Alai

Grupa de populație	Incidența HCC
Bărbați asiatici >vârsta 40	0.4-0,6%/an
Femeile asiatice >vârsta 50	0,3-0.6%/an
Portatoare de VHB cu antecedente familiale de HCC	Incidență necunoscută, dar mai mare decât cea fără antecedente familiale
Portatoare de VHB ciorotice	3-.8%/an
Negri africani/nord-americani	Incidență necunoscută, dar HCC apare la o vârstă mai tânără
Ciroza de hepatită C	3-8%/an
Ciroză biliară primară în stadiul 4	3-8%/an
Hemocromatoză genetică și ciroză	Nu se cunoaște, dar probabil >1.5%/an
Deficit de alfa 1-antitripsină și ciroză	Nu se cunoaște, dar probabil >1.5%/an
Altă ciroză
	Nu se știe, dar probabil 3-8%/an

Care este cea mai eficientă terapie inițială?

Selectarea terapiei adecvate pentru pacienții cu HCC

Există două considerente: (1) extinderea anatomică a tumorii și (2) funcția bolii hepatice de bază.

Ca o afirmație generală, pacienții cu ciroză Child B nu sunt candidați buni pentru nicio formă de terapie. Toate formele de terapie pot fi administrate acestor pacienți, dar mortalitatea și morbiditatea legate de procedură sunt mai mari decât cele ale cirozei Child’s A. Până în prezent, nu există date privind rezultatele pentru nicio formă de tratament al CHC în ciroza Child’s B (cu excepția transplantului de ficat) care să arate o îmbunătățire a supraviețuirii în comparație cu absența tratamentului.

Lista opțiunilor terapeutice inițiale uzuale, inclusiv ghidurile de utilizare, împreună cu rezultatul așteptat al terapiei.

Rezecția pentru CHC

Pacienții cu ciroză Child A și hipertensiune portală nesemnificativă tolerează bine rezecția. Hipertensiunea portală care exclude rezecția include un gradient de presiune portală măsurat de peste 10 mmHg, varice esofagiene, un număr de trombocite mai mic de 100.000/mL și o splină mare pe imagistică. Rezecția la acești pacienți este asociată cu un prognostic slab, ascită frecventă după rezecție, icter și deteriorare lentă până la deces.

Tumoarea ideală pentru rezecție este o leziune unică la periferia lobului stâng sau drept. Din păcate, puține tumori sunt ideale. Tumora trebuie îndepărtată cu o marjă liberă de tumoare de cel puțin 1 cm. Această metodă implică, de obicei, o hepatectomie parțială dreaptă sau stângă. Ocazional, în cazul tumorilor slab situate, se poate efectua o trisegmentectomie. Această metodă necesită o funcție hepatică excelentă. În locul acesteia, uneori este posibil să se efectueze o mezohepatectomie: îndepărtarea segmentelor mediale ale ambelor lobi drept și stâng. Tumorile mai mici, bine localizate, pot fi îndepărtate printr-o segmentectomie: îndepărtarea unuia sau a două segmente. Hepatectomia laparoscopică devine din ce în ce mai frecventă, cu scăderea concomitentă a complicațiilor postoperatorii.

În cele mai bune mâini, mortalitatea postoperatorie pentru hepatectomie, chiar și în ciroză, este mai mică de 1%, atât timp cât funcția hepatică este păstrată și nu există hipertensiune portală. Supraviețuirea pe termen lung este de aproximativ 50% la 5 ani. Rata de recidivă este de 50% până la 70% la 5 ani.

Transplantul de ficat pentru HCC

Transplantul de ficat a devenit o formă acceptată de terapie pentru HCC. Supraviețuirea post-transplant la pacienții corect selectați care primesc efectiv un transplant este de aproximativ 75% până la 80% la 5 ani. Cu toate acestea, dacă sunt numărați toți pacienții înscriși pe lista de transplant, supraviețuirea la 5 ani este mai apropiată de 65% din cauza abandonului pe lista de așteptare.

Nu toate HCC-urile sunt potrivite pentru transplant. Două probleme majore rămân să fie rezolvate. Acestea sunt 1) criteriile de includere pe listă pentru transplant și 2) downstaging-ul (adică tratarea unei tumori care depășește criteriile de includere pe listă pentru a o aduce în cadrul criteriilor).

Criteriile de includere pe listă pentru transplantul hepatic pentru HCC

Criteriile clasice sunt așa-numitele „Criterii de la Milano”. Criteriile de la Milano stipulează că pacienții ale căror tumori sunt mai mici de 5 cm, dacă sunt unice, sau mai mici de 3 cm și nu mai mult de 3 la număr pot fi transplantați cu o rată de supraviețuire echivalentă cu alte indicații (de exemplu, aproximativ 80% la 5 ani).

