Alai

Indledning

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er en gruppe af lidelser i hjertet og blodkarrene, såsom koronar hjertesygdom (CHD), cerebrovaskulær sygdom og perifer arteriesygdom. CVD er den største trussel mod den globale sundhed, hvad enten den måles ud fra dødelighed, sygelighed eller økonomiske omkostninger . I 2012 var det den vigtigste dødsårsag på verdensplan og tegnede sig for 31 % af de anslåede 56 millioner dødsfald af alle årsager. CVD var også ansvarlig for den største andel af dødsfald i forbindelse med ikke-overførbare sygdomme under 70 år, nemlig 37 % af 16 millioner dødsfald .

Trods disse tal er forekomsten af CVD-dødsfald faldet dramatisk i løbet af de sidste fire årtier på grund af både livsstilsændringer på befolkningsniveau med hensyn til kost, rygning og fysisk aktivitet og udviklingen af effektive interventioner til behandling af enkeltpersoner. Sidstnævnte omfatter invasive procedurer og effektive lægemidler til håndtering af modificerbare CVD-risikofaktorer .

En række randomiserede kliniske forsøg, metaanalyser og kohortestudier har vist, at langtidsadministration af aspirin, statiner, betablokkere og angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI) eller angiotensin-receptorblokkere (ARB) forbedrer overlevelsen hos højrisikopatienter, især dem med etableret CVD. Ikke desto mindre er overholdelsen af den ordinerede medicinering dårlig i forbindelse med langvarig lægemiddelbehandling af CVD . Forskellige faktorer er blevet beskrevet som værende relateret til langvarig manglende overholdelse .

I en nyere kohorteundersøgelse udført af Bansilal et al , blev 4015 patienter, der havde lidt et akut myokardieinfarkt (AMI), kategoriseret i henhold til deres lægemiddeloverholdelse af statin og ACEI i tre kategorier: fuldt overholdende (≥80% andel af dækkede dage ), delvist overholdende (40-79% PDC) eller ikke overholdende (<40% PDC). Fuldt adherente havde lavere satser af større kardiovaskulære hændelser (MACE) end delvist adherente, 18,9 % vs 24,7 % (justeret hazard ratio 0,81, 95 % CI 0,69-0,94) og ikke adherente, 18,9 % vs 26,3 % (HR 0,72, 95 % CI 0,62-0,85).

I kohorteundersøgelsen udført af Lafeber et al , blev 2706 CHD-patienter inkluderet. Af dem blev 67 % behandlet med en kombination af aspirin, statin og mindst ét blodtrykssænkende middel til sekundær forebyggelse. Efter en medianopfølgningsperiode på fem år viste kombinationsbehandlingen sammenlignet med ingen kombination lavere satser for alle hændelser: AMI, HR 0,68 (95 % CI 0,49-0,96); iskæmisk slagtilfælde, HR 0,37 (95 % CI 0,16-0,84); vaskulær dødelighed, HR 0,53 (95 % CI 0,33-0,85); sammensat endepunkt af de foregående hændelser, HR 0,66 (95 % CI 0,49-0,88); og dødelighed af alle årsager, HR 0.69 (95 % CI 0,49-0,96).

En befolkningsbaseret kohorteundersøgelse udført i Spanien vurderede overholdelse af sekundærpræventive lægemidler i en kohorte på 7462 patienter, der overlevede et akut koronarsyndrom (ACS) . Medicintilslutning blev evalueret ved at bestemme PDC for hver terapeutisk gruppe (trombocythæmmere, betablokkere, ACEI eller ARB og statiner) i de ni måneder efter udskrivelsen fra hospitalet. Fuld overholdelse blev defineret som PDC75, dvs. mindst 75 % af de dage i opfølgningsperioden, der var dækket af udleverede behandlinger. PDC75 for trombocythæmmende midler blev nået af 5216 (69,9 %) patienter, for betablokkere af 3231 (43,3 %) patienter, for ACEI/ARB af 3388 (45,4 %) patienter og for statiner af 4388 (58,8 %) patienter. Kun 3552 (47,6 %) patienter nåede PDC75 for tre eller flere terapeutiske grupper, mens 1343 (18 %) af patienterne ikke nåede PDC75 med nogen behandling. Nogle af de faktorer, der viste sig at være relateret til manglende overholdelse, var højere alder, kvindelig køn eller egenbetaling af de udleverede lægemidler.

