Alai

Study design

The Midlife Women’s Health Study (MWHS) a fost un studiu prospectiv longitudinal bazat pe populație. Acesta a fost inovator deoarece a inclus femei în general sănătoase la jumătatea vieții, care erau fie femei aflate la premenopauză târzie, fie la perimenopauză. Criteriile de includere au permis echipei de cercetare să examineze, în mod prospectiv, asocierile dintre variabilele specifice (de exemplu, factori demografici, de obiceiuri de sănătate și clinici) și apariția, frecvența, severitatea și durata bufeurilor în timp. În plus, chestionarele detaliate completate de participanții la studiu au permis examinarea altor simptome/probleme raportate în mod obișnuit în timpul tranziției la menopauză, inclusiv funcția sexuală, starea de spirit și afecțiunile medicale (de exemplu, hipertensiune arterială, alergii, diabet).

Selecția și recrutarea eșantionului

Echipa MWHS a utilizat criterii de eligibilitate și excludere prestabilite pentru a se asigura că, în timpul perioadei inițiale de recrutare, femeile nu se aflau în postmenopauză și treceau printr-un proces natural de îmbătrânire reproductivă. În mod specific, au fost incluse femeile cu vârste cuprinse între 45 și 54 de ani, deoarece aceste femei sunt de obicei la perimenopauză și acesta este momentul în care femeile sunt cel mai probabil să aibă bufeuri . Criteriile de eligibilitate au inclus, de asemenea, faptul de a avea uterul intact și ambele ovare; prin urmare, au fost eligibile doar acele femei care treceau în mod natural prin tranziția menopauzei, în timp ce femeile care au avut menopauză chirurgicală au fost excluse de la participare. În cele din urmă, au fost incluse femeile care au raportat că au avut cel puțin 3 perioade menstruale în ultimele 12 luni, în timp ce femeile care nu au avut o perioadă menstruală timp de ≥12 luni au fost excluse, deoarece acestea sunt considerate din punct de vedere clinic ca fiind în postmenopauză .

Criteriile de excludere suplimentare au fost utilizate pentru a evita factorii cunoscuți care pot interfera cu tranziția naturală la menopauză și cu apariția naturală a bufeurilor. În mod specific, au fost excluse femeile gravide în prezent, deoarece studiul s-a concentrat pe femeile care făceau tranziția de la o etapă reproductivă la una nereproductivă a vieții lor. În plus, au fost excluse femeile care utilizează în prezent terapii hormonale sau contraceptive orale, deoarece studiul s-a axat pe experiențele naturale ale femeilor în ceea ce privește bufeurile, iar terapiile hormonale și contraceptivele orale sunt adesea utilizate pentru a preveni/reduce bufeurile. În cele din urmă, femeile cu antecedente de cancer au fost excluse, deoarece agenții chimioterapeutici utilizați pentru tratarea cancerului pot epuiza foliculii ovarieni și pot crește riscul de bufeuri . Figura 2 rezumă strategia de eligibilitate pentru recrutarea inițială a participanților.

Adresele poștale ale femeilor cu vârste cuprinse între 45 și 54 de ani care locuiesc în zona metropolitană Baltimore, Maryland (SUA) și în comitatele învecinate au fost achiziționate de la AccuData America (Fort Myers, FL, SUA). Scrisorile de recrutare au fost apoi trimise la adresele situate cel mai aproape de centrul clinic de la Johns Hopkins, Greenspring Station și apoi în cercuri concentrice în afara centrului până la atingerea numărului țintă de înscriși. Pentru a evita potențialele prejudecăți de raportare, studiul a fost prezentat ca un „Studiu general privind sănătatea femeilor de vârstă mijlocie”. Femeile care erau interesate să se înscrie în studiu au fost rugate să sune la clinică pentru a obține mai multe informații.

