Anemie cu celule secerătoare
Anemia cu celule secerătoare (HbSS), cauzată de moștenirea homozigotă a unei hemoglobine anormale din punct de vedere structural, este una dintre cele mai frecvente afecțiuni genetice, cu un număr estimat de 60 de milioane de purtători la nivel mondial și 230 000 de copii afectați care se nasc anual numai în Africa. Boala moleculară prototipică, aceasta a fost prima afecțiune umană care a fost înțeleasă la nivel molecular. Descoperirea istorică a hemoglobinei secerătoare (HbS) în urmă cu mai bine de o jumătate de secol de către Pauling și Itano a fost urmată de demonstrarea substituției de aminoacizi și a mutației genetice responsabile. Hemoglobina falciformă polimerizează la deoxigenare pentru a produce molecule lungi care deteriorează și distorsionează globulele roșii, producând eritrocitele clasice în formă de seceră care dau numele bolii. Ocluzia microvasculară rezultată și scurtarea supraviețuirii eritrocitelor se combină pentru a produce un sindrom clinic care cuprinde anemie, vaso-ocluzie, vasculopatie, hemoliză, inflamație, hipercoagulabilitate, leziuni ale organelor și sensibilitate la infecții din cauza hiposplenismului.
O singură modificare de bază (CAG→CTG) în cel de-al șaselea codon al genei β globinei determină înlocuirea valinei cu acidul glutamic, ceea ce duce la varianta structurală a hemoglobinei falciforme S. Deși mutația falciformă apare cu precădere la cei de origine africană, cu un număr mai mic de persoane afectate în țările de pe litoralul mediteranean, Arabia Saudită și India, migrația populației a dus la răspândirea ei la nivel mondial. Se crede că frecvența alelei βs este ridicată din cauza protecției împotriva complicațiilor malariei severe în stare heterozigotă, așa cum a fost descrisă anterior pentru mutațiile talasemiei.
Deși HbSS este cea mai frecventă cauză a anemiei falciforme, această afecțiune apare cu alte genotipuri, în care există o coeredere a unei mutații diferite a globinei β. Cele mai importante dintre aceste stări heterozigote compuse sunt: Boala HbSC, HbSβ+ talasemie și HbSβ0talasemie, deși au fost identificate aproximativ 15 genotipuri diferite care provoacă boala celulelor secerătoare. Dintre bolile falciforme, HbSS și talasemia Sβ0 sunt cele mai severe din punct de vedere clinic, cu un grad mai mare de anemie (hemoglobină 60-80 g/L) și leziuni organice mai grave. În timp ce HbSC și talasemia Sβ+ sunt percepute ca fiind genotipuri mai blânde decât HbSS, există o suprapunere considerabilă și unele tipuri de leziuni ale organelor terminale, în special retinopatia proliferativă, apar mai frecvent, în special în cazul bolii HbSC. Alți factori genetici care pot influența expresia bolii includ coerederea talasemiei α+ și a unor niveluri ridicate de hemoglobină fetală (HbF), ambele putând ameliora severitatea anemiei falciforme.
Evenimentul fiziopatologic primar în sickling este polimerizarea intracelulară a deoxi HbS. Substituția β6 valină modifică sarcina de suprafață a hemoglobinei, rezultând o interacțiune între tetramerii de hemoglobină și formarea de polimeri cu 14 catene. Aceștia sunt apoi ordonați în rețele paralele de fascicule de fibre, care pot fi vizualizate prin microscopie electronică. Formarea fibrelor de polimeri (sau gelificarea) este influențată de patru variabile principale: tensiunea de oxigen, concentrația de HbS, temperatura și prezența hemoglobinelor care nu se scutură. Concentrația medie corpusculară a hemoglobinei (MCHC) are un efect profund asupra cineticii de falcilare prin efectul său asupra perioadei de întârziere dintre deoxigenare și polimerizare. Mici creșteri ale concentrației de hemoglobină, așa cum se întâmplă în cazul deshidratării celulare, pot acționa, prin urmare, ca un declanșator al procesului de secerație.
