Tractul reproductiv masculin ca mediu imunologic unic
Tractul reproductiv masculin, și în special gameții masculini, reprezintă o provocare unică pentru sistemul imunitar. Testiculul uman produce continuu spermatozoizi foarte diferențiați derivați dintr-un grup de celule stem spermatogoniale la un nivel de productivitate și complexitate egalat doar de sistemul hematopoietic. Spre deosebire de țesuturile hematopoietice, totuși, spermatozoizii diferențiațiat apar pentru prima dată în momentul maturizării sexuale, la mult timp după maturizarea sistemului imunitar și stabilirea toleranței imunitare sistemice (figura 19.1).1 La om, perioada dintre editarea repertoriului limfocitelor și prima apariție a unui număr semnificativ din cea mai timpurie celulă germinală premeiotică (spermatozoizii) este, în general, mai mare de 10 ani. În consecință, celulele spermatogene exprimă multe proteine specifice celulei și alte molecule care au potențialul de a fi văzute ca fiind „străine” sau „nonself” de către sistemul imunitar.
FIGURA 19.1. Cronologia dezvoltării spermatogenezei și a maturizării sistemului imunitar.
Majoritatea celulelor spermatogene nu apar în testicule până la inițierea meiozei la pubertate, în timp ce toleranța la autoantigen este în mare parte stabilită până la naștere. Deoarece dezvoltarea spermatozoizilor din populația de celule stem spermatogoniale implică procese complexe de reorganizare nucleară (meioză) și diferențiere celulară (spermiogeneză) care sunt unice pentru testicule, există un potențial enorm pentru ca antigenele spermatogenezei să eludeze mecanismele convenționale de toleranță.
Știm că sistemul imunitar tinde să privească celulele spermatogene ca fiind străine din cauza incidenței relativ ridicate a infertilității autoimune în rândul populațiilor umane. Chiar și în țările dezvoltate cu asistență medicală modernă, autoanticorpii spermatozoizilor reprezintă 5-10% din totalul infertilității masculine,2,3 în timp ce biopsiile testiculare de la bărbații infertili prezintă frecvent dovezi de reacții inflamatorii asimptomatice.4,5 În alte forme de boli autoimune, cum ar fi diabetul de tip 1 sau gastrita, dezvoltarea autoimunității se datorează perturbării controalelor normale de reglementare ale sistemului imunitar, ceea ce duce la reacții împotriva antigenelor care în mod normal sunt ignorate. Doar un număr limitat de antigeni sunt implicați și, de obicei, a fost identificat un autoantigen dominant specific.6 În cazul tractului reproducător masculin, în schimb, autoimunitatea implică, în general, antigeni care nu ar fi fost eliminați din repertoriul autoreactiv în primul rând. Prin urmare, infertilitatea autoimună implică în general antigene multiple, precum și antigene diferite de la un individ la altul.7-9 Mai mult, infertilitatea nu este singura problemă urologică cu o bază imunologică. Boala inflamatorie pelvină cronică la bărbați, care poate fi însoțită de dureri perineale sau scrotale recurente și chiar debilitante, este o afecțiune gravă și frecvent greu de rezolvat.10-12 Infecțiile pot reprezenta cauza inițială a majorității acestor cazuri, dar mecanismele de bază implică aproape sigur o componentă autoimună.10
Descoperirea originii acestor tulburări ale funcției de reproducere pe bază imunologică este un obiectiv clinic important, dar întrebarea științifică convergentă, la fel de importantă, este: Ce are tractul reproducător masculin care permite producerea continuă a unui număr uriaș de celule imunogene care exprimă multiple autoantigene fără probleme aparente la majoritatea indivizilor? În cele mai multe privințe, sistemul imunitar din cadrul tractului reproducător masculin pare relativ normal, cu un drenaj limfatic eficient și un acces relativ liber al celulelor imune.13,14 Cu siguranță, există unele caracteristici structurale unice ale tractului reproducător masculin care pot contribui. De exemplu, gameții masculi sunt menținuți la o temperatură substanțial mai scăzută decât în restul corpului la speciile cu testicule scrotal și epididimide. Există, de asemenea, o barieră foarte eficientă între sânge și testicule care sechestrează majoritatea celulelor spermatogene din testicule.15-18 Cu toate acestea, aceste elemente fizice nu pot explica toate manifestările de protecție imunologică în tractul reproducător masculin.
