Stanford Report, 18. února, 2009
Janelle Weaverová
Larry Chu
Gary Peltz
Vědci z lékařské fakulty zjistili, že běžně dostupný nenávykový lék může zabránit příznakům odvykání od opioidů s malou pravděpodobností závažných vedlejších účinků. Tento lék, ondansetron, který je již schválen k léčbě nevolnosti a zvracení, podle vědců zřejmě zabraňuje některým problémům, které provázejí stávající léčbu závislosti na těchto silných lécích proti bolesti.
Opioidy zahrnují pestrou škálu léků na předpis i nelegálních drog, včetně kodeinu, morfinu a heroinu. Podle Národního průzkumu užívání drog a zdraví, který provádí federální vládní Úřad pro zneužívání návykových látek a duševní zdraví (Substance Abuse and Mental Health Services Administration), užívalo v roce 2007 léky proti bolesti na předpis k jiným než lékařským účelům přibližně 12,5 milionu Američanů ve věku 12 let a starších.
„Zneužívání opioidů roste rychleji než jakýkoli jiný typ užívání nelegálních drog, přesto jen asi čtvrtina osob závislých na opioidech vyhledá léčbu,“ uvedl doktor Larry Chu, odborný asistent anestezie a hlavní autor studie, která byla 17. února zveřejněna online v časopise Journal of Pharmacogenetics and Genomics. „Jednou z překážek léčby je skutečnost, že při náhlém ukončení užívání drog dochází ke konstelaci příznaků spojených s odvykáním.“ Chu popsal vysazení opioidů jako „zlou chřipku“, která se vyznačuje agitovaností, nespavostí, průjmem, nevolností a zvracením.
Současné metody léčby nejsou podle Chu zcela účinné. Jeden z léků používaných k odvykání, klonidin, vyžaduje přísný lékařský dohled, protože může způsobovat závažné vedlejší účinky, zatímco dva další, metadon a buprenorfin, neposkytují uspokojivé řešení, protože působí stejným mechanismem jako zneužívané drogy. „Je to jako nahradit jednu drogu jinou,“ řekl spoluzkoušející Gary Peltz, MD, PhD, profesor anestezie.
„Potřebujeme kouzelnou kulku,“ řekl Chu. „Něco, co léčí abstinenční příznaky, nevede k závislosti a lze to užívat doma.“
Pátrání vědců je přivedlo k léku ondansetron poté, co zjistili, že zablokuje určité receptory podílející se na abstinenčních příznacích.
Tuto souvislost mohli vědci zjistit díky tomu, že měli k dispozici dobrý zvířecí model závislosti na opioidech. U myší, kterým byl několik dní podáván morfin, se vyvinula myší obdoba závislosti. Vědci pak přestanou morfin poskytovat, aby vyvolali abstinenční příznaky. Zarážející je, že tyto myši po umístění do plastového válce začnou skákat do vzduchu. Míru závislosti těchto myší lze změřit tak, že se spočítá, kolikrát vyskočí. Stejně jako lidé jsou i závislé myši velmi citlivé na bolest, když přestanou dostávat morfin.
Tyto reakce se však u jednotlivých laboratorních zvířat liší. Existují „různé příchutě myší“, vysvětlil Peltz. „U některých kmenů myší je větší pravděpodobnost, že se stanou závislými na opioidech.“ Porovnáním abstinenčních příznaků a genomů těchto různých kmenů je možné zjistit, které geny hrají v závislosti hlavní roli.
K dosažení tohoto úspěchu použil Peltz a jeho kolegové výkonnou výpočetní metodu genetického mapování „založenou na haplotypech“, kterou nedávno vyvinul a která dokáže odebrat vzorek velké části genomu během několika hodin. Tato metoda přesně určila geny zodpovědné za rozdíly v abstinenčních příznacích u těchto kmenů myší.
Analýza odhalila jednoznačný výsledek: Jeden konkrétní gen určoval závažnost abstinenčních příznaků. Tento gen kóduje receptor 5-HT3, protein, který reaguje na mozkovou signální látku serotonin.
Pro potvrzení těchto výsledků vědci aplikovali závislým myším ondansetron, lék, který specificky blokuje receptory 5-HT3. Lék výrazně snížil skákavé chování myší i citlivost na bolest – dva příznaky závislosti.
Vědcům se podařilo přeskočit „z myši na člověka“ jen díky štěstí: ukázalo se, že ondansetron je již na trhu k léčbě bolesti a nevolnosti. Díky tomu mohli tento lék, schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, okamžitě použít u osmi zdravých lidí, kteří nejsou závislí na opioidech. V jednom sezení dostali pouze jednu velkou dávku morfinu a v dalším sezení, které od sebe dělil nejméně týden, užívali ondansetron v kombinaci s morfinem. Poté jim byly zadány dotazníky k posouzení jejich abstinenčních příznaků.
Podobně jako u myší se u lidí, kterým byl podáván ondansetron před nebo během podávání morfinu, projevilo významné snížení abstinenčních příznaků ve srovnání s tím, když dostávali morfin, ale ne ondansetron. „Hlavním úspěchem této studie bylo vzít laboratorní poznatky a převést je na lidi,“ uvedl hlavní řešitel J. David Clark, MD, PhD, profesor anestezie na Lékařské fakultě a v Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.
Chu plánuje provést klinickou studii, která by potvrdila účinnost jiného léku podobného ondansetronu při léčbě abstinenčních příznaků opioidů u větší skupiny zdravých lidí. A výzkumný tým bude pokračovat v testování účinnosti ondansetronu při léčbě závislosti na opioidech.
Vědci upozornili, že ondansetron sám o sobě nevyřeší problémy, které vznikají při pokračujícím užívání těchto léků proti bolesti. Závislost je dlouhodobý, komplexní proces zahrnující jak fyzické, tak psychické faktory, které vedou k nutkavému užívání drog. „Toto není lék na závislost,“ řekl Clark. „Je naivní si myslet, že jakýkoli jeden receptor je všelékem na léčbu. Léčba abstinenční složky je pouze jedním ze způsobů, jak zmírnit utrpení. S trochou štěstí a odhodlání můžeme identifikovat další cíle a sestavit komplexní léčebný program.“
Spolupracovníky na této studii byli doktor De-Yong Liang, spoluautor studie, který dříve pracoval jako výzkumný pracovník na oddělení anestezie a v současné době působí jako výzkumný pracovník v Institutu pro výzkum a vzdělávání v Palo Alto, doktor Xiangqi Li, asistent výzkumu v oblasti přírodních věd na tomto oddělení, Nicole D’Arcy, studentka medicíny, doktor Peyman Sahbaie, výzkumný pracovník institutu, a doktor Guochun Liao z farmaceutické společnosti Hoffman-La Roche. Tato práce byla podpořena granty Clarka z Národního institutu zdraví a Národního institutu pro zneužívání drog a granty Chua z NIH a Národního institutu všeobecných lékařských věd.
Výzkumníci spolupracují s Úřadem pro licencování technologií Stanfordské univerzity a usilují o získání patentu na použití ondansetronu a příbuzných léků při léčbě drogové závislosti.
Janelle Weaverová je stážistkou pro psaní vědeckých článků v Kanceláři pro komunikaci & se zástupci veřejnosti na Lékařské fakultě.