I en metaanalyse af 20 undersøgelser af 376.162 patienter, der vurderede overholdelse af lægemidler til primær eller sekundær forebyggelse af en KOL-hændelse ved hjælp af receptopfyldningsfrekvens, var den anslåede samlede overholdelse af kardiovaskulær medicin kun 57 % (95 % CI 50-64) efter en median på 24 måneder, selv om den var bedre i sekundær forebyggelse 66 % (95 % CI 56-75) end hos brugere af primær forebyggelse (50 %, 95 % CI 45-56).

En stor epidemiologisk undersøgelse omfattede 7519 deltagere med konstateret CVD fra by- og landsbysamfund i lande på forskellige stadier af økonomisk udvikling . Brugen af trombocythæmmende lægemidler, betablokkere, ACEI eller ARB og statiner blev vurderet. Samlet set tog 4421 (58,5 %) personer ikke nogen af de fire beviseligt effektive lægemidler, mens 233 (3,1 %) tog alle fire typer lægemidler. Personer, der blev rekrutteret i højindkomstlande, havde haft en KOL-hændelse eller et slagtilfælde i median 6,0 år (interkvartilinterval 3,0-10,0) før inklusion. Selv om medicinforbruget steg i takt med stigningen i landets økonomiske status, var tilslutningsgraden også sparsom i højindkomstlande: 62,0 % for trombocythæmmende lægemidler, 40,0 % for betablokkere, 49,8 % for ACEI eller ARB og 66,5 % for statiner.

En metaanalyse af randomiserede kliniske forsøg vurderede tilslutning til behandling ved sammenligning af forskellige doseringsregimer hos patienter med kronisk CVD. Undersøgelsen viste, at doseringsregimer med administration én gang dagligt sammenlignet med to eller flere daglige administrationer var forbundet med en signifikant 56 % risikoreduktion for manglende overholdelse af lægemiddelbehandlingen (relativ risiko 0,44, 95 % CI 0,35-0,54).

På grund af den forbedring af morbiditet og mortalitet, der er fundet med den firedobbelt lægemiddelbehandling med trombocythæmmer, betablokker, ACEI eller ARB og statin hos patienter med etableret CVD, er det nødvendigt at vurdere langtidstilslutningen til disse lægemidler i den catalanske befolkning og dens sammenhæng med kardiovaskulære hændelser og mortalitet. Vores hypotese er, at patienter med etableret KOL, der overholder lægemiddelbehandling med de fire anbefalede farmakologiske grupper, har en lavere risiko for MACE og dødelighed af alle årsager sammenlignet med patienter, der ikke overholder lægemiddelbehandlingen.

Det vigtigste formål med vores undersøgelse er at vurdere forholdet mellem overholdelsen af de fire farmakologiske grupper, der anbefales til sekundær forebyggelse, og de kliniske resultater af kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos patienter med etableret KOL. De resultater, der indgår som komponenter i det sammensatte endepunkt, er dødelighed af alle årsager, ACS og iskæmisk slagtilfælde. De sekundære mål er: 1) at vurdere forekomsten af det sammensatte endepunkt hos patienter, der følger behandlingen med alle fire lægemidler, sammenlignet med patienter, der følger en kombination af tre, to eller ét lægemiddel eller intet lægemiddel; 2) at vurdere forholdet mellem sociodemografiske og kliniske grundkarakteristika og overholdelse af lægemiddelbehandlingen; 3) at sammenligne antallet af sygefraværsdage af enhver årsag i forhold til overholdelse af lægemiddelbehandlingen; 4) at estimere prævalensen af brugen af de fire lægemiddelbehandlinger; og 5) at beskrive den posologi, der er ordineret for de fire lægemiddelbehandlinger.

