On olemassa useita sairauksia, jotka voivat jäljitellä multippeliskleroosia (MS). Tähän kuuluvat melko lailla kaikki patologiset prosessit, jotka voivat heijastaa keskushermoston vaurioita joko ohimenevästi tai etenevästi. Tyypillisesti MS-tauti ilmenee teini-ikäisillä henkilöillä aina 30-luvun lopulle asti. Toisinaan MS-tautia esiintyy kuitenkin myös 60-vuotiailla potilailla. Jälkikäteen tarkasteltuna monilla näistä potilaista on kuitenkin saattanut olla hienovaraisia MS-taudin oireita nuorempana. Näön hämärtyminen tai näön heikkeneminen voi olla verkkokalvon iskemian, verkkokalvon migreenin tai näköhermotulehduksen ilmenemismuoto, joka voi kehittyä MS-taudin kanssa yhteensopivaksi kliiniseksi kuvaksi tai olla kehittymättä. Kallon neuropatia, pitkien liikeratojen oireet, aistihäiriöt ja/tai kävelytaaksia voivat liittyä useisiin eri prosesseihin, kuten laittomien huumeiden käyttöön, neurosarkoidoosiin, Neuro-Behçetin tautiin, neuroborrelioosiin ja HIV:hen liittyviin sairauksiin, neurosyfilikseen, verisuonten tukkeutumissairauteen, mukaan lukien vaskuliitti, sidekudossairauksiin, akuuttiin disseminoituneeseen enkefalomyeliittiin (ADEM), idiopaattiseen poikittaiseen myeliittiin, optiseen neuromyeliittiin (NMO) tai trooppiseen spastiseen parapareesiin. Lisäksi oireyhtymä, johon liittyy kyseenalaisia objektiivisia löydöksiä, sekä normaali magneettikuvaus, normaalit aivoselkäydinnesteen tulokset ja normaali provosoitujen vasteiden testaaminen, jos siihen on viitteitä, voivat osoittaa konversiohäiriön tai mahdollisen malingeraation. MS-taudin diagnosoimiseksi on nykyään olemassa vakiintuneet kriteerit, mutta alkuvaiheen oireet voivat olla luonteeltaan vähemmän kuin ”oppikirjamaisia”. Immunomoduloivan hoidon myötä on tullut entistä tärkeämmäksi diagnosoida MS-tauti entistä tehokkaammin sairauden varhaisemmassa vaiheessa. Ennen MS-taudin spesifistä hoitoa tarkkasilmäiset lääkärit eivät välttämättä tehneet diagnoosia nopeasti potilaille, joilla oli hienovaraisia tai ohimeneviä oireita. Tämä johtui siitä, että sairauden kulkua ei voitu juurikaan muuttaa, ja monilla potilailla ei ehkä koskaan enää ollut ongelmia, jos he olivat niin onnekkaita, että heidän sairautensa parani pysyvästi yhden vähäisen pahenemisvaiheen jälkeen.