Anémie falciforme
L’anémie falciforme (HbSS), causée par l’héritage homozygote d’une hémoglobine structurellement anormale, est l’une des maladies génétiques les plus courantes avec une estimation de 60 millions de porteurs dans le monde et 230 000 nourrissons affectés nés chaque année dans la seule Afrique. Prototype de la maladie moléculaire, elle a été la première maladie humaine à être comprise au niveau moléculaire. La découverte historique de l’hémoglobine falciforme (HbS), il y a plus d’un demi-siècle, par Pauling et Itano, a été suivie de la démonstration de la substitution d’un seul acide aminé sous-jacent et de la mutation génétique responsable. L’hémoglobine falciforme se polymérise à la désoxygénation pour produire de longues molécules qui endommagent et déforment le globule rouge, produisant les érythrocytes classiques en forme de faucille qui donnent son nom à la maladie. L’occlusion microvasculaire qui en résulte et la survie raccourcie des globules rouges se combinent pour produire un syndrome clinique qui comprend l’anémie, la vaso-occlusion, la vasculopathie, l’hémolyse, l’inflammation, l’hypercoagulabilité, les dommages aux organes et la susceptibilité aux infections en raison de l’hyposplénisme.
Un changement de base unique (CAG→CTG) dans le sixième codon du gène de la β-globine détermine la substitution de la valine par l’acide glutamique, ce qui entraîne le variant structurel de l’hémoglobine falciforme S. Alors que la mutation falciforme se produit principalement chez les personnes d’origine africaine, avec un plus petit nombre de personnes touchées dans les pays du littoral méditerranéen, en Arabie saoudite et en Inde, les migrations de population ont entraîné sa propagation à l’échelle mondiale. On pense que la fréquence allélique des βs est élevée en raison de la protection contre les complications du paludisme grave à l’état hétérozygote, comme décrit précédemment pour les mutations de la thalassémie.
Bien que l’HbSS soit la cause la plus courante de la drépanocytose, cette affection se produit avec d’autres génotypes, dans lesquels il y a co-hérédité d’une mutation différente de la β-globine. Les plus importants de ces états hétérozygotes composés sont : La maladie HbSC, la HbSβ+ thalassémie et la HbSβ0thalassémie, bien qu’environ 15 génotypes différents aient été identifiés comme étant à l’origine de la drépanocytose. Parmi les troubles de la drépanocytose, les thalassémies HbSS et Sβ0 sont les plus graves cliniquement, avec un degré d’anémie plus important (hémoglobine 60-80 g/L) et des lésions organiques plus graves. Bien que l’HbSC et la Sβ+ thalassémie soient perçues comme des génotypes plus légers que l’HbSS, il existe un chevauchement considérable et certains types d’atteintes des organes terminaux, notamment la rétinopathie proliférante, sont plus fréquents, en particulier dans la maladie HbSC. D’autres facteurs génétiques qui peuvent influencer l’expression de la maladie comprennent la co-hérédité de l’α+ thalassémie et des niveaux élevés d’hémoglobine fœtale (HbF), qui peuvent tous deux améliorer la gravité de la drépanocytose.
Le principal événement physiopathologique de la drépanocytose est la polymérisation intracellulaire de la désoxy HbS. La substitution β6 valine modifie la charge de surface de l’hémoglobine, ce qui entraîne une interaction entre les tétramères d’hémoglobine et la formation de polymères à 14 brins. Ceux-ci sont ensuite ordonnés en réseaux parallèles de faisceaux de fibres, qui peuvent être visualisés par microscopie électronique. La formation de fibres polymères (ou gélification) est affectée par quatre variables principales : la tension d’oxygène, la concentration en HbS, la température et la présence d’hémoglobines non piquantes. La concentration corpusculaire moyenne d’hémoglobine (MCHC) a un effet profond sur la cinétique de la maladie par son effet sur le délai entre la désoxygénation et la polymérisation. De petites augmentations de la concentration d’hémoglobine, comme cela se produit lors de la déshydratation cellulaire, peuvent donc agir comme un déclencheur du processus de drépanocytose.
