Există o serie de boli care pot mima scleroza multiplă (SM). Aceasta include destul de mult orice proces patologic care poate reflecta o leziune a sistemului nervos central, fie în mod tranzitoriu, fie progresiv. În mod obișnuit, SM se prezintă la persoane din adolescență până la sfârșitul vârstei de 30 de ani. Ocazional, însă, se poate vedea SM prezentă la pacienți în vârstă de 60 de ani. Cu toate acestea, în retrospectivă, mulți dintre acești pacienți ar fi putut avea manifestări subtile de SM în anii lor mai tineri. Obscuritatea vizuală sau pierderea vederii poate fi o manifestare a ischemiei retinei, a migrenei retinei sau a nevritei optice, care ar putea evolua sau nu într-un tablou clinic compatibil cu SM. Neuropatia craniană, semnele de tract lung, tulburările senzoriale și/sau ataxia mersului pot fi legate de o serie de procese diferite, cum ar fi consumul de droguri ilicite, neurosarcoidoza, boala neuro-Behcet, neuroborrelioza, boala legată de HIV, neurosifilis, boala vasculară ocluzivă, inclusiv vasculita, tulburările țesutului conjunctiv, encefalomielita acută diseminată (ADEM), mielita transversă idiopatică, neuromielita optică (NMO) sau parapareza spastică tropicală. În plus, o constelație de simptome, cu constatări obiective îndoielnice, împreună cu imagistica RMN normală, rezultate normale ale LCR și teste normale de răspuns evocat, atunci când sunt indicate, ar putea identifica o tulburare de conversie sau, eventual, o prefăcătorie. Există acum criterii stabilite pentru diagnosticul de SM, dar prezentările inițiale pot fi mai puțin „ca la carte” în natură. Odată cu apariția terapiei imunomodulatoare, a devenit mai important să se diagnosticheze mai eficient SM mai devreme în cursul bolii. Înainte de terapia specifică pentru SM, clinicienii isteți nu se mișcau neapărat cu promptitudine pentru a stabili diagnosticul la pacienții cu manifestări subtile sau tranzitorii. Acest lucru era o recunoaștere a faptului că se puteau oferi puține lucruri pentru a modifica evoluția bolii și un număr de pacienți puteau să nu mai aibă niciodată probleme ulterioare dacă erau suficient de norocoși pentru ca boala lor să intre în remisiune permanentă după o exacerbare minoră.