Alai

Stanford Report, 18. februar, 2009

Af Janelle Weaver

Videnskabsfolk fra School of Medicine har opdaget, at et almindeligt tilgængeligt, ikke vanedannende lægemiddel kan forhindre symptomer på abstinenser fra opioider med lille sandsynlighed for alvorlige bivirkninger. Lægemidlet, ondansetron, som allerede er godkendt til behandling af kvalme og opkastning, ser ud til at undgå nogle af de problemer, der ledsager eksisterende behandlinger for afhængighed af disse stærke smertestillende midler, siger forskerne.

Opioider omfatter en bred vifte af receptpligtige og ulovlige lægemidler, herunder kodein, morfin og heroin. I 2007 brugte omkring 12,5 millioner amerikanere på 12 år og derover receptpligtig smertestillende medicin til ikke-medicinske formål, ifølge National Survey on Drug Use and Health, der administreres af den føderale regerings Substance Abuse and Mental Health Services Administration.

“Opioidmisbrug stiger hurtigere end nogen anden form for brug af ulovlige stoffer, men kun omkring en fjerdedel af dem, der er afhængige af opioider, søger behandling”, siger Larry Chu, MD, assisterende professor i anæstesi og hovedforfatter på undersøgelsen, der blev offentliggjort online den 17. februar i Journal of Pharmacogenetics and Genomics. “En barriere for behandling er, at når man pludselig holder op med at tage stofferne, er der en konstellation af symptomer forbundet med abstinenser.” Chu beskrev opioidabstinenser som en “dårlig influenza”, der er karakteriseret ved uro, søvnløshed, diarré, kvalme og opkastninger.

De nuværende behandlingsmetoder er ikke helt effektive, ifølge Chu. Et af de lægemidler, der anvendes til abstinenser, clonidin, kræver nøje lægelig overvågning, da det kan forårsage alvorlige bivirkninger, mens to andre, metadon og buprenorphin, ikke giver en tilfredsstillende løsning, fordi de virker gennem den samme mekanisme som de misbrugte stoffer. “Det er som at erstatte et stof med et andet,” siger medundersøger Gary Peltz, MD, PhD, professor i anæstesi, som er medundersøger.

“Det, vi har brug for, er en magisk kugle,” sagde Chu. “Noget, der behandler abstinenssymptomerne, ikke fører til afhængighed og kan tages derhjemme.”

Forskerens undersøgelse førte dem til stoffet ondansetron, efter at de konstaterede, at det ville blokere visse receptorer, der er involveret i abstinenssymptomer.

Forskerne var i stand til at skabe denne forbindelse takket være, at de havde en god dyremodel for opioidafhængighed. Mus, der får morfin i flere dage, udvikler musenes ækvivalent til afhængighed. Forskerne stopper derefter med at give morfin for at udløse abstinenssymptomer. Det er påfaldende, at disse mus, når de placeres i en plastikcylinder, begynder at hoppe op i luften. Man kan måle, hvor afhængige disse mus er ved at tælle, hvor mange gange de hopper. Ligesom mennesker bliver de afhængige mus også meget følsomme over for smerte, når de holder op med at få morfin.

Men reaktionerne varierer blandt forsøgsdyrene. Der er “forskellige smagsvarianter af mus”, forklarede Peltz. “Nogle musestammer er mere tilbøjelige til at blive afhængige af opioider.” Ved at sammenligne abstinenssymptomerne og genomerne i disse forskellige stammer er det muligt at finde ud af, hvilke gener der spiller en vigtig rolle i afhængigheden.

For at opnå denne bedrift brugte Peltz og hans kolleger en kraftfuld beregningsmæssig “haplotype-baseret” genetisk kortlægningsmetode, som han for nylig havde udviklet, og som kan udtage prøver af en stor del af genomet på få timer. Denne metode udpeger de gener, der er ansvarlige for variationen i abstinenssymptomer på tværs af disse musestammer.

Analysen afslørede et utvetydigt resultat: Et bestemt gen var afgørende for sværhedsgraden af abstinenserne. Dette gen koder for 5-HT3-receptoren, et protein, der reagerer på det kemiske signalstof serotonin i hjernen.

For at bekræfte disse resultater injicerede forskerne de afhængige mus med ondansetron, et stof, der specifikt blokerer 5-HT3-receptorer. Lægemidlet reducerede markant musenes hoppende adfærd samt smertefølsomhed – to tegn på afhængighed.

Forskerne var i stand til at springe fra “fra mus til menneske” ved rent held: Det viser sig, at ondansetron allerede er på markedet til behandling af smerte og kvalme. Som følge heraf kunne de straks bruge dette lægemiddel, der er godkendt af Food and Drug Administration, på otte sunde, ikke-opioidafhængige mennesker. I en session fik de kun en enkelt stor dosis morfin, og i en anden session, der var adskilt af mindst en uge, fik de ondansetron i kombination med morfin. De fik derefter spørgeskemaer til vurdering af deres abstinenssymptomer.

I lighed med mus viste mennesker, der blev behandlet med ondansetron før eller samtidig med at de fik morfin, en betydelig reduktion i abstinenssymptomer sammenlignet med, når de fik morfin, men ikke ondansetron. “En stor bedrift i denne undersøgelse var at tage laboratoriefund og overføre dem til mennesker”, sagde hovedundersøger J. David Clark, MD, PhD, professor i anæstesi ved School of Medicine og Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu planlægger at gennemføre en klinisk undersøgelse for at bekræfte effektiviteten af et andet ondansetronlignende lægemiddel til behandling af opioidafvænningssymptomer i en større gruppe af raske mennesker. Og forskerholdet vil fortsætte med at teste ondansetrons effektivitet i behandlingen af opioidafhængighed.

Forskerholdet advarede om, at ondansetron ikke i sig selv vil løse de problemer, der opstår ved fortsat brug af disse smertestillende midler. Afhængighed er en langvarig, kompleks proces, der involverer både fysiske og psykologiske faktorer, som fører til tvangsmæssigt stofbrug. “Dette er ikke en kur mod afhængighed”, sagde Clark. “Det er naivt at tro, at en enkelt receptor er et universalmiddel til behandling. Behandling af abstinenskomponenten er kun en måde at lindre lidelserne på. Med held og beslutsomhed kan vi identificere yderligere mål og sammensætte et omfattende behandlingsprogram.”

Samarbejdspartnere på denne undersøgelse omfattede De-Yong Liang, ph.d., undersøgelsens medhovedforfatter, tidligere forskningsmedarbejder ved Anæstesiafdelingen og i øjeblikket forskningsmedarbejder ved Palo Alto Institute for Research and Education; Xiangqi Li, MD, forskningsassistent inden for biovidenskab ved afdelingen; Nicole D’Arcy, medicinstuderende; Peyman Sahbaie, MD, forskningsmedarbejder ved instituttet; og Guochun Liao, ph.d., fra medicinalvirksomheden Hoffman-La Roche. Dette arbejde blev støttet af bevillinger til Clark fra National Institutes of Health og National Institute on Drug Abuse og bevillinger til Chu fra NIH og National Institute of General Medical Sciences.

Forskerne arbejder sammen med Stanford University Office of Technology Licensing om at søge patent på brugen af ondansetron og beslægtede lægemidler til behandling af stofmisbrug.

Janelle Weaver er videnskabelig skrivepraktikant i Office of Communication & Public Affairs på School of Medicine.