Formarea polimerilor este însoțită de mai multe modificări ale membranei eritrocitelor secerătoare, făcându-le mai puțin deformabile, din ce în ce mai fragile și mai permeabile la cationi. Se crede că aceste modificări rezultă nu numai din interacțiunile dintre hemoglobina secerătoare și membrană, ci și din deteriorarea oxidativă cauzată de radicalii liberi, ale căror concentrații s-au dovedit a fi crescute în aceste celule. Aceste modificări ale membranei sunt inițial reversibile, dar devin din ce în ce mai pronunțate pe măsură ce celula este supusă unor cicluri repetate de secere și nesecere, culminând cu o celulă secerătoare ireversibilă (ISC). Procentul de ISC a fost folosit ca marker pentru procesul de falcilare, dar se corelează slab cu starea clinică a pacientului. Fosfolipidele membranei eritrocitare sunt distribuite anormal în aceste celule, aminofosfolipidele normale din frunza interioară fiind rearanjate pe frunza exterioară a bistratului lipidic. Omeostazia cationică este, de asemenea, perturbată, pierderea de potasiu depășind câștigul de sodiu, ceea ce duce la deshidratare celulară și la creșterea concentrației de hemoglobină intracelulară. Acest lucru este însoțit de o creștere de până la patru ori a calciului intracelular. Există o hemoliză intravasculară crescută, ceea ce duce la o concentrație plasmatică ridicată de hemoglobină liberă, care se leagă cu aviditate de oxidul nitric și duce la o deficiență funcțională de oxid nitric; acest lucru este implicat în dezvoltarea vasculopatiei, care contribuie la complicațiile hipertensiunii pulmonare, priapismului și bolii cerebrovasculare. Alte procese patologice includ hipercoagulabilitatea, inflamația, stresul oxidativ și leziunile de reperfuzie, toate acestea contribuind la natura multisistemică a bolii.
Polimerizarea HbS și modificările membranare asociate determină o scădere accentuată a capacității acestor celule de a curge prin circulația microvasculară, ceea ce duce la compromiterea aportului de oxigen și la instituirea unui cerc vicios de agravare a vaso-ocluziei. Există, de asemenea, dovezi ale unei aderențe crescute a acestor globule roșii la endoteliul vascular, ceea ce ar crește dezoxigenarea și ar obstrucționa fluxul altor globule roșii și albe prin microvasculatură.
Manifestările clinice ale anemiei falciforme sunt proteice și includ atât complicații acute, cât și cronice. Majoritatea simptomelor sunt atribuibile efectelor ocluziei vasculare, deoarece anemia este de obicei bine tolerată. Boala celulelor secerătoare este o boală multisistemică. Episoadele acute sau „crizele” pot lua mai multe forme, inclusiv durere sau anemie severă; agravarea acută a anemiei se poate datora sechestrării splenice sau hepatice, sau hipoplaziei eritroide tranzitorii secundare infecției cu parvovirusul B19. Cel mai frecvent simptom este durerea acută, severă, care poate fi precedată de infecție, deshidratare și expunere la frig, deși adesea nu se identifică un anumit factor declanșator. Vaso-ocluzia, care implică frecvent oasele, are ca rezultat necroza avasculară a măduvei osoase, cu inflamație asociată și presiune intramedulară crescută. Acest lucru duce la umflarea dureroasă a mâinilor și picioarelor (dactilită) la începutul copilăriei. La copiii mai mari și la adulți, zonele juxta-articulare ale oaselor lungi, oasele plate, precum coastele și pelvisul, și coloana vertebrală sunt cel mai frecvent afectate. Tratamentul durerii acute este de susținere, asigurând o analgezie, hidratare și oxigenare adecvate. Alte complicații acute includ priapismul, ocluzia arterei retiniene și moartea subită.
