Alai

Introduction

Sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) ovat ryhmä sydämen ja verisuonten sairauksia, kuten sepelvaltimotauti (CHD), aivoverisuonisairaus ja perifeerinen valtimosairaus. Sydän- ja verisuonisairaudet ovat suurin uhka maailmanlaajuiselle terveydelle riippumatta siitä, mitataanko niitä kuolleisuudella, sairastuvuudella tai taloudellisilla kustannuksilla . Vuonna 2012 se oli maailman johtava kuolemansyy, ja se aiheutti 31 prosenttia arviolta 56 miljoonasta kaikkien syiden aiheuttamasta kuolemasta. Lisäksi sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttivat suurimman osan alle 70-vuotiaiden ei-tarttuvien tautien aiheuttamista kuolemantapauksista, 37 prosenttia 16 miljoonasta kuolemantapauksesta.

Näistä luvuista huolimatta sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamien kuolemantapausten määrä on vähentynyt dramaattisesti viimeisten neljän vuosikymmenen aikana, mikä on johtunut sekä väestötason elintapojen muutoksista ruokavaliossa, tupakoinnissa ja fyysisessä aktiivisuudessa että tehokkaiden hoitotoimenpiteiden kehittämisestä yksilöiden hoitamiseksi. Jälkimmäisiin kuuluvat invasiiviset toimenpiteet ja tehokkaat lääkkeet, joilla puututaan muutettavissa oleviin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin .

Lukuiset satunnaistetut kliiniset tutkimukset, meta-analyysit ja kohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäaikainen aspiriinin, statiinien, beetasalpaajien ja angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjien (ACEI:n) tai angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB:n) antaminen parantaa eloonjäämisikää suuririskisillä potilailla ja erityisesti niillä, joilla on vakiintunut sydän- ja verisuonitauti. Määrättyyn lääkitykseen kiinnittyminen on kuitenkin heikkoa sydän- ja verisuonitautien pitkäaikaisessa lääkehoidossa. Eri tekijöiden on kuvattu olevan yhteydessä pitkäaikaiseen lääkehoidon noudattamatta jättämiseen .

Bansilalin ja muiden hiljattain tekemässä kohorttitutkimuksessa 4015 akuutin sydäninfarktin (AMI) saanutta potilasta luokiteltiin statiinien ja ACEI:iden lääkehoitoon sitoutumisensa mukaan kolmeen luokkaan: täysin sitoutuneisiin (≥80 % katettujen päivien osuudesta ), osittain sitoutuneisiin (40-79 % PDC) tai ei- sitoutuneisiin (<40 % PDC). Täysin sitoutuneilla oli vähemmän merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia (MACE) kuin osittain sitoutuneilla, 18,9 % vs. 24,7 % (korjattu riskisuhde 0,81, 95 % CI 0,69-0,94) ja ei-kiinnittyneillä, 18,9 % vs. 26,3 % (HR 0,72, 95 % CI 0,62-0,85).

Lafeberin ym. suorittamaan kohorttitutkimukseen otettiin mukaan 2706 KHK-potilasta. Heistä 67 %:a hoidettiin sekundaaripreventiossa aspiriinin, statiinin ja vähintään yhden verenpainetta (BP) alentavan aineen yhdistelmällä. Viiden vuoden mediaaniseurannan jälkeen yhdistelmähoito oli alhaisempi kaikkien tapahtumien osalta verrattuna siihen, että yhdistelmähoitoa ei ollut käytetty: AMI, HR 0,68 (95 %:n CI 0,49-0,96); iskeeminen aivohalvaus, HR 0,37 (95 %:n CI 0,16-0,84); verisuonikuolleisuus, HR 0,53 (95 %:n CI 0,33-0,85); edellisten tapahtumien yhdistetty päätetapahtuma, HR 0,66 (95 %:n CI 0,49-0,88); ja kokonaiskuolleisuus, HR 0.69 (95 % CI 0,49-0,96).