Criteriile de la Milano s-au bazat pe evaluarea radiologică pretransplant a extensiei tumorii. Cu toate acestea, este clar că unii pacienți ale căror tumori depășesc criteriile de la Milano pot fi transplantați cu o supraviețuire bună. Acest lucru a dus la dezvoltarea mai multor criterii suplimentare. Nici unul nu a fost încă acceptat pe scară largă. Printre acestea se numără criteriile de la San Francisco, „conceptul Metroticket” și criteriile bazate pe volumul tumorii, mai degrabă decât pe diametrul secțiunii transversale. Cele mai multe programe folosesc în continuare Criteriile de la Milano.

Downstaging

Downstaging-ul este procesul de tratare a unui HCC care depășește criteriile de listare pentru a-l aduce în cadrul criteriilor. Literatura de specialitate cu privire la acest subiect este foarte confuză. Nu există o uniformitate în ceea ce privește extinderea maximă a tumorii care poate fi tratată și nici în ceea ce privește dimensiunea țintă care este acceptabilă după downstaging, astfel încât transplantul să aibă o supraviețuire rezonabilă.

Evaluarea downstaging-ului se bazează în mare măsură pe extinderea anatomică a tumorii, mai degrabă decât pe biologia acesteia. Deoarece tumorile mai mari au, în general, un prognostic mai prost, nu este clar dacă simpla micșorare a tumorii reduce riscul de recidivă la același nivel cu cel al tumorilor care se încadrează în criteriile de la Milano, pentru început.

Câțiva clinicieni au folosit răspunsul la chimioembolizare ca un criteriu de evaluare a adecvării pentru transplant. Tumorile care răspund prin micșorare și nu mai prezintă creștere timp de 3 luni după chimioembolizare au un prognostic mult mai bun decât acele tumori care nu răspund la tratament.

Contraindicații la transplantul hepatic pentru HCC

Invazia vasculară pe radiologia pretransplantului comportă un risc foarte mare de recidivă post-transplant și este, de obicei, o contraindicație la transplant. Morfologia slab diferențiată a tumorii este, de asemenea, un semn de prognostic negativ. Cu toate acestea, importanța acestui criteriu la pacienții ale căror tumori se încadrează în criteriile de la Milano nu este clară. O AFP ridicată (>400 ng/mL) implică, de asemenea, un risc ridicat de recidivă post-transplant. Cu toate acestea, nu este clar dacă acest lucru ar trebui să fie o contraindicație absolută pentru transplant.

În plus față de contraindicațiile specifice tumorilor, există, de asemenea, contraindicații medicale generale pentru o intervenție chirurgicală majoră, cum ar fi o boală cardiacă sau pulmonară semnificativă. Există, de asemenea, contraindicații sociale. Pacienții trebuie să fie capabili să respecte urmărirea post-transplant și regimul medical. În cazul pacienților care au dezvoltat insuficiență hepatică pe baza unei ciroze alcoolice, majoritatea programelor cer o perioadă de abstinență de 6 luni înainte de a lua în considerare transplantul.

Ablația locală

Există două forme de ablație locală utilizate în mod obișnuit: 1) injecția percutanată de etanol (PEI) și 2) ablația prin radiofrecvență (RFA). Ablația prin radiofrecvență este opțiunea preferată deoarece distrugerea tumorii este mai completă și este nevoie de mai puține ședințe pentru a obține acest lucru. În studiile randomizate controlate, RFA este asociată cu o supraviețuire mai bună decât PEI. Ambele pot fi efectuate ca proceduri percutanate în ambulatoriu.

Sondele de radiofrecvență utilizate în mod obișnuit pot ablaționa cu succes o leziune de până la 4 cm în diametru. În cazul leziunilor mai mici de 2 cm, se poate obține o eradicare completă cu rate de recurență de mai puțin de 1% la 5 ani. Pe măsură ce dimensiunea tumorii crește, capacitatea de a obține eradicarea completă scade, astfel încât, la aproximativ 3 cm și mai mult, rata de „vindecare” este de aproximativ 58%.

Leziunile mai mari pot fi ablaționate folosind sonde multiple, dar rata de succes pentru aceste sonde este necunoscută și, de asemenea, nu există date privind supraviețuirea. Nu este sigur că realizarea unei zone mari de ablație pentru o tumoră mare îmbunătățește supraviețuirea, deoarece cu cât tumora este mai mare, cu atât este mai probabil să existe cel puțin invazie microvasculară, cu riscul de metastaze.

