a calcula HR pentru cancer în funcție de nivelul TA. Vârsta atinsă a fost utilizată ca variabilă de timp, iar toate estimările au fost stratificate în funcție de subcohortă, sex și 6 categorii de ani de naștere și au fost ajustate în funcție de vârsta la măsurare (continuă), IMC (categorii: <22,5, 22,5-24,9, 25,0-27,4, 27,5-29,9, 30,0-32,4 și ≥32,5 kg/m2), și statutul de fumător (categorii: niciodată fumător, fost fumător, fumător actual și necunoscut). HR-urile pentru cancer în general au fost calculate în funcție de nivelurile de tensiune arterială sistolică, tensiune arterială diastolică și tensiune arterială medie (/2), iar aceasta din urmă a fost, de asemenea, evaluată în relație cu riscul de cancer la nivelul locurilor. Tensiunea arterială medie a fost utilizată în primul rând pentru că este un predictor puternic al mortalității cardiovasculare.20 Această măsură cu ponderi egale pentru TA sistolică și diastolică poate fi considerată cea mai rezonabilă alegere în absența cunoștințelor despre predictorii TA în legătură cu cancerul. Am estimat HR pentru PA în quintile și decile, pentru care s-au calculat punctele de tăiere în cadrul fiecărei subcohorte și sex. P pentru tendința pe quintile se referă la valoarea P pentru testul Wald al unei estimări liniare a riscului, atribuind participanților nivelul mediu al TA specific sexului și cohortei în cadrul grupului de cuantile corespunzător. HR a fost, de asemenea, evaluat pentru PA ca variabilă continuă pentru fiecare creștere de 10 mmHg, care, în cohorta noastră pentru PA medie a corespuns cu o creștere de 0,7 SD și, de exemplu, o creștere a PA sistolică/pax diastolică de la 130/80 la 142/88 mmHg. Valorile aberante pentru BP sistolică, BP diastolică sau BP medie, <0,05% dintre participanții la fiecare analiză, au fost excluse din analize folosind modele liniare. Pentru incidența totală a cancerului și mortalitatea prin cancer, am calculat, de asemenea, HR pentru hipertensiune arterială (PA sistolică ≥140 mmHg sau PA diastolică ≥90 mmHg) în comparație cu PA normală.1 Interacțiunea dintre mid-BP și subcohorta și, respectiv, categoriile de IMC, a fost verificată prin calcularea HR-urilor specifice cohortei și IMC și prin efectuarea testelor raportului de verosimilitate comparând modelul liniar cu un model care a inclus în plus un termen produs al mid-BP și cohorta sau IMC în categorii. Toate HR-urile au fost corectate pentru eroarea aleatorie în măsurarea TA,12-15 care este descrisă în detaliu în Metode suplimentare, disponibile în Suplimentul de date online.

Riscul absolut de cancer între 50 și 70 de ani a fost calculat așa cum a fost descris de Gail et al.21 În aceste calcule, riscul de cancer și de deces din alte cauze decât cancerul a fost derivat din cohorta pentru vârstele cuprinse între 50 și 60 de ani și, respectiv, între 60 și 70 de ani.

Analizele statistice au fost efectuate în Stata 10.0 și R 2.7.2 (R utilizat pentru calcularea raportului de diluție a regresiei). Valorile P bilaterale <0,05 și HR-urile cu IC de 95% care nu se suprapun peste unitate au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultate

Caracteristici de bază

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 43,9 ani pentru bărbați și 44,1 ani pentru femei (Tabelul 1). Aproximativ 55% dintre bărbați (interval: 41% până la 64% în cohorte) și 41% dintre femei (interval: 35% până la 49%) erau supraponderali sau obezi (IMC ≥25 kg/m2), iar 38% dintre bărbați (interval: 28% până la 49%) și 26% dintre femei (interval: 12% până la 34%) aveau hipertensiune arterială (TA sistolică/diastolică ≥140/90 mmHg). Un total de 22184 de bărbați și 14744 de femei au dezvoltat cancer în timpul urmăririi, iar 8724 de bărbați și 4525 de femei au murit de cancer.

Liniaritate și eterogenitate între cohorte

Analizele tensiunii arteriale medii pe decile au arătat asocieri liniare cu HR-urile incidenței și mortalității prin cancer la bărbați (Figura 1) și femei (Figura 2), ceea ce susține utilizarea modelelor liniare pentru calcularea riscului de cancer în general. În modelele liniare ale PR medii, am găsit unele dovezi de interacțiune între PR medie și diferite cohorte în legătură cu riscul de cancer. Cu toate acestea, semnificația statistică a fost obținută doar pentru mortalitatea prin cancer (P=0,04 pentru bărbați și 0,02 pentru femei) și nu pentru cancerul incident. Mai mult, cohorta care a prezentat cea mai slabă și, respectiv, cea mai puternică asociere nu a fost consecventă între bărbați și femei sau între incidența și mortalitatea prin cancer, sugerând o interacțiune aleatorie.