După ce o femeie a sunat la clinică, un membru al personalului clinicii a determinat dacă femeia îndeplinea criteriile de eligibilitate. Pe baza interesului și eligibilității unei femei, a fost programată o vizită clinică de referință. La această vizită clinică de bază, femeia a fost informată din nou cu privire la scopul general al studiului și i s-a răspuns la întrebările sale. Toate participantele și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză în scris, în conformitate cu procedurile aprobate de către University of Illinois și Johns Hopkins University Institutional Review Boards și fiecare femeie a primit o copie a formularului de consimțământ.

În timpul vizitei clinice de bază, fiecare participantă a fost rugată să completeze un chestionar detaliat al studiului de bază, să doneze probe de urină și sânge pentru măsurători hormonale și să i se măsoare greutatea, înălțimea, circumferințele taliei și șoldului și tensiunea arterială. În plus, fiecare participantă a fost supusă unei ecografii transvaginale 2D pentru a măsura volumul ovarian și numărul de foliculi. În general, vizitele clinice de referință au fost programate dimineața (8:30-10:00 AM) pentru a minimiza fluctuațiile zilnice ale nivelurilor hormonale între participante. De asemenea, femeile au fost instruite să postească peste noapte pentru a evita orice efecte potențiale ale dietei asupra nivelurilor hormonale.

Fiecărei participante i s-a cerut apoi să viziteze clinica o dată pe săptămână în fiecare dintre cele 3 săptămâni care au urmat vizitei de referință pentru a furniza probe suplimentare de sânge și urină. La cea de-a patra vizită la clinică (ultima dintre cele trei vizite săptămânale care au urmat vizitei de referință), fiecare femeie a completat, de asemenea, un alt chestionar mai scurt. Mai multe detalii despre chestionare sunt furnizate mai jos.

În timpul vizitelor la clinică, un membru al personalului a revizuit fiecare chestionar pentru a verifica dacă este complet și a înregistrat orice medicament pe care participantul îl lua în mod regulat. Statutul de bufeuri a fost atribuit folosind răspunsul participantului la întrebarea „Ați avut vreodată bufeuri?”. („da” = a avut vreodată bufeuri, „nu” = nu a avut niciodată bufeuri). După fiecare vizită, participanta a primit 10 dolari americani pentru a acoperi cheltuielile de timp și de deplasare la clinică și a primit un voucher pentru o gustare după analizele de sânge în post.

Aceste patru vizite săptămânale consecutive la clinică au fost apoi repetate anual pe toată durata participării femeii la studiu, vizitele decurgând în mod similar cu primul an, așa cum a fost descris mai sus. În timpul acestor vizite, personalul clinicii a examinat orice schimbare care ar fi putut afecta eligibilitatea unei femei pentru participarea ulterioară la studiu. În mod specific, echipa de studiu a întrerupt urmărirea femeilor care au raportat utilizarea curentă a terapiei hormonale, care au suferit vreodată o ooforectomie și/sau histerectomie sau care au fost diagnosticate vreodată cu cancer. În general, femeile au fost urmărite pe o perioadă totală de 4 ani, deoarece au devenit postmenopauză la sfârșitul celor 4 ani de urmărire. Cu toate acestea, unele participante au fost urmărite mai mult de 4 ani, deoarece nu erau în postmenopauză la sfârșitul celui de-al 4-lea an de urmărire.

Au fost trimise prin poștă un total de 126.000 de scrisori de recrutare, 2507 femei au sunat la clinică pentru mai multe informații și au fost verificate pentru eligibilitate. Dintre aceste femei, un total de 780 de femei au fost recrutate și au fost participante active în primul an al MWHS. Aproximativ 5,5% din cele 780 de femei s-au retras după primul an și aproximativ 3% au renunțat după fiecare an ulterior. Unele dintre motivele retragerii au inclus lipsa de timp, o problemă medicală sau mutarea participantei în afara orașului. Echipa de studiu a întrerupt urmărirea femeilor care au raportat utilizarea terapiei hormonale (n = 30), au suferit ooforectomie și/sau histerectomie (n = 25) sau au fost diagnosticate cu cancer (n = 12) . Figura 3 oferă o diagramă de flux a femeilor înrolate în studiu.