RFA distruge o margine de ficat normal care înconjoară tumora, precum și tumora însăși. Cu cât tumora este mai mare, cu atât mai mare este cantitatea de ficat distrusă. Cantitatea de ficat afectat crește exponențial, astfel încât pentru o tumoare de 2 cm, se distrug aproximativ 10 cc de ficat normal; pentru o tumoare de 5 cm, se distrug aproximativ 65 cc de ficat normal.

De aceea, la pacienții cu o funcție hepatică marginală, ablația tumorilor mai mari comportă un risc de deteriorare a funcției hepatice. Astfel, deși RFA poate fi utilizată la pacienții cu ciroză Child B, aceasta este de obicei rezervată pacienților cu tumori mici (<3 cm) și celor care au un scor Child-Pugh de 7-8, mai degrabă decât de 9-10.

Chemoembolizare

Chemoembolizarea presupune introducerea unui cateter într-o ramură a arterei hepatice care alimentează HCC prin artera femurală și injectarea unui agent de chimioterapie amestecat cu lipiodol, un agent de contrast radiografic uleios. Această procedură este urmată, de obicei, de embolizarea arterei care alimentează tumora. Chimioterapia utilizată este cel mai frecvent doxorubicina, cisplatinul sau mitomicina C.

Chemoembolizarea a fost utilizată pentru toate stadiile bolii, cu excepția celor mai avansate. Cu toate acestea, datele privind supraviețuirea din studiile controlate randomizate provin doar de la pacienții cu funcție hepatică bună (ciroză de clasa A a lui Child) și fără dovezi radiografice de invazie a vreuneia dintre venele hepatice, venele porte sau canalele biliare. Chimioembolizarea îmbunătățește supraviețuirea, dar la aproximativ 12 până la 24 de luni.

Complicații ale chimioembolizării

Cea mai frecventă complicație este sindromul post-embolizare de febră, durere și greață. Acesta durează aproximativ 24 până la 28 de ore. Agentul chimioterapic determină depresia măduvei osoase, cu un risc de infecție în timpul fazei neutropenice.

Pacienții cu anastomoze biliaro-enterice prezintă un risc deosebit de ridicat de infecție și nu trebuie tratați prin chimioembolizare. Pacienții dezvoltă de obicei alopecie. Sunt posibile stricturi biliare periferice, evidențiate prin prezența canalelor biliare dilatate la urmărirea imagistică.

Pacienții cu hepatită cronică B pot dezvolta o recrudescență a replicării virale și, ulterior, a hepatitei acute sau cronice. Astfel de pacienți trebuie să fie acoperiți cu un antiviral pe durata tratamentului și, ulterior, timp de până la 3 luni.

Chemoembolizarea la pacienții cu ciroză Child B

Într-un studiu controlat randomizat care a inclus pacienți cu boală hepatică mai avansată, chimioembolizarea nu a reușit să prezinte niciun avantaj de supraviețuire. Mortalitatea post-procedură în acest studiu a fost ridicată, sugerând că pacienții cu boală hepatică mai avansată nu tolerează bine procedura. Prin urmare, chimioembolizarea nu este recomandată pentru pacienții cu ciroză Child B. Acești pacienți se pot descurca mai bine cu alte forme de terapie, cum ar fi transplantul de ficat.

Chemoembolizarea la pacienții cu invazie vasculară

Studiile randomizate controlate care au arătat un avantaj de supraviețuire al chimioembolizării au exclus pacienții cu invazie vasculară. Studiile de cohortă au arătat că pacienții cu invazie vasculară au o supraviețuire mult mai scurtă în comparație cu cei fără invazie vasculară. Prin urmare, nu se știe dacă chimioembolizarea la acești pacienți conferă un avantaj de supraviețuire. Cu toate acestea, chimioembolizarea a fost administrată în astfel de circumstanțe.

Majoritatea clinicienilor ar evita chimioembolizarea la pacienții cu obstrucție a venei porte principale, de teama infarctării ficatului prin embolizarea arterei hepatice. Cu toate acestea, mulți continuă să administreze chimioembolizarea la pacienții cu invazie de ordinul doi a venei porte ramificate. Acest lucru nu este recomandat în ghiduri.

Terapie sistemică pentru HCC

Numai un singur agent sistemic a demonstrat vreodată că îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu HCC, iar acesta este sorafenibul. Îmbunătățirea supraviețuirii este de aproximativ 3 luni în comparație cu pacienții netratați. Studiile randomizate controlate care au demonstrat acest rezultat au inclus numai pacienți care aveau o funcție hepatică bună (Childs’ A) și o stare de performanță bună (stadiul OMS 1-2). Sorafenibul este un inhibitor multikinazic care se crede că acționează prin inhibarea angiogenezei și prin blocarea transducției semnalelor într-o serie de căi intracelulare importante.