Presiunea arterială și cancerul incident

Ratele de risc pentru tensiunea arterială și riscul de cancer incident sunt prezentate în tabelul 2 pentru cancerul total și cancerele cu asocieri semnificative la bărbați sau femei și în tabelul S1 (a se vedea Suplimentul de date online) pentru toate cancerele investigate. HR-urile ajustate multivariabil pentru cancerul incident la bărbați au arătat un risc crescut prin creșterea quintilelor și a treptelor de 10 mmHg ale TA. HR pentru fiecare creștere de 10 mmHg a tensiunii arteriale medii a fost de 1,07 (IC 95%: 1,04-1,09), iar pentru a cincea față de prima quintilă, de 1,29 (IC 95%: 1,19-1,41). Asocierea dintre tensiunea arterială și cancerul incident la femei a fost nesemnificativă (HR pentru fiecare creștere de 10 mmHg a tensiunii medii: 1,02 ). Atât la bărbați, cât și la femei, TA sistolică și diastolică au prezentat asocieri foarte asemănătoare cu riscul de cancer în general.

Pentru cancerul la situsuri separate, s-au constatat asocieri liniare semnificative în analiză pentru fiecare creștere de 10 mmHg a BP medii în rândul bărbaților pentru cancerele de orofaringe, colon, rect, plămân, vezică urinară, rinichi și melanom malign și cancer de piele nonmelanom. În plus, cea mai mare quintilă a tensiunii arteriale medii a fost semnificativ legată de riscul de cancer de pancreas. În rândul femeilor, media PB a fost asociată pozitiv cu incidentul de cancer de ficat, pancreas, col uterin și corp uterin și melanom malign. O asociere pozitivă a fost, de asemenea, găsită pentru cancerul de esofag la bărbați și femei combinate.

Am estimat, de asemenea, riscul de cancer incident pentru hipertensiune arterială, așa cum este definită de Organizația Mondială a Sănătății. Pentru bărbați, HR pentru o TA sistolică ≥140 mmHg a fost de 1,17 (95% CI: 1,10-1,23), ceea ce pentru un bărbat de 50 de ani a corespuns cu un risc absolut de cancer la 20 de ani care a crescut de la 13,7% pentru o TA sistolică normală la 15,6% pentru hipertensiune arterială. HR pentru PA diastolică ≥90 mmHg a fost de 1,15 (IC 95%: 1,09-1,22), iar riscurile absolute corespunzătoare au fost de 14,1% și, respectiv, 15,9% pentru PA diastolică normală și hipertensivă. La femei, HR pentru hipertensiune față de nivelurile normale au fost nesemnificative, la 1,06 (95% CI: 0,99-1,14) pentru TA sistolică și 1,08 (95% CI: 0,99-1,17) pentru TA diastolică.

TA și mortalitatea prin cancer

O asociere pozitivă pe quintile și creșteri de 10 mmHg ale TA a fost găsită pentru mortalitatea prin cancer în rândul bărbaților și femeilor (Tabelul 3 pentru cancerele semnificative și Tabelul S2 pentru toate cancerele investigate). La bărbați, HR pentru o creștere de 10 mmHg a fost de 1,12 (IC 95%: 1,08-1,15), iar pentru a cincea față de prima quintilă a fost de 1,49 (IC 95%: 1,31-1,71). La femei, aceste HR au fost de 1,06 (IC 95%: 1,02-1,11) și, respectiv, 1,24 (IC 95%: 1,02-1,50).

Pentru decesul din cauza cancerului de localizare specifică în rândul bărbaților, a fost evidențiată o asociere pozitivă semnificativă pentru fiecare creștere de 10 mmHg pentru cancerele de orofaringe, rect, pancreas, plămâni, prostată, vezică urinară și rinichi. La femei, s-au constatat asocieri pozitive pentru creșteri de 10 mmHg în cazul cancerului de pancreas, de sân, de corp uterin și al melanomului malign și a existat o asociere inversă cu riscul de cancer ovarian. O asociere pozitivă a fost găsită pentru cancerul de esofag la bărbați și femei combinate.

