Existuje řada onemocnění, která mohou napodobovat roztroušenou sklerózu (RS). Patří sem v podstatě jakýkoli patologický proces, který může odrážet poškození centrálního nervového systému, a to buď na přechodné, nebo progresivní bázi. Typicky se RS projevuje u jedinců ve věku od dospívání až do pozdních 30 let. Příležitostně se však lze setkat s RS u pacientů ve věku 60 let. Při zpětném pohledu však mnozí z těchto pacientů mohli mít nenápadné projevy RS již v mladším věku. Zrakové zatemnění nebo ztráta zraku mohou být projevem ischemie sítnice, migrény sítnice nebo zánětu zrakového nervu, které se mohou, ale nemusí vyvinout v klinický obraz slučitelný s RS. Kraniální neuropatie, příznaky dlouhých drah, senzorické poruchy a/nebo ataxie chůze mohou souviset s řadou různých procesů, jako je užívání nelegálních drog, neurosarkoidóza, neuro-Behcetova choroba, neuroborrelióza, onemocnění související s HIV, neurosyfilis, vaskulární okluzivní onemocnění včetně vaskulitidy, poruchy pojivové tkáně, akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM), idiopatická transverzální myelitida, neuromyelitis optica (NMO) nebo tropická spastická paraparéza. Kromě toho může konstelace příznaků s pochybným objektivním nálezem spolu s normálním zobrazením MRI, normálními výsledky CSF a normálními testy evokované odpovědi, pokud jsou indikovány, identifikovat konverzní poruchu nebo případně malingering. V současné době jsou stanovena kritéria pro diagnózu RS, ale počáteční projevy mohou být méně než „učebnicové“. S příchodem imunomodulační léčby se stalo důležitějším účinněji diagnostikovat RS v časnějším stádiu onemocnění. Před zavedením specifické léčby RS nemuseli bystří kliničtí lékaři u pacientů s nenápadnými nebo přechodnými projevy nutně postupovat svižně při stanovení diagnózy. Důvodem bylo vědomí, že průběh nemoci lze jen málo změnit a řada pacientů nemusí mít nikdy další potíže, pokud mají to štěstí, že jejich nemoc po jedné menší exacerbaci přejde do trvalé remise.
.