Metoder

Studiedesign

Undersøgelsen er en befolkningsbaseret retrospektiv kohorteundersøgelse.

Studieperiode

Inddragelsesperioden var mellem 2006-2015. Opfølgningsperioden var frem til 2016.

Studiepopulation

Studiepopulationen omfatter personer ≥18 år med en incidente diagnose af ACS i løbet af undersøgelsesperioden 2006-2015, med mindst to måneders opfølgning i informationssystemet for forskning i primær sundhedspleje (SIDIAP) efter indeksdatoen. Følgende patienter vil blive udelukket: gravide kvinder på indeksdatoen; patienter med en registreret diagnose af iskæmisk slagtilfælde i de seks måneder forud for indeksdatoen; patienter, der bor på et plejehjem på indeksdatoen; og patienter med Alzheimers sygdom eller andre demenssygdomme.

Falddefinition: patient med en incident diagnose af ACS registreret i CMBD-HA (datasæt af diagnoser ved udskrivning fra hospitalet) af det catalanske sundhedsinstitut (ICS) inden for perioden fra 2006-2015. Definition af indeksdato: dato for ACS-episoden.

Dataindsamling og datakilder

Diagnoser til inklusion i undersøgelsen og slutpunkter vil blive indhentet fra CMBD-HA, som indeholder diagnoser ved udskrivning fra hospitaler fra alle ICS-hospitaler, kodet med International Classification of Diseases, Nineth Revision (ICD-9) ; se tabel 1.

Resten af variablerne vil blive indsamlet fra SIDIAP, som indeholder anonymiserede kliniske oplysninger fra alle 279 PHC-centre, der forvaltes af ICS i Catalonien (det nordøstlige Spanien), og som dækker en befolkning på mere end 5,8 millioner patienter (ca. 80 % af den samlede befolkning på 7,5 millioner i Catalonien). Oplysningerne i SIDIAP registreres af praktiserende læger, sygeplejersker og administrativt personale i ECAP (elektroniske sundhedsjournaler i ICS): omfattende sociodemografiske oplysninger, sundhedstilstande registreret som ICD10-koder, henvisninger fra specialister, kliniske parametre, toksiske vaner, resultater af laboratorieundersøgelser i PHC, recepter fra praktiserende læger og de tilhørende apoteksfakturaer registreret som ATC-koder (Anatomisk, terapeutisk, kemisk klassifikationssystem), dato for sygefravær af enhver årsag og dødsdato. Flere rapporter har vist, at SIDIAP-data er nyttige til epidemiologisk forskning . SIDIAP er opført i databasen European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP).

Stikprøvestørrelse

Stikprøven vil være alle patienter med en første episode af ACS registreret i CMBD-HA på ICS-sygehuse, som opfylder alle inklusionskriterier og ingen af eksklusionskriterierne i undersøgelsesperioden. I en tidligere undersøgelse af patienter med ACS udført med SIDIAP-databasen (publikation afventer) i perioden 2009-2011 var der 3415 tilfælde af ACS for alle hospitaler i Catalonien. Data fra CMBD-HA om ICS-hospitaler svarer til ca. 30 % af alle hospitaler. I betragtning af, at vores undersøgelsesperiode er 2006-2015 (10 år), skønner vi at finde ca. 3400 tilfælde af ACS, der opfylder inklusionskriterierne for vores undersøgelse.

Variabler

Deklaration af eksponering

Patienter vil blive klassificeret som “eksponeret” for de undersøgte lægemidler (trombocythæmmende midler, betablokkere, ACEI eller ARB, statiner), hvis de får ordineret et af dem efter episoden af ACS (op til to måneder efter hændelsen). Den dosis, der ordineres i ECAP, vil blive betragtet som den daglige dosis, der anvendes til patienten, og antallet af tabletter i hver pakke vil dække det samme antal dage (se undersøgelsens lægemidler i tabel 2).