Espanjassa tehdyssä väestöpohjaisessa kohorttitutkimuksessa arvioitiin sekundaaripreventiolääkkeiden käyttöä 7462 akuutista sepelvaltimotautioireyhtymästä (ACS) selvinneen potilaan kohortissa. Lääkityksen noudattamista arvioitiin määrittämällä kunkin terapiaryhmän (verihiutaleiden estolääkkeet, beetasalpaajat, ACEI tai ARB ja statiinit) PDC yhdeksän kuukauden aikana sairaalasta kotiutumisen jälkeen. Täydellinen noudattaminen määriteltiin PDC75:ksi, eli vähintään 75 prosenttia seurantajakson päivistä katettiin annetuilla lääkkeillä. Verihiutaleiden estolääkkeiden osalta PDC75:n saavutti 5216 (69,9 %) potilasta, beetasalpaajien osalta 3231 (43,3 %) potilasta, ACEI:n/ARB:n osalta 3388 (45,4 %) potilasta ja statiinien osalta 4388 (58,8 %) potilasta. Vain 3552 (47,6 %) potilasta saavutti PDC75-arvon kolmen tai useamman hoitoryhmän osalta, kun taas 1343 (18 %) potilasta ei saavuttanut PDC75-arvoa millään hoidolla. Joitakin tekijöitä, joiden havaittiin olevan yhteydessä hoitoon sitoutumattomuuteen, olivat vanhempi ikä, naissukupuoli tai lääkkeiden omavastuuosuus.

Laajaan epidemiologiseen tutkimukseen osallistui 7519 osallistujaa, joilla oli todettu sydän- ja verisuonitauti ja jotka olivat kotoisin kaupunki- ja maaseutuyhteisöistä eri talouskehityksen vaiheissa olevista maista . Verihiutaleiden, beetasalpaajien, ACEI:n tai ARB:n ja statiinien käyttöä arvioitiin. Kaiken kaikkiaan 4421 (58,5 %) henkilöä ei käyttänyt mitään näistä neljästä tehokkaaksi todetusta lääkkeestä, kun taas 233 (3,1 %) käytti kaikkia neljää lääketyyppiä. Korkean tulotason maista rekrytoiduilla henkilöillä oli ollut KHK-tapahtuma tai aivohalvaus keskimäärin 6,0 vuotta (interkvartiiliväli 3,0-10,0) ennen mukaan ottamista. Vaikka lääkkeiden käyttö lisääntyi maan taloudellisen aseman kasvaessa, myös korkean tulotason maissa lääkkeiden käyttöasteet olivat niukat: 62,0 % verihiutaleiden estolääkkeistä, 40,0 % beetasalpaajista, 49,8 % ACEI:stä tai ARB:stä ja 66,5 % statiineista.

Satunnaistettujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä arvioitiin kroonista sydän- ja verisuonitautitautia sairastavilla potilailla erilaisten annostelujen avulla hoidon noudattamista. Tutkimus osoitti, että kerran päivässä annosteltaviin annostelujärjestelmiin verrattuna kahteen tai useampaan päivittäiseen annosteluun liittyi lääkehoidon noudattamatta jättämisen riskin merkittävä 56 prosentin väheneminen (suhteellinen riski 0,44, 95 % CI 0,35-0,54).

Koska nelinkertaisella lääkehoidolla, johon kuuluu verihiutaleiden esto, beetasalpaaja, ACEI tai ARB ja statiini, on todettu parantuneen sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilailla, joilla on todettu vakiintunut sydän- ja verisuonitauti, on tarpeen arvioida näiden lääkkeiden pitkäaikaista noudattamista katalonialaisväestössä ja sen suhdetta sydän- ja verisuonitapahtumiin ja kuolleisuuteen. Hypoteesimme on, että vakiintunutta KHK:ta sairastavilla potilailla, jotka noudattavat lääkehoitoa neljällä suositellulla farmakologisella ryhmällä, on pienempi MACE:n ja kokonaiskuolleisuuden riski verrattuna potilaisiin, jotka eivät noudata lääkehoitoa.