Nu s-a demonstrat că agenții chimioterapici convenționali îmbunătățesc semnificativ supraviețuirea și sunt asociați cu o toxicitate semnificativă. Unele studii au demonstrat chiar o scădere a supraviețuirii în grupul tratat. Această terapie nu este recomandată.

Chimioterapia prin perfuzie, în care medicamentul este perfuzat în artera hepatică prin intermediul unui port de injecție subcutanat, este populară în Japonia. Cu toate acestea, rezultatele nu sunt bune. Nu există studii controlate randomizate cu o putere suficientă pentru a demonstra un beneficiu. În unele studii, supraviețuirea grupului tratat nu diferă de cea așteptată pentru acel stadiu al bolii. Această terapie nu este recomandată.

O listă a unui subset de terapii de linia a doua, inclusiv ghiduri pentru alegerea și utilizarea acestor terapii de salvare

Alte forme de terapie pentru HCC

Există mai multe forme suplimentare de tratament care au fost concepute pentru HCC. Cu toate acestea, niciuna nu a fost testată în mod adecvat.

Radioembolizarea presupune injectarea de particule radiomarcate (bile de sticlă sau particule de rășină) în ramura arterei hepatice care alimentează tumora. Acest tratament a fost asociat cu răspunsuri tumorale substanțiale, dar rămâne să se demonstreze că radioembolizarea este superioară chimioembolizării sau altor forme de tratament.

Legarea arterei hepatice este acum rar utilizată. Embolizarea blandă continuă să fie utilizată, dar nu există dovezi satisfăcătoare de eficacitate în îmbunătățirea supraviețuirii. Chimioembolizarea poate fi administrată cu ajutorul bilelor cu eliberare de medicamente. S-a demonstrat într-un singur studiu că acestea sunt aproximativ echivalente cu chimioembolizarea standard, dar cu mai puține efecte secundare.

Lista acestora, inclusiv orice orientări pentru monitorizarea efectelor secundare.

N/A

Cum trebuie să monitorizez pacientul cu carcinom hepatocelular?

Monitorizarea post-tratament a pacienților cu HCC

Managementul post-tratament al pacienților cu HCC este orientat spre evaluarea răspunsului la tratament, prezența sau absența recidivei și progresia bolii hepatice. Monitorizarea răspunsului și a recidivei se realizează de obicei prin imagistică, de obicei cu aceeași metodă imagistică care a fost utilizată la diagnosticul inițial. Se utilizează aceleași criterii de diagnostic: și anume, hipervascularizația arterială și spălarea fazei venoase. Recurența este evidențiată de un focar care prezintă aceste caracteristici. La pacienții care au avut tumori care secretă AFP, AFP poate fi utilizată și pentru a monitoriza recidiva. Cu toate acestea, deoarece evaluarea recidivei necesită imagistică chiar dacă AFP este în creștere, cu excepția cazului în care leziunea este vizibilă la imagistică, nu se poate face nimic. Prin urmare, nu este clar că monitorizarea AFP adaugă ceva.

Boala hepatică trebuie monitorizată prin analize de sânge regulate. În plus, pacienții cu ciroză ar trebui să facă o gastroscopie pentru a căuta varice esofagiene și, dacă sunt prezente, acestea ar trebui tratate prin ligatura cu bandă.

Dacă boala hepatică de bază poate fi tratată, riscul de boală recurentă poate fi redus. Acest lucru este valabil în principal pentru hepatita B și hepatita C.

Ce dovezi există?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatologie. 2015. vol. 61. Iunie. pp. 1968-77. (Review of downstaging HCC înainte de transplant, rezultate pe termen lung.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. „Mase hepatice: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective”. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. „American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of focal liver lesions”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (Ghidul ACG privind managementul leziunilor hepatice focale.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. „The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis”. Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Acest articol se referă la diagnosticul radiologic al HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. „Aplicarea markerilor (HSP70 GPC3 și GS) în biopsiile hepatice este utilă pentru detectarea carcinomului hepatocelular”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 746-54. (Despre markerii histologici ai HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. „Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Dovezi ale beneficiului screeningului pentru HCC.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. „Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (Descrierea sistemului de stadializare BCLC care formalizează abordarea managementului pacienților cu HCC.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. „Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in the patients with cirrhosis”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. pp. 693-9. (Pe criteriile de la Milano.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. „A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Dovada că RFA este superioară PEI. Acesta a fost un studiu controlat și randomizat.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. „Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Dovada că chimioembolizarea îmbunătățește supraviețuirea. Acesta a fost un studiu randomizat.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. „Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Dovezi că sorafenibul îmbunătățește supraviețuirea. Acesta a fost un studiu controlat randomizat.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. „Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. pp. 198-205. (Supraviețuirea în cazul colangiocarcinomului, tratat chirurgical.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. „Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Despre transplantul de ficat pentru colangiocarcinom.)

.