Când s-a folosit definiția Organizației Mondiale a Sănătății pentru hipertensiune arterială, am găsit un HR de 1,30 (95% CI: 1,19-1,42) pentru o TA sistolică ≥140 mmHg la bărbați. Acest lucru a corespuns cu un risc absolut de deces prin cancer la 20 de ani la un bărbat de 50 de ani de 5,5% pentru o TA sistolică normală și de 7,0% pentru o TA sistolică ridicată. HR pentru PA diastolică ridicată (≥90 mmHg) a fost de 1,17 (IC 95%: 1,07-1,29), iar riscurile absolute au fost de 5,7% și, respectiv, 6,6%. În rândul femeilor, HR au fost de 1,10 (IC 95%: 0,97-1,26) pentru TA sistolică ridicată și de 1,17 (IC 95%: 1,02-1,34) pentru TA diastolică ridicată. Riscul absolut la 20 de ani de deces prin cancer la femeile în vârstă de 50 de ani a fost de 4,2% pentru TA diastolică normală și de 4,7% pentru TA diastolică ridicată.

Analize de robustețe

Pentru a evalua posibilitatea unei cauzalități inverse, am recalculat HR-urile după excluderea primilor 5 ani de urmărire, dar estimările de risc pentru incidența cancerului și mortalitate au rămas aceleași (Tabelul S3). Am investigat, de asemenea, dacă asociațiile pentru BP mediu și cancer diferă în funcție de perioada de urmărire. Aproximativ 80% din cazuri au fost diagnosticate între 1990 și 2004, cu mediana în jurul începutului anului 2000. Nu au existat diferențe esențiale în ceea ce privește asociațiile pentru perioadele de timp înainte versus după 1 ianuarie 2000 (Tabelul S4).

BP și cancerul în categorii de IMC

BMI a modificat asocierea dintre mid-BP și cancer la bărbați (P=0,003 pentru incidența cancerului și 0,002 pentru mortalitatea prin cancer; Figura 3). La bărbații cu un IMC <22,5 kg/m2, HR al cancerului incident pentru fiecare creștere de 10 mmHg a fost de 1,11 (95% CI: 1,05-1,17) și a fost de 1,22 (95% CI: 1,13-1,31) pentru mortalitatea prin cancer. Aceste asocieri au scăzut odată cu creșterea categoriei de IMC și nu au fost evidențiate asocieri la bărbații obezi (IMC ≥30 kg/m2). La femei, PA a fost mai puternic asociată cu mortalitatea prin cancer pentru categoriile mai mici de IMC, dar nu s-a evidențiat nicio interacțiune semnificativă între categoriile de IMC și PA medie pentru incidența cancerului (P=1,0) sau mortalitatea prin cancer (P=0,05; Figura 4).

Discuție

Acest studiu de cohortă prospectiv de mare amploare a arătat că tensiunea arterială crescută a fost asociată în mod semnificativ din punct de vedere statistic cu cancerul incident la bărbați și cu mortalitatea prin cancer la bărbați și femei, precum și cu mai multe tipuri de cancer specifice. Riscul de cancer a crescut liniar odată cu creșterea nivelului TA, iar atât pentru incidența cancerului, cât și pentru mortalitate, asocierea a fost mai puternică la bărbați decât la femei. În rândul bărbaților, riscul absolut la 20 de ani de incidență a cancerului sau de mortalitate la vârsta de 50 de ani a fost cu 1% până la 2% puncte mai mare în cazul unei TA sistolice sau diastolice hipertensive în comparație cu bărbații cu TA normală.

Potrivirile studiului nostru includ dimensiunea mare a eșantionului din 7 cohorte europene bazate pe populație, cu o captură practic completă a cazurilor de cancer, utilizarea cancerului incident, precum și a mortalității prin cancer ca puncte finale și corecția estimărilor de risc pentru variația intraindividuală a nivelurilor TA pe baza unui număr mare de măsurători repetate.22-24 În toate cohortele, au fost disponibile date pentru IMC și statutul de fumător, iar acești factori au fost utilizați ca ajustare în analize. Limitările studiului nostru includ lipsa datelor privind covariatele, cum ar fi utilizarea medicamentelor antihipertensive, care ar fi putut influența estimările de risc. Cu toate acestea, până în prezent, asocierea dintre tratamentul antihipertensiv și riscul de cancer este necunoscută.25