La formation de polymères s’accompagne de plusieurs changements dans la membrane des érythrocytes drépanocytaires, les rendant moins déformables, de plus en plus fragiles et perméables aux cations. On pense que ces changements résultent non seulement des interactions entre l’hémoglobine drépanocytaire et la membrane, mais aussi des dommages oxydatifs causés par les radicaux libres, dont on a montré que les concentrations étaient accrues dans ces cellules. Ces modifications membranaires sont initialement réversibles mais deviennent de plus en plus prononcées à mesure que la cellule subit des cycles répétés de drépanocytose et de décrépanocytose, pour aboutir à une cellule drépanocytaire irréversible (ISC). Le pourcentage d’ISC a été utilisé comme marqueur du processus de drépanocytose, mais il est mal corrélé avec l’état clinique du patient. Les phospholipides de la membrane du globule rouge sont anormalement distribués dans ces cellules, les amino-phospholipides du feuillet interne normal étant réarrangés sur le feuillet externe de la bicouche lipidique. L’homéostasie cationique est également perturbée, la perte de potassium dépassant le gain de sodium, ce qui entraîne une déshydratation cellulaire et une augmentation de la concentration d’hémoglobine intracellulaire. Ceci s’accompagne d’une augmentation jusqu’à quatre fois plus importante du calcium intracellulaire. Il y a une hémolyse intravasculaire accrue, ce qui entraîne une concentration plasmatique élevée d’hémoglobine libre, qui se lie avidement à l’oxyde nitrique et entraîne une déficience fonctionnelle en oxyde nitrique ; ceci est impliqué dans le développement de la vasculopathie, qui contribue aux complications de l’hypertension pulmonaire, du priapisme et de la maladie cérébrovasculaire. D’autres processus pathologiques comprennent l’hypercoagulabilité, l’inflammation, le stress oxydatif et les lésions de reperfusion, qui contribuent tous à la nature multisystémique de la maladie.
La polymérisation de l’HbS et les modifications membranaires associées entraînent une diminution marquée de la capacité de ces cellules à circuler dans la circulation microvasculaire, ce qui compromet l’apport d’oxygène et installe un cercle vicieux de vaso-occlusion aggravée. Il existe également des preuves d’une augmentation de l’adhérence de ces globules rouges à l’endothélium vasculaire, ce qui augmenterait la désoxygénation et obstruerait le flux d’autres globules rouges et blancs dans la microvasculature.
Les manifestations cliniques de la drépanocytose sont protéiformes et comprennent des complications aiguës et chroniques. La majorité des symptômes sont attribuables aux effets de l’occlusion vasculaire, l’anémie étant généralement bien tolérée. La drépanocytose est une maladie multisystémique. Les épisodes aigus ou « crises » peuvent prendre plusieurs formes, notamment des douleurs ou une anémie sévère ; l’aggravation aiguë de l’anémie peut être due à une séquestration splénique ou hépatique, ou à une hypoplasie érythroïde transitoire secondaire à une infection par le parvovirus B19. Le symptôme le plus courant est une douleur aiguë et intense, qui peut être précédée d’une infection, d’une déshydratation et d’une exposition au froid, bien qu’aucun facteur déclenchant particulier ne soit souvent identifié. La vaso-occlusion, qui concerne généralement les os, entraîne une nécrose avasculaire de la moelle osseuse avec une inflammation associée et une augmentation de la pression intramédullaire. Cela se traduit par un gonflement douloureux des mains et des pieds (dactylite) dans la petite enfance. Chez les enfants plus âgés et les adultes, les zones juxta-articulaires des os longs, les os plats comme les côtes et le bassin et la colonne vertébrale sont le plus souvent touchés. La prise en charge de la douleur aiguë est une prise en charge de soutien, assurant une analgésie, une hydratation et une oxygénation adéquates. D’autres complications aiguës comprennent le priapisme, l’occlusion de l’artère rétinienne et la mort subite.
Les patients atteints de drépanocytose sont exposés à un risque accru d’infection bactérienne en raison principalement de la perte de la fonction splénique et, historiquement, la septicémie pneumococcique accablante a été la principale cause de mortalité précoce. Dans les pays développés, ce risque a été considérablement réduit par l’introduction d’une prophylaxie anti-pneumococcique sous forme de vaccins anti-pneumococciques et de pénicilline orale quotidienne. La principale cause de mortalité après la petite enfance est le syndrome thoracique aigu, qui résulte de l’association d’une infection, d’un infarctus et d’une embolie graisseuse dans les poumons, et se caractérise par de la fièvre, une douleur thoracique intense, une dyspnée et des infiltrats pulmonaires. Cette complication nécessite une prise en charge rapide et vigoureuse comprenant une oxygénation, une hydratation, des antibiotiques par voie intraveineuse et une transfusion sanguine. Dans les pays développés, de plus en plus de patients survivent jusqu’à un âge moyen ou avancé, et la défaillance progressive de plusieurs organes, en particulier des reins, est une forme de décès de plus en plus courante. Dès leur plus jeune âge, la plupart des enfants atteints de DICS présentent un certain nombre d’anomalies rénales, notamment une hyperfiltration glomérulaire et un diabète insipide néphrogénique. Beaucoup d’entre eux développent une albuminurie importante plus tard dans l’enfance, l’insuffisance rénale progressive contribuant au décès d’environ 30 % des adultes.
