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Hay una serie de enfermedades que pueden imitar a la esclerosis múltiple (EM). Esto incluye prácticamente cualquier proceso patológico que pueda reflejar una lesión en el sistema nervioso central, ya sea de forma transitoria o progresiva. Normalmente, la EM se presenta en individuos desde la adolescencia hasta finales de los 30 años. En ocasiones, sin embargo, se puede ver la EM presente en pacientes de 60 años. Sin embargo, en retrospectiva, muchos de estos pacientes podrían haber tenido manifestaciones sutiles de EM en sus años de juventud. El oscurecimiento o la pérdida visual pueden ser una manifestación de isquemia retiniana, migraña retiniana o neuritis óptica, que pueden evolucionar o no hacia un cuadro clínico compatible con la EM. La neuropatía craneal, los signos del tracto largo, las alteraciones sensoriales y/o la ataxia de la marcha pueden estar relacionados con diversos procesos, como el consumo de drogas ilícitas, la neurosarcoidosis, la enfermedad de Behcet, la neuroborreliosis, la enfermedad relacionada con el VIH neurosífilis, enfermedad oclusiva vascular, incluida la vasculitis, trastornos del tejido conectivo, encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), mielitis transversa idiopática, neuromielitis óptica (NMO) o paraparesia espástica tropical. Además, una constelación de síntomas, con hallazgos objetivos cuestionables, junto con imágenes de resonancia magnética normales, resultados de LCR normales y pruebas de respuesta evocada normales, cuando están indicadas, podrían identificar un trastorno de conversión o, posiblemente, malingering. En la actualidad existen criterios establecidos para el diagnóstico de la EM, pero las presentaciones iniciales pueden ser menos que un «libro de texto». Con la llegada de la terapia inmunomoduladora, se ha vuelto más importante diagnosticar la EM de manera más efectiva en una etapa más temprana del curso de la enfermedad. Antes de la terapia específica para la EM, los clínicos astutos no necesariamente se movían con presteza para establecer el diagnóstico en pacientes con manifestaciones sutiles o transitorias. Esto se debía al hecho de que era poco lo que se podía ofrecer para alterar el curso de la enfermedad y algunos pacientes podían no volver a tener problemas si tenían la suerte de que su enfermedad remitiera de forma permanente tras una pequeña exacerbación.