Hipertensiunea arterială a fost stabilită ca marker de risc în mai multe studii observaționale privind carcinomul cu celule renale.26-28 O meta-analiză recentă bazată pe 18 studii a constatat o creștere de 1,6 ori a riscului de carcinom cu celule renale la participanții cu hipertensiune arterială.27 Pentru alte localizări ale cancerului, constatările au fost mai puțin consistente. De exemplu, cancerul endometrial nu a fost asociat cu hipertensiunea arterială într-un studiu caz-control din SUA care a inclus 469 de cazuri de cancer endometrial29 , dar, în schimb, s-a observat un risc de 3 ori mai mare pentru femeile cu antecedente de hipertensiune arterială sau diabet zaharat într-un studiu caz-control european bazat pe spitale care a inclus 285 de cazuri30. Asociații inconsecvente au fost găsite, de asemenea, pentru cancerul de colon, de sân, de plămâni și de prostată.8,31-34 O legătură între TA și cancer, așa cum s-a constatat în studiul nostru, ar putea fi speculativ mediată prin anomalii proliferative în celulele musculare netede vasculare.35 Cu toate acestea, BP ar putea fi un proxy pentru un alt factor de risc de cancer, sau asocierea dintre BP și riscul de cancer ar putea fi confundată de factori precum obezitatea centrală, pe care este posibil să nu o fi ajustat cu exactitate prin utilizarea IMC.

Studiul nostru, care, după cunoștințele noastre, este cel mai mare și primul care ia în considerare eroarea aleatorie în măsurători, a arătat că asocierea dintre hipertensiunea arterială și incidența cancerului sau mortalitatea prin cancer a fost mai puternică pentru bărbați decât pentru femei. În schimb, cel de-al doilea studiu ca mărime (n=20529) a constatat doar o asociere semnificativă din punct de vedere statistic între hipertensiune arterială și cancerul de endometru și de rinichi.28 Cu toate acestea, în acel studiu, HR pentru cancerul pancreatic a fost mai mare pentru femeile hipertensive decât pentru bărbații hipertensivi, în conformitate cu constatările noastre pentru creșteri de 10 mmHg. Mai mult, aceștia au constatat că riscul de cancer pulmonar a fost redus pentru participanții hipertensivi. Diferențele de constatări între aceste studii pot fi atribuite dimensiunii mai mari a eșantionului nostru, populației puțin mai în vârstă sau lipsei de informații privind tratamentul antihipertensiv.

Asociația pentru TA cu mortalitatea prin cancer în general a fost mai puternică decât pentru cancerul incident. Explicația pentru această diferență poate varia în funcție de tipurile de cancer. Speculativ, pentru unele tumori, TA ridicată și factorii înrudiți sunt mai importanți pentru progresie decât pentru inițierea tumorii. Alternativ, este posibil ca participanții cu TA ridicată să fie diagnosticați cu cancer într-un stadiu mai târziu, de exemplu, din cauza comportamentului diferit de căutare a asistenței medicale, sau rezultatele pot fi cauzate de inconsecvențe în clasificarea diagnosticului de cancer față de cauza decesului.36,37 Mai mult, am constatat că asocierea dintre TA și cancer a fost diferită în funcție de nivelul IMC la bărbați, dar nu și la femei. În mod speculativ, această diferență între bărbați și femei poate fi legată de o interacțiune între hormonii sexuali și TA în legătură cu cancerul. Sunt necesare mai multe studii pentru a investiga un rol potențial al TA ridicată în inițierea și progresia tumorilor și dacă TA interacționează cu alți factori metabolici și carcinogeni asupra riscului de cancer.

Perspective

În populația generală a cohortelor din 3 țări europene, TA a fost legată liniar, pozitiv, de cancerul incident la bărbați și de mortalitatea prin cancer la bărbați și femei. Estimările de risc relativ și absolut au fost modeste, dar, din perspectiva sănătății publice, aceste rezultate sunt importante deoarece hipertensiunea arterială este foarte răspândită în multe țări occidentale. Nu au fost găsite dovezi de cauzalitate inversă pentru această asociere. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza unei TA ridicate și a creșterii ulterioare a riscului de cancer trebuie să fie investigate cu ajutorul unor informații mai detaliate privind potențialii factori de confuzie, fenotipurile de cancer și caracteristicile legate de TA. În special, medicația antihipertensivă necesită o atenție suplimentară, deoarece este un tratament comun pentru hipertensiune arterială și poate, independent de nivelul TA, să influențeze riscul de cancer. Cel mai important mesaj al acestui studiu este că o TA ridicată nu numai că mărește riscul de mortalitate cardiovasculară20 , dar pare să crească și riscul de cancer.

Surse de finanțare

Această lucrare a fost susținută de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului (granturile 2007/09 și 2010/247).

Divulgări

Niciuna.

Notele de subsol

.