L’accident vasculaire cérébral dû à une occlusion des gros vaisseaux cérébraux touche environ 11 % des patients avant l’âge de 20 ans, l’incidence la plus élevée se situant entre deux et cinq ans. Sans traitement, le taux de récidive est élevé. La transfusion à long terme réduit considérablement le risque d’un nouvel accident vasculaire cérébral, mais elle implique la nécessité d’une chélation du fer pour prévenir la sidérose. Le scanner Doppler transcrânien permet d’identifier les enfants atteints de vasculopathie précoce qui présentent un risque élevé d’AVC. La transfusion sanguine régulière des enfants présentant une telle vasculopathie cérébrale s’est avérée être une forme efficace de prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux, tant dans les essais cliniques que dans la pratique.
L’hypertension pulmonaire touche jusqu’à 5% des adultes atteints de drépanocytose et serait associée à un risque accru de décès prématuré. Des taux accrus d’hémolyse ont été liés à la pathologie, et elle pourrait faire partie d’une vasculopathie plus générale.
Les lésions chroniques des organes dues à la drépanocytose peuvent prendre plusieurs formes. Les lésions ischémiques des os et des articulations entraînent une destruction progressive qui, dans le cas de la nécrose avasculaire de la hanche, peut conduire à un handicap grave. Une maladie pulmonaire restrictive chronique peut faire suite à des épisodes récurrents d’infection et d’infarctus. Comme dans d’autres états hémolytiques chroniques, les calculs biliaires sont fréquents et se retrouvent chez près d’un tiers des jeunes adultes atteints de drépanocytose. La rétinopathie proliférante peut entraîner des hémorragies, un décollement de la rétine et la cécité. La stase et l’occlusion des petits vaisseaux des membres inférieurs peuvent provoquer des ulcérations des jambes.
Le pronostic des patients atteints de drépanocytose dans les pays développés a été transformé par un diagnostic précoce, l’amélioration des soins de soutien et, surtout, la prophylaxie contre l’infection pneumococcique. Aux Etats-Unis, au moins 85% des patients HbSS et 95% des patients HbSC survivent désormais jusqu’à 20 ans et 50% des patients survivent au-delà de la cinquième décennie. On connaît relativement peu l’histoire naturelle de la maladie dans les pays africains, mais on pense que la majorité des enfants atteints de drépanocytose meurent avant l’âge de cinq ans. Cette mortalité nettement plus élevée en Afrique reflète l’importance des facteurs environnementaux, et est probablement principalement liée au paludisme, aux infections pneumococciques et autres. La drépanocytose reste une maladie incurable. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques a été réalisée avec succès chez quelques patients mais comporte un risque lié à la procédure avec une mortalité de 5%. En l’absence de facteurs prédictifs fiables de la gravité clinique, qui varie considérablement entre les patients atteints, ce risque est difficile à justifier dans la plupart des cas. Le rôle de la transplantation est susceptible de s’accroître à mesure que la procédure devient plus sûre et qu’elle peut faire appel à un plus grand nombre de donneurs. Des essais de thérapie génique sur l’homme sont actuellement prévus, mais à ce jour, aucun patient n’a été traité avec succès.
La recherche d’agents anti-dépôts efficaces a ciblé les étapes essentielles de la physiopathologie de la drépanocytose : formation de polymères, modifications membranaires et interactions avec la microvasculature. La première approche, qui vise à combattre la formation de polymères, soit en modifiant l’affinité pour l’oxygène, soit en augmentant les concentrations d’HbF, semble la plus susceptible de réussir. Il a été démontré que l’hydroxycarbamide (hydroxyurée), qui augmente les concentrations d’HbF, réduit la fréquence des douleurs aiguës et du syndrome thoracique aigu dans des essais contrôlés randomisés, et constitue désormais une option thérapeutique importante chez les adultes et les enfants souffrant d’épisodes fréquents de douleurs ou de problèmes thoraciques graves.