Tutkimuksemme päätavoitteena on arvioida neljän sekundaaripreventioksi suositellun farmakologisen ryhmän noudattamisen ja kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden kliinisten lopputuloksien suhdetta vakiintunutta kardiovaskulaarista tautia sairastavilla potilailla. Yhdistetyn päätetapahtuman osatekijöinä ovat kokonaiskuolleisuus, ACS ja iskeeminen aivohalvaus. Toissijaiset tavoitteet ovat: 1) arvioida yhdistetyn päätetapahtuman esiintyvyyttä potilailla, jotka noudattavat hoitoa kaikilla neljällä lääkkeellä, verrattuna potilaisiin, jotka noudattavat mitä tahansa kolmen, kahden tai yhden lääkkeen yhdistelmää tai eivät käytä mitään lääkettä; 2) arvioida sosiodemografisten ja kliinisten lähtötilanteen ominaisuuksien ja lääkehoitoon sitoutumisen välistä suhdetta; 3) verrata mistä tahansa syystä johtuvien sairauspoissaolopäivien määrää lääkehoitoon sitoutumisen mukaan; 4) arvioida neljän lääkehoidon käytön yleisyyttä; ja 5) kuvata neljän lääkehoidon määräämää asennetta.

Metodit

Tutkimusasetelma

Tutkimus on väestöpohjainen retrospektiivinen kohorttitutkimus.

Tutkimusajankohta

Tutkimusjakso oli vuosina 2006-2015. Seuranta-aika oli vuoteen 2016 asti.

Tutkimuspopulaatio

Tutkimuspopulaatioon kuuluvat ≥18-vuotiaat henkilöt, joilla oli ACS-diagnoosi tutkimusjakson 2006-2015 aikana ja joilla oli vähintään kaksi kuukautta seurantaa perusterveydenhuollon tutkimustietojärjestelmässä (SIDIAP) indeksipäivän jälkeen. Seuraavat potilaat jätetään tutkimuksen ulkopuolelle: raskaana olevat naiset indeksipäivänä; potilaat, joilla on kirjattu iskeeminen aivohalvausdiagnoosi indeksipäivää edeltäneiden kuuden kuukauden aikana; potilaat, jotka asuvat hoitokodissa indeksipäivänä; ja potilaat, joilla on Alzheimerin tauti tai muita dementioita.

Tapauksen määritelmä: potilas, jolla on ACS-tapaustapausdiagnoosi, joka on kirjattu Katalonian terveydenhuoltoinstituutin (ICS:n, Catalan Health Institute) CMBD-HA:han (sairaalasta kotiutumisvaiheessa tapahtuvien sairaalahoitojakson aikana tehtyjen diagnoosien tietokantaan) ajanjaksolla 2006-2015. Indeksin päivämäärän määritelmä: ACS-episodin päivämäärä.

Tiedonkeruu ja tietolähteet

Tutkimukseen sisällyttämistä ja päätetapahtumia varten tarvittavat diagnoosit saadaan CMBD-HA:sta, joka sisältää diagnoosit sairaalasta kotiutumisen yhteydessä kaikista ICS:n (Katalonian kansallinen terveysvirasto, ICS:n) sairaaloista, jotka on koodattu kansainvälisellä tautiluokituksella (International Classification of Diseases of Diseases, Nineth Revision, 9. Revisio -luokituksella (ICD-9)) ; ks. taulukko 1.