Dacă o femeie a ratat o singură vizită sau un an de vizite, i s-a cerut în continuare să rămână în studiu, iar datele de la acele vizite sărite au fost considerate lipsă. În cele din urmă, pentru a proteja confidențialitatea participanților, fiecare participant a primit un cod unic de identificare. Toate înregistrările și datele au fost păstrate într-un dulap de fișiere încuiat într-un birou desemnat și numai personalul direct implicat în studiu a avut acces la fișiere.

Chestionare

În timpul primei vizite și a ultimei vizite din fiecare an de participare, femeile au fost rugate să completeze un chestionar autoadministrat în timp ce stăteau așezate într-o cameră privată confortabilă. În timpul primei vizite, participantele au completat un chestionar de 20 de pagini, pe o singură față, care a durat aproximativ o oră. Acest chestionar detaliat conținea întrebări referitoare la informații demografice, istoricul reproductiv și caracteristicile ciclului menstrual, consumul de suplimente hormonale și de alte suplimente, simptomele menopauzei, istoricul medical și familial, precum și comportamente de sănătate, cum ar fi fumatul și consumul de alcool.

În timpul ultimei vizite anuale, participantele au completat o versiune condensată a chestionarului (9 pagini, cu o singură față) care a durat aproximativ 30 de minute. Acest chestionar a evaluat doar factorii care s-ar fi putut schimba pe parcursul unei perioade de timp de 2 până la 4 săptămâni (timpul dintre vizitele din „același an”). De exemplu, sondajul a inclus întrebări privind istoricul medical, istoricul bufeurilor, istoricul fumatului, în timp ce factori precum data nașterii și rasa au fost excluși din versiunea condensată a chestionarului.

Măsuri antropometrice

În ziua fiecărei vizite, femeile au fost cântărite fără pantofi, în haine de stradă, cu o precizie de 0,05 kg, rotunjind în jos, pe un cântar calibrat. Înălțimea a fost măsurată fără pantofi cu o precizie de 0,5 cm, rotunjind în jos, cu un stadiometru standard. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat cu ajutorul calculatorului IMC online al National Institutes of Health . Statutul normal, supraponderal sau obez a fost clasificat ca IMC mai mic de 25 kg/m2, 25-29 kg/m2 și, respectiv, 30 kg/m2 sau mai mare. Circumferința taliei a fost măsurată în partea cea mai îngustă a taliei. Circumferința șoldurilor a fost măsurată la partea cea mai plină a șoldurilor.

Măsurarea volumului ovarian și a numărului de foliculi antrali

Sunt efectuate ecografii transvaginale la fiecare participantă la studiu, anual, de către un medic licențiat, cu înaltă calificare, din cadrul Departamentului de Ginecologie și Obstetrică al Universității Johns Hopkins. Toate ecografiile transvaginale au fost efectuate cu ajutorul sondei transvaginale de 7,5 MHz pe un model GE Logig 200 Alpha/Pro. Toate măsurătorile au fost efectuate fără cunoașterea vârstei femeii, a stării de menopauză sau a stării de fierbințeală. Examinarea ovarului a fost stabilită prin scanarea de la marginea exterioară la cea interioară. Toți foliculii de 2-10 mm au fost măsurați și numărați în fiecare ovar. Dimensiunea foliculilor a fost calculată din 2 până la 3 măsurători perpendiculare. Volumele fiecărui folicul și ale fiecărui ovar au fost calculate prin aplicarea formulelor unui elipsoid (LxLxDxpi/6). Volumul ovarian total a fost obținut prin însumarea volumelor ambelor ovare.

