Obiectivele noastre pe termen lung sunt de a investiga mecanismele de secreție și acțiunile secretinei și colecistokininei (CCK) pentru a înțelege mai bine fiziologia și fiziopatologia celor doi hormoni intestinali. Această propunere are ca scop testarea a două ipoteze majore: 1) eliberarea de secretină și colecistochinină sunt mediate la nivel luminiar de factori de eliberare secretați de mucoasa intestinală subțire superioară și acțiunile celor doi hormoni asupra secreției exocrine pancreatice sunt controlate de hormonii din insulele pancreatice, inclusiv insulina, polipeptidul pancreatic, somatostatina și glucagonul. Sucul pancreatic sau proteazele din partea superioară a intestinului subțire suprimă atât eliberarea de CCK și/sau secretină, cât și secreția exocrină pancreatică în faza interdigestivă și/sau intestinală. Reglarea prin feedback a pancreasului exocrin observată la șobolani, câini și oameni se dovedește a fi mediată hormonal. Aceste observații,au sugerat prezența unor factori de eliberare sensibili la tripsină pentru cei doi hormoni. Factorii de eliberare se găsesc în secreția intestinală superioară de șobolan sub formă de peptide sensibile la tripsină. Prezența acestor factori va fi confirmată în continuare la șobolan și la câine. În primul rând, factorul de eliberare a secretinei (S-RF) va fi izolat din perfuzatul de acid intestinal sau din extractul de șobolani și câini și purificat până la omogenitate. Se va determina structura primară a acestora. Ulterior, factorii de eliberare a CCK (CCK-RF) vor fi izolați și purificați, iar structura lor va fi determinată. Amândoi factorii vor fi sintetizați la comandă și se va pune la punct testul radioimunologic specific al acestora. Mecanismul de eliberare a S-RF sau CCK-RF și acțiunile lor in vivo și in vitro vor fi apoi investigate. La șobolanii conștienți, imunoneutralizarea insulinei circulante cu un ser anti-insulină de iepure suprimă complet secreția pancreatică exocrină stimulată de o masă lichidă sau de secretină și CCK-8 exogene. De asemenea, suprimă eliberarea de secretină și CCK. Efectul insulinei asupra acțiunilor secretinei și CCK va fi investigat la șobolani, câini și oameni, precum și la animale și pacienți cu diabet zaharat. Studiul va fi extins la modele de pancreas perfuzat izolat de șobolani și câini normali și diabetici pentru a elucida mecanismul de acțiune a insulinei și rolul celor 3 hormoni pancreatici inhibitori asupra pancreasului exocrin. Studiul propus va îmbogăți cunoștințele fundamentale ale fiziologiei și fiziopatologiei secretinei și CCK și ale funcției pancreatice exocrine și, de asemenea, ne va ajuta să gestionăm mai bine pacienții cu tulburări ale funcției digestive și de absorbție, precum și cu diabet.
.