Muut muuttujat kerätään SIDIAP-tietokannasta, joka sisältää nimettömät kliiniset tiedot kaikista 279 ICS:n hallinnoimista Katalonian (Koillis-Espanja) PHC-keskuksista, jotka kattavat yli 5,8 miljoonan potilaan väestömäärän (noin 80 prosenttia Katalonian 7,5 miljoonasta kokonaisväestöstä). Terveyskeskusten yleislääkärit, sairaanhoitajat ja hallintohenkilöstö rekisteröivät SIDIAPin sisältämät tiedot ECAPiin (ICS:n sähköiset terveyskertomukset): kattavat sosiodemografiset tiedot, ICD10-koodeina rekisteröidyt terveydentilat, erikoislääkärin lähetteet, kliiniset parametrit, myrkytystottumukset, terveyskeskusten laboratoriotutkimustulokset, yleislääkäreiden määräämät reseptit ja niitä vastaavat apteekkilaskutukset, jotka rekisteröidään ATC-koodeina (anatominen, terapeuttinen, kemiallinen luokittelu), minkä tahansa syyn aiheuttaman hoitovapaan alkamisajankohta, sekä kuolinpäivä. Useat raportit ovat osoittaneet, että SIDIAP-tiedoista on hyötyä epidemiologisessa tutkimuksessa. SIDIAP on listattu Euroopan farmakoepidemiologian ja lääketurvatoiminnan keskusten verkoston (ENCePP) resurssitietokantaan.

Otoksen koko

Otoksen muodostavat kaikki potilaat, joilla on ensimmäinen ACS-episodi ja jotka on rekisteröity ICS:n sairaaloiden CMBD-HA:han ja jotka täyttävät kaikki sisäänottokriteerit eivätkä mitään poissulkemiskriteereistä tutkimusjakson aikana. Aiemmassa ACS-potilaita koskevassa tutkimuksessa, joka tehtiin SIDIAP-tietokannan avulla (julkaisu vireillä) vuosina 2009-2011, oli 3415 ACS-tapausta kaikissa Katalonian sairaaloissa. CMBD-HA:n tiedot ICS-sairaaloista vastaavat noin 30 prosenttia kaikista sairaaloista. Kun otetaan huomioon, että tutkimusjaksomme on 2006-2015 (10 vuotta), arvioimme löytävämme noin 3400 ACS-tapausta, jotka täyttävät sisäänottokriteerit tutkimukseemme.

Muuttujat

Altistumisen määritelmä

Potilaat luokitellaan ”altistuneiksi” tutkimuslääkkeille (verihiutaleiden muodostumista estävät aineet, beetasalpaajat, ACEI- tai ARB-valmisteet, statiineihin liittyvät aineet), jos heille on ACS:n episodin jälkeen määrätty jokin näistä lääkkeistä (enintään kaksi kuukautta tapahtuman jälkeen). ECAP:ssä määrättyä annosta pidetään potilaalle käytettynä vuorokausiannoksena, ja kunkin pakkauksen sisältämien tablettien määrä kattaa saman määrän päiviä (ks. tutkimuslääkkeet taulukossa 2).

Adherenssin määritelmä

Lääkitysadherenssin arvioimiseksi laskemme PDC:n kaikille neljälle tutkimushoidolle kahdeksan kuukauden seurantajakson aikana indeksipäivän jälkeen. PDC-laskenta perustuu kunkin pakkauksen annosteltuihin pakkauksiin ja toimituspäiviin, kun otetaan huomioon, että yhden pakkauksen sisältämien tablettien määrä kattaa lääkkeestä riippuen 28 tai 30 päivän tarvittavan hoidon. Tiedot saadaan apteekin laskutustiedoista. PDC:n laskennassa osoittaja on 8 ensimmäisen seurantakuukauden aikana annettujen pakkausten määrä (laskurekisteri) ja nimittäjä on 8 kuukauden jakso, joka on tarttuvuutta mittaavan toimenpiteen ajanjakso. PDC:n perusteella potilaiden sitoutuminen kuhunkin tutkimuslääkkeeseen luokitellaan yleensä jompaankumpaan kahdesta luokasta käyttäen 75 prosentin standardikynnystä (≥75 %: sitoutuminen, <75 %: sitoutumattomuus). PDC = 75 % vastaa kuutta pakkausta (kukin sisältää yhden kuukauden lääkehoidon), jotka on jaettu kahdeksan kuukauden aikana. Määrittelemme sitoutuneet potilaat sellaisiksi, jotka ovat saaneet vähintään kuusi pakkausta kahdeksan ensimmäisen kuukauden aikana tapahtuman jälkeen. Kaikkiin neljään tutkimuslääkkeeseen sitoutumisen mukaan potilaat luokitellaan sitoutuneiksi, jos he saavat kaikkien tutkimuslääkkeiden täydennyspakkauksen:

Tutkimuksen päätetapahtumat

Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien ICD-9-koodit näkyvät taulukossa 1. Ne kerätään CMBD-HA:n tietokannasta.

Primäärinen päätetapahtuma

Primäärinen päätetapahtuma on yhdistetty päätetapahtuma, joka koostuu kokonaiskuolleisuudesta, ACS:stä ja iskeemisestä aivohalvauksesta. Potilaita seurataan indeksipäivästä (ensimmäinen ACS-tapahtuma) alkaen seurannan loppuun asti tai siihen asti, kunnes jokin edellä mainituista päätetapahtumista todetaan uudelleen. Potilaat, joilla esiintyy useampi kuin yksi päätetapahtuma tutkimuksen seurannan aikana, sensuroidaan ensimmäisen kiinnostavan tapahtuman yhteydessä. Potilaat, joilla ei ole yhtään yhdistettyyn päätetapahtumaan sisältyvää kliinistä tapahtumaa seurannan aikana, sensuroidaan viimeisenä seurantapäivänä.

Sekundaariset päätetapahtumat

Sekundaariset päätetapahtumat ovat AMI, epästabiili angina pectoris, iskeeminen aivohalvaus, kokonaiskuolleisuus, minkä tahansa syyn ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien aiheuttamien sairauspoissaolopäivien kokonaislukumäärä, neljän kiinnostavan farmakologisen ryhmäkokonaisuuden käytön yleisyys, neljän kiinnostavan farmakologisen ryhmäkokonaisuuden poseeraus.

Muut muuttujat

Kaikki seuraavat muuttujat otetaan huomioon mahdollisina sekoittavina tekijöinä tai vaikutusta muokkaavina tekijöinä lääkehoidon noudattamisen ja yhdistetyn päätetapahtuman riskin välisessä yhteydessä. Ne kerätään SIDIAP-tietokannasta:

Potilaan perusominaisuudet

Kaikki sosiodemografiset ominaisuudet mitataan indeksipäivänä: indeksivuosi, terveyskeskuskäyntien määrä, ikä, sukupuoli, MEDEA-indeksi (sosioekonominen deprivaatioindeksi) , tupakointitilanne, alkoholin käyttö, pituus, paino, painoindeksi (BMI); tiedot saadaan ensisijaisesti koodatusta muuttujasta. Jos potilaalla ei ole tietoa, se lasketaan pituudesta ja painosta sekä fyysisestä aktiivisuudesta.

Komorbiditeetit ja kliiniset parametrit

Ne mitataan lähimpänä indeksipäivää: (AMI ja epästabiili angina pectoris ja muut ACS:n muodot kaapattu CMBD-HA:sta), sepelvaltimoiden pallolaajennuksen suorittaminen tapahtuman jälkeen (tietolähde CMBD-HA), kolesteroli ja muut lipidiparametrit (matalan tiheyden lipoproteiinikolesteroli, suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli, kokonaiskolesteroli ja triglyseridit), mitattu verenpaine (systolinen ja diastolinen verenpaine), glykoitunut hemoglobiini, glomerulussuodatusnopeus, seerumin kreatiniini, erityiset liitännäissairaudet (ks. ICD-10-koodit taulukossa 3), Charlsonin liitännäissairausindeksi .

Lääkkeiden samanaikainen käyttö

Kaikkien potilaiden osalta lähtötilanteen tiedot muista CVD-lääkkeistä, joita on määrätty seurannan aikana, kerätään apteekkilaskusta (ks. lääkkeiden ATC-koodit taulukossa 2).