Coletarea sângelui și măsurarea nivelurilor hormonale

Sângele a fost recoltat prin puncție venoasă efectuată de un flebotomist instruit. Alicote de probe de sânge integral au fost fie păstrate la -20 °C pentru analize genetice viitoare, fie au fost prelucrate ulterior pentru extragerea serului. Pentru extragerea serului, probele au fost centrifugate la 2000 g timp de 20 de minute într-o centrifugă răcită. După centrifugare, serul a fost aspirat și depozitat la -70 °C până la analiza hormonală.

Pentru că participantele treceau prin tranziția la menopauză, ele au avut cicluri neregulate în timpul studiului. Pentru a minimiza variabilitatea între măsurători, probele au fost recoltate de la femei la post, la aceeași oră din zi, dar nu în aceeași zi a ciclului. În plus, au fost colectate patru probe de sânge diferite (una pe săptămână în cadrul unei luni) pentru fiecare an al studiului. Valorile din aceste probe au fost mediate pe an în analizele statistice.

Concentrațiile serice de estradiol, testosteron, progesteron și globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG) au fost măsurate prin teste imunoenzimatice (ELISA; DRG, NJ SUA). Toate testele au fost efectuate fără cunoașterea caracteristicilor participanților de către același laborator (Dr. Flaws, University of Illinois, Urbana, IL, SUA). Fiecare probă a fost cuantificată în dublu exemplar în cadrul aceluiași test. Unele probe au fost analizate în mai multe teste pentru a se asigura că valorile testelor nu s-au schimbat dramatic în timp. În general, variabilitatea medie între teste a fost mai mică de 5 %. În toate analizele statistice a fost utilizată o valoare medie, pentru fiecare participant. Atunci când nivelurile hormonale ale unei participante au fost sub limita de detecție, o valoare între zero și limita detectabilă (bazată pe o distribuție uniformă) a fost atribuită în mod aleatoriu pentru a asigura o estimare mai precisă a varianței.

Determinarea stării de menopauză

Starea de menopauză a fost determinată pe baza răspunsurilor femeii la mai multe întrebări din chestionarul de studiu privind istoricul ciclului menstrual (de ex, vârsta la menarhă, regularitatea ciclurilor menstruale și numărul de cicluri menstruale din ultimul an). În mod specific, femeile aflate în premenopauză au fost cele care au avut ultima menstruație în ultimele 3 luni și au raportat 11 sau mai multe menstruații în ultimul an. Femeile la perimenopauză au fost fie cele care au avut ultima menstruație în ultimul an, dar nu în ultimele 3 luni, fie cele care au avut ultima menstruație în ultimele 3 luni și au avut în total 10 sau mai puține menstruații în ultimul an. Femeile aflate în postmenopauză au fost cele care nu au avut nicio menstruație în ultimul an. În timpul studiului, urmărirea femeilor care au devenit postmenopauză (n = 120) a fost întreruptă.

Variabilele bufeurilor

Un istoric detaliat al bufeurilor a fost obținut printr-o serie de întrebări din chestionarele de studiu. Aceste întrebări specifice au fost utilizate pentru a colecta date despre bufeurile de căldură în studiile anterioare efectuate de echipa MWHS de peste 12 ani . Femeile au fost întrebate: dacă au avut vreodată bufeuri; dacă au avut bufeuri în ultimele 30 de zile; numărul de bufeuri experimentate în ultimele 30 de zile; vârsta la care au apărut pentru prima dată bufeurile; severitatea și frecvența bufeurilor; și durata de timp în care o femeie s-a confruntat cu bufeuri.

Severitatea bufeurilor a fost clasificată ca fiind moderată sau severă dacă o femeie a avut bufeuri care au fost descrise ca o senzație de căldură însoțită de transpirație care poate întrerupe activitatea obișnuită. O femeie a fost clasificată ca având bufeuri ușoare dacă a avut bufeuri care au fost descrise ca o senzație de căldură fără transpirație sau întreruperea activității obișnuite. Frecvența bufeurilor a fost determinată pe baza unor întrebări detaliate privind apariția bufeurilor. Mai exact, participanții au fost întrebați dacă au avut bufeuri la fiecare oră, la fiecare 2-5 h, la fiecare 6-11 h, la fiecare 12-23 h, 1-2 zile pe săptămână, 5-6 zile pe săptămână, 2-3 zile pe lună, 1 zi pe lună, mai puțin de 1 zi pe lună sau niciodată.