Pacienții cu celule falciforme prezintă un risc crescut de infecție bacteriană, în mare parte din cauza pierderii funcției splenice și, din punct de vedere istoric, sepsisul pneumococic copleșitor a fost principala cauză de mortalitate precoce. În țările dezvoltate, acest risc a fost redus semnificativ prin introducerea profilaxiei pneumococice sub formă de vaccinuri pneumococice și penicilină orală zilnică. Principala cauză de mortalitate după copilăria timpurie este sindromul toracic acut, care rezultă dintr-o combinație de infecție, infarct și embolie grasă la nivelul plămânilor și se caracterizează prin febră, dureri toracice severe, dispnee și infiltrate pulmonare. Această complicație necesită un management prompt și energic, incluzând oxigenare, hidratare, antibiotice intravenoase și transfuzie de sânge. Din ce în ce mai mulți pacienți din țările dezvoltate supraviețuiesc până la vârsta mijlocie târzie și la bătrânețe, iar insuficiența multiorganică progresivă, care implică în special rinichii, este o formă tot mai frecventă de deces. De la o vârstă foarte fragedă, majoritatea copiilor cu SCD prezintă o serie de anomalii renale, inclusiv hiperfiltrare glomerulară și diabet insipid nefrogen. Mulți dintre ei ajung să dezvolte o albuminurie semnificativă în copilăria târzie, insuficiența renală progresivă contribuind la decesul la aproximativ 30% dintre adulți.
Accidentul vascular cerebral datorat ocluziei vaselor cerebrale mari afectează aproximativ 11% dintre pacienți până la vârsta de 20 de ani, cu cea mai mare incidență între vârsta de doi și cinci ani. Fără tratament, există o rată ridicată de recurență. Transfuzia pe termen lung reduce semnificativ riscul unui nou accident vascular cerebral, dar atrage după sine necesitatea unei chelații a fierului pentru a preveni sideroza. Scanarea Doppler transcraniană identifică copiii cu vasculopatie precoce care prezintă un risc ridicat de accident vascular cerebral. Transfuzia regulată de sânge a copiilor cu o astfel de vasculopatie cerebrală s-a dovedit a fi o formă eficientă de prevenire primară a accidentului vascular cerebral, atât în studiile clinice, cât și în practică.
Hipertensiunea pulmonară afectează până la 5% dintre adulții cu anemie falciformă și se crede că este asociată cu un risc crescut de deces prematur. Ratele crescute de hemoliză au fost legate de această patologie și poate fi parte a unei vasculopatii mai generale.
Legimitarea cronică a organelor datorată secera poate lua mai multe forme. Afectarea ischemică a oaselor și articulațiilor duce la o distrugere progresivă care, în cazul necrozei avasculare a șoldului, poate duce la dizabilități severe. Boala pulmonară restrictivă cronică poate urma unor episoade recurente de infecție și infarct. Ca și în alte stări hemolitice cronice, calculii biliari sunt frecvenți și se găsesc la aproape o treime dintre adulții tineri cu anemie falciformă. Retinopatia proliferativă poate duce la hemoragii, dezlipire de retină și orbire. Staza și ocluzia vaselor mici de la nivelul membrelor inferioare pot provoca ulcerații ale picioarelor.
Prognosticul pacienților cu anemie falciformă din țările dezvoltate a fost transformat prin diagnosticarea precoce, îmbunătățirea îngrijirii de susținere și, cel mai important, profilaxia împotriva infecției pneumococice. Cel puțin 85% dintre pacienții cu HbSS și 95% dintre pacienții cu HbSC din SUA supraviețuiesc acum până la 20 de ani, iar 50% dintre pacienți supraviețuiesc dincolo de al cincilea deceniu. Se cunosc relativ puține lucruri despre istoria naturală a afecțiunii în țările africane, dar se crede că majoritatea copiilor cu anemie falciformă mor înainte de vârsta de