Definition af lægemiddeladhærens

For at estimere lægemiddeladhærens vil vi beregne PDC for alle fire studiebehandlinger i løbet af otte måneders opfølgning efter indeksdatoen. PDC-beregningen er baseret på de udleverede pakninger og leveringsdage for hver pakke, idet det tages i betragtning, at antallet af tabletter i en pakke dækker den nødvendige behandling i 28 eller 30 dage, afhængigt af lægemidlet. Oplysningerne vil blive indhentet fra apotekets fakturaoplysninger. For PDC-beregningen er tælleren antallet af udleverede pakninger (fakturaregister) i løbet af de første 8 måneders opfølgning, og nævneren er perioden på 8 måneder, som er perioden for adhærensmålingen. På grundlag af PDC klassificeres patienternes overholdelse af hvert enkelt forsøgslægemiddel normalt i en af to kategorier ved hjælp af standardtærsklen på 75 % (≥75 %: overholdelse af lægemidlet, <75 %: manglende overholdelse) . PDC=75% tegner sig for seks pakker (hver pakke omfatter en måneds lægemiddelbehandling), der blev udleveret i løbet af otte måneder. Vi definerer adherente patienter som patienter, der har modtaget mindst seks pakker i løbet af de første otte måneder efter hændelsen. Endelig vil patienterne i henhold til adhærens til alle fire undersøgelsesmedicin blive klassificeret som adhærente, hvis de får refill for alle undersøgelsesmedicin: PDC trombocythæmmende midler ≥75% + PDC betablokkere ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC statin ≥75%.

Studie endepunkter

ICD-9-koder for primære og sekundære endepunkter kan ses i tabel 1. De vil blive indhentet fra CMBD-HA-databasen.

Primært endepunkt

Det primære endepunkt vil være et sammensat endepunkt af dødelighed af alle årsager, ACS og iskæmisk slagtilfælde. Fra indeksdatoen (første episode af ACS) vil patienterne blive fulgt indtil slutningen af opfølgningen eller indtil en ny diagnose af et af de ovenfor nævnte endepunkter. Patienter, der oplever mere end ét endepunkt i løbet af studiets opfølgning, vil blive censureret ved den første begivenhed af interesse. Patienter, der ikke oplever nogen af de kliniske hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt i løbet af opfølgningen, vil blive censureret på den sidste dato for opfølgningen.

Sekundære endepunkter

De sekundære endepunkter vil være AMI, ustabil angina pectoris, iskæmisk slagtilfælde, dødelighed af alle årsager, samlet antal dage med sygeorlov på grund af enhver årsag og på grund af CVD-hændelser, prævalens af brug af de fire farmakologiske grupper af interesse, posologi af de fire farmakologiske grupper af interesse.

Andre variabler

Alle følgende variabler vil blive betragtet som potentielle forstyrrende faktorer eller effektmodifikatorer i sammenhængen mellem overholdelse af lægemiddelbehandlingen og risikoen for det sammensatte endepunkt. De vil blive indsamlet fra SIDIAP-databasen:

Patientens grundlæggende karakteristika

Alle sociodemografiske karakteristika vil blive målt på indeksdatoen: indeksår, antal besøg på PHC, alder, køn, MEDEA-indeks (socioøkonomisk deprivationsindeks) , rygestatus, alkoholindtag, højde, vægt, Body Mass Index (BMI); oplysningerne kommer primært fra en kodificeret variabel. Hvis patienten ikke har nogen oplysninger, beregnes den ud fra højde og vægt og fysisk aktivitet.

Komorbiditeter og kliniske parametre

De vil blive målt tættest på indeksdatoen: type af kardiovaskulær hændelse på indeksdatoen (AMI og ustabil angina pectoris og andre former for ACS opfanget fra CMBD-HA), tilstedeværelse af koronar angioplastik-implantat efter hændelsen (datakilde CMBD-HA), kolesterol og andre lipidparametre (low density lipoprotein-cholesterol, højdensitetslipoprotein-kolesterol, totalkolesterol og triglycerider), målt blodtryk (systolisk og diastolisk blodtryk), glykeret hæmoglobin, glomerulær filtrationshastighed, serumkreatinin, specifikke komorbide tilstande (se ICD-10-koder i tabel 3), Charlson comorbiditetsindeks .

Begrænset lægemiddelbrug

For alle patienter vil baselineoplysninger om anden medicin mod CVD, der er ordineret under opfølgningen, blive indsamlet fra apoteksfakturaen (se ATC-koder for lægemidler i tabel 2).

Statistisk analyse

Demografiske og baseline-karakteristika for deltagerne vil blive beskrevet ved hjælp af frekvenser og procentdele for kategoriske variabler og gennemsnit, standardafvigelse eller median og interkvartilområde for kontinuerte variabler, alt efter hvad der er relevant. Der vil blive foretaget bivariate analyser med estimering af odds ratio’er for kategoriske variabler og gennemsnitlige forskelle for kontinuerlige variabler samt deres respektive 95 % CI. Der vil blive anvendt multiple imputationer ved hjælp af kædeformede ligninger til at erstatte manglende værdier på basislinjen. Som en følsomhedsanalyse sammenlignes resultaterne af case-complete data og imputerede data. De rå og justerede HR’er for overholdelse vil blive beregnet for udfaldsbegivenheder ved hjælp af Cox-proportional hazard-regressionsmodeller, og antagelsen om proportionalitet af farer vil blive testet. Associeringsanalyser mellem overholdelse af studielægemidler, forekomst af endepunkter eller sygefravær og lægemiddelbehandling (mål 1, 2 og 3) vil blive analyseret ved hjælp af generaliserede lineære modeller. Mål 4 og 5 er deskriptive, og de vil blive beskrevet ved hjælp af frekvenser og procenter, hvor det er relevant.

Etiske aspekter og fortrolighed af data

Denne undersøgelse følger nationale og internationale regler: Det nationale og internationale regelsæt og nationale love og bestemmelser er overholdt: Helsinki-erklæringen om etiske principper for medicinsk forskning, der involverer mennesker, og principperne og retningslinjerne for god forskningspraksis. Undersøgelsesprotokollen er blevet godkendt af Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Clinical Research Ethics Committee, referenceinstitutionen for forskning inden for PHC i ICS, den 3. maj 2017. Med hensyn til dataene i databaserne og i henhold til spansk lovgivning om fortrolighed og databeskyttelse (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal) er data, der indgår i SIDIAP, altid anonymiseret. Det er således ikke nødvendigt at bede om informeret samtykke fra deltagerne.

Resultater

Vi forventer at vurdere tilslutningen til alle fire studiebehandlinger, incidensen af MACE og at analysere, om denne incidens er forbundet med graden af lægemiddeltilslutning. Overholdelse af lægemiddelbehandlingen har vist bedre resultater med hensyn til risikoreduktion af MACE, så vi forventer at finde, at overholdte patienter har en lavere risiko for de primære endepunkter i forhold til ikke-overholdte patienter.

Diskussion

Vi forventer at finde, at overholdte patienter har en lavere risiko for de primære endepunkter i forhold til ikke-overholdte patienter.

Selektionsbias er en almindelig begrænsning i observationsundersøgelser. For at undgå denne bias, hvor populationen med manglende data adskiller sig fra populationen med fuldstændige data, vil manglende værdier for kontinuerlige variabler blive imputeret i stedet for at udelukke registreringer med manglende data.

En anden begrænsning er tilstedeværelsen af potentielle forstyrrende faktorer. For at minimere virkningerne af confounders vil der blive anvendt Cox-regressionsmodeller justeret for sociodemografiske karakteristika og for mulige confounders og prædiktive faktorer.