Timpul până la vârful de severitate a fost calculat ca diferență între vârsta la care bufeurile au fost cele mai severe și vârsta la care au avut primele bufeuri. În mod implicit, severitatea maximă a fost vârsta la care bufeurile au fost raportate ca fiind cele mai severe în timpul vizitei inițiale. Dacă, în timpul studiului, o femeie a raportat la un sondaj o severitate mai mare decât cea raportată la sondajul vizitei inițiale, momentul sondajului ulterior a fost considerat ca fiind severitatea maximă a participantei.

În plus, femeile au fost întrebate dacă alte rude de sex feminin (de exemplu, mama, sora, mătușa) au avut bufeuri. În cele din urmă, mai multe întrebări au întrebat despre calitatea somnului și despre bufeurile de căldură experimentate în timpul nopții (de exemplu, transpirații nocturne). În mod specific, femeile au fost întrebate despre apariția, numărul de evenimente în timpul nopții (frecvență) și gravitatea (nevoia de a schimba hainele/ cearșafurile pe timp de noapte și frecvența într-o săptămână obișnuită) transpirațiilor nocturne.

Activitatea sexuală

Activitatea sexuală a fost determinată de mai multe întrebări care au întrebat dacă participanta a fost activă sexual, nivelul ei de satisfacție în cazul în care a fost activă sexual și motivele pentru care nu a fost activă sexual (legate de partener sau motive individuale). Un subset de rezultate a fost generat pe baza itemilor incluși în Short Personal Experiences Questionnaire, cum ar fi frecvența sexului, plăcerea sexului, excitarea în timpul sexului, orgasmul în timpul sexului, pasiunea pentru partener, satisfacția față de partener, durerea în timpul sexului, lubrifierea în timpul sexului și fanteziile sexuale. A fost creată o variabilă pentru un grup de rezultate, iar scorurile participanților au fost calculate folosind valorile scalei Likert („1” = Deloc; „5” = Foarte mult).

Habitudini de viață

Studiile anterioare, inclusiv studiul nostru preliminar transversal, au indicat că fumatul de țigări este asociat cu un risc crescut de bufeuri . În cadrul MWHS, statutul de fumător de țigări a fost evaluat cu ajutorul întrebărilor: „Ați fumat vreodată țigări?” și „Încă mai fumați țigări?”. Statutul de fumător de țigări a fost apoi clasificat ca fiind actual, fost și niciodată. Pentru fumători, au fost colectate, de asemenea, informații privind frecvența, cantitatea și tipul de fumat.

În mod similar, datele privind consumul de alcool au fost colectate cu ajutorul următoarelor întrebări:

Cu privire la consumul de alcool: „Pe parcursul întregii dvs. vieți, ați consumat cel puțin 12 băuturi alcoolice de orice fel?” și „În ultimele 12 luni, ați consumat cel puțin 12 băuturi alcoolice de orice fel?”. Întrebări suplimentare pentru cei care au răspuns afirmativ cu privire la faptul că au consumat cel puțin 12 băuturi în ultimele 12 luni au fost făcute pentru a evalua numărul mediu de zile pe lună în care femeia a băut și numărul de băuturi în acele zile.

Activitatea fizică a fost evaluată prin răspunsul participanților la întrebări privind nivelul de activitate la locul de muncă și în timpul liber. Acestea au inclus întrebări precum: „La locul de muncă, stau în șezut/ stau în picioare/ merg pe jos/ ridic încărcături grele/ mă obosesc/ transpir” , „În comparație cu alte persoane de vârsta mea, cred că activitatea mea fizică la locul de muncă este” , „În comparație cu alte persoane de vârsta mea, cred că activitatea mea fizică în timpul liber este” , și „În timpul liber, fac sport/ mă uit la televizor/ merg pe jos/ merg pe bicicletă” .

Starea de spirit/emoțională

Experiența simptomelor depresive a fost evaluată cu ajutorul Centers for Epidemiologic Studies – Depression Scale (CES-D) . Chestionarul studiului a inclus mai multe întrebări în care femeile au fost rugate să se descrie pe ele însele în timpul vizitei la clinică și în ultima săptămână. Aceste întrebări includeau afirmații care descriau cel mai bine ceea ce simțea femeia (de exemplu, „Eram fericită”, „Credeam că viața mea a fost un eșec”, „Aveam crize de plâns”, „Aveam probleme în a-mi menține mintea la ceea ce făceam”). Participantei i s-a cerut să bifeze cea mai bună potrivire pe o anumită scală .

Alte rezultate legate de sănătate

Femeile au fost întrebate despre istoricul lor medical folosind o serie de mai multe întrebări. Prima întrebare a furnizat o listă de boli/afecțiuni medicale selectate, din care participantul a fost rugat să marcheze „Da/Nu” și să indice vârsta la care a fost diagnosticat pentru prima dată. Lista includea boli/afecțiuni precum fibroame uterine, diabet, epilepsie și astm. Alte întrebări prezentau alte simptome cu care se pot confrunta femeile din această grupă de vârstă, cum ar fi incontinența, secrețiile vaginale și durerile de cap. Participanta a fost rugată să marcheze cât de frecvent a experimentat fiecare simptom în ultimul an . În cele din urmă, un membru al personalului a interogat participantele cu privire la utilizarea medicamentelor, iar aceste informații au fost documentate separat.

Chestionarul a inclus, de asemenea, întrebări privind terapia de substituție hormonală și suplimentele pe bază de plante. Acest lucru a permis confirmarea faptului că participanții nu luau agenți hormonali sau pe bază de plante. Chestionarul a inclus, de asemenea, întrebări privind istoricul reproductiv al participantului (de exemplu, numărul de sarcini, utilizarea contraceptivelor orale).

Informații generale

Starea de angajare a fost clasificată ca fiind angajată (fie cu normă întreagă, fie cu jumătate de normă) și neangajată. Datele privind ocupația și venitul anual total al familiei, starea civilă, rasa/etnia și nivelul de educație au fost, de asemenea, colectate în chestionarul detaliat administrat la prima vizită din fiecare an.

Nivelurile de metaboliți ftalați

Ftalații pot fi ușor de găsit în produsele de îngrijire personală și sunt considerați substanțe chimice perturbatoare endocrine . Deoarece este probabil ca femeile să utilizeze aceste produse care conțin ftalați, un subset de probe de la 195 de participante (96 cu bufeuri și 99 fără bufeuri) a fost evaluat pentru nivelurile de metaboliți ftalați din urină. Pentru a minimiza potențialele confuzii, acest subset de probe a inclus numai nefumători și femei albe cu IMC similar. Probele de urină au fost analizate prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu diluție izotopică, cromatografie lichidă de înaltă performanță cu ionizare cu ioni negativi și ionizare prin electrospray în tandem (HPLC-MS/MS) la Laboratorul de Sănătate a Mediului & Centrul de analiză a substanțelor organice în urme, Școala de Sănătate Publică de la Universitatea din Washington. Metodele detaliate sunt descrise de Ziv-Gal et al. .

Analize statistice

În publicațiile MHWS, datele au fost analizate folosind diverse abordări statistice. Abordările au inclus, dar nu se limitează la, analize univariate și bivariate , regresie logistică și modele de ecuații estimate generalizate , analiză de supraviețuire și analiză de rețea bayesiană . Pentru fiecare analiză, au fost examinați potențialii modificatori de efect și factorii de confuzie, așa cum sunt descriși în detaliu în manuscrisele publicate.

.