Statistinen analyysi

Osallistujien demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet kuvataan kategoristen muuttujien osalta frekvenssejä ja prosenttiosuuksia käyttäen, ja jatkuvatoimisten muuttujien osalta käytetään soveltuvin osin keskiarvoja ja keskihajontaa, keskipoikkeamaa tai mediaania ja kvartiilivälialuetta. Bivariate-analyysit tehdään arvioimalla kategoristen muuttujien kertoimia ja jatkuvien muuttujien keskiarvoeroja sekä niiden 95 prosentin CI:tä. Puuttuvien perusarvojen korvaamiseksi käytetään moninkertaista imputointia ketjutetuilla yhtälöillä. Täydellisten ja imputoitujen tietojen tuloksia verrataan herkkyysanalyysinä. Lopputapahtumien osalta lasketaan raa’at ja oikaistut HR-arvot Coxin suhteellisten vaarojen regressiomallien avulla ja testataan vaarojen suhteellisuusolettama. Tutkimuslääkkeisiin sitoutumisen, päätetapahtumien tai sairauspoissaolojen ilmaantuvuuden ja lääkehoidon (tavoitteet 1, 2 ja 3) väliset yhteysanalyysit analysoidaan yleistettyjen lineaaristen mallien avulla. Tavoitteet 4 ja 5 ovat kuvailevia, ja niitä kuvataan käyttämällä tarvittaessa frekvenssejä ja prosenttiosuuksia.

Eettiset näkökohdat ja tietojen luottamuksellisuus

Tässä tutkimuksessa noudatetaan kansallisia ja kansainvälisiä säännöksiä: Helsinki Declaration of Helsinki Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects and Good Research Practice -periaatteita ja -ohjeita. Tutkimusprotokolla on hyväksytty Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Golin kliinisen tutkimuksen eettisessä toimikunnassa, joka on ICS:n PHC-tutkimuksen vertailuelin, 3. toukokuuta 2017. Tietokantojen sisältämien tietojen osalta ja luottamuksellisuutta ja tietosuojaa koskevan Espanjan lainsäädännön (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal) mukaisesti SIDIAPin sisältämät tiedot on aina anonymisoitu. Näin ollen osallistujilta ei tarvitse pyytää tietoon perustuvaa suostumusta.

Tulokset

Odotamme voivamme arvioida kaikkien neljän tutkimushoidon noudattamista, MACE:n ilmaantuvuutta ja analysoida, liittyykö tämä ilmaantuvuus lääkkeiden noudattamisen tasoon. Lääkehoitoon sitoutuminen on osoittanut parempia tuloksia MACE:n riskin pienentämisessä, joten odotamme havaitsevamme, että sitoutuneilla potilailla on alhaisempi ensisijaisten päätetapahtumien riski verrattuna sitoutumattomiin potilaisiin.

Keskustelu

Odotamme havaitsevamme, että sitoutuneilla potilailla on alhaisempi ensisijaisten päätetapahtumien riski verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät noudata lääkehoitoa.

Valintavirhe (engl. selection bias) on tavallinen rajoite havainnointitutkimuksissa. Tämän harhan välttämiseksi, kun väestö, josta puuttuvat tiedot puuttuvat, eroaa väestöstä, josta on täydelliset tiedot, jatkuvien muuttujien puuttuvat arvot imputoidaan sen sijaan, että tietueet, joista puuttuvat tiedot puuttuvat, jätettäisiin pois.

Toinen rajoitus on mahdollisten sekoittavien tekijöiden olemassaolo. Sekoittavien tekijöiden vaikutusten minimoimiseksi käytetään Cox-regressiomalleja, jotka on oikaistu sosiodemografisten ominaisuuksien sekä mahdollisten sekoittavien tekijöiden ja ennakoivien tekijöiden osalta.