În schimb, studiile efectuate de-a lungul mai multor ani au confirmat faptul că tractul reproducător masculin, și testiculul în special, constituie un mediu imunoregulator unic. Există rețele de comunicare și de reglementare care sunt comune atât pentru reproducerea masculină, cât și pentru sistemul imunitar, oferind multe suprapuneri izbitoare între controlul spermatogenezei și procesele de inflamație și activare imunitară. O parte a acestei rețele include mecanisme locale de imunoreglare și imunosupresoare, care există pentru a asigura protecția antigenelor endogene ale spermatogenezei, protecție care se extinde, de asemenea, la antigenii exprimați de grefele străine inserate în mediul testicular.19 Celulele imune care intră în mediul tractului reproducător masculin se modifică din punct de vedere funcțional pentru a-și restrânge activitatea proinflamatorie și pentru a oferi un mediu imunologic constrâns în care răspunsurile imune specifice antigenului sunt controlate îndeaproape. În balanță cu aceasta, bineînțeles, se află întrebarea despre modul în care tractul reproducător masculin este capabil să se protejeze de infecțiile recurente și de dezvoltarea tumorilor în aceste circumstanțe.
Observația că disfuncția reproductivă nu este asociată doar cu infecția locală și inflamația care o însoțește, ci și cu boala sistemică, oferă dovezi suplimentare ale unei relații intime între tractul reproducător masculin și sistemul imunitar.20,21 Multe boli sistemice sunt însoțite de o reducere atât a nivelurilor serice de androgeni, cât și a producției de spermatozoizi, ceea ce indică faptul că funcția sexuală masculină și bunăstarea generală întrețin o relație reciprocă. S-a sugerat că acest lucru reprezintă un mecanism important din punct de vedere fiziologic, care a evoluat pentru a limita activitatea reproductivă în timpul perioadelor de boală. De asemenea, trebuie luată în considerare posibilitatea ca dereglarea inflamatorie acută a funcției reproductive masculine să conducă la probleme mai permanente, cum ar fi infertilitatea autoimună sau boala inflamatorie cronică. Se poate întâmpla chiar ca hipogonadismul preexistent să predispună bărbații la boli inflamatorii. La un nivel fundamental, capacitatea sistemului imunitar și a sistemului reproducător masculin de a coexista nu este mai puțin esențială pentru succesul reproducerii masculine decât funcționarea normală a unității hipotalamo-hipofizare sau interacțiunile critice dintre celulele somatice și celulele spermatogene. Utilizarea termenului de imunofiziologie în acest context evidențiază faptul că imunologia și fiziologia de bază a reproducerii masculine nu pot fi, de fapt, separate.
De la publicarea originală a acestui capitol, în urmă cu aproape un deceniu, s-au înregistrat progrese considerabile în înțelegerea noastră a imunofiziologiei reproducerii masculine. În mod semnificativ, inflamația a trecut în centrul atenției în infertilitatea masculină, mai multe patologii testiculare fiind acum recunoscute ca având caracteristici inflamatorii22,23 și există o conștientizare din ce în ce mai mare a faptului că mecanismele imunologice de bază stau la baza funcționării normale a tractului reproducător.24 A existat o creștere considerabilă a cunoștințelor despre mecanismele responsabile de controlul răspunsurilor imune testiculare, precum și progrese în înțelegerea imunologiei unice a epididimului și a canalelor excurrente. Principalul obiectiv al acestui capitol este de a oferi o prezentare cuprinzătoare a domeniului, inclusiv modul în care s-a dezvoltat, principiile și mecanismele sale de bază, precum și o prezentare generală a stadiului actual al cunoștințelor. Prezentarea generală se limitează la luarea în considerare a speciilor de mamifere, deoarece este deosebit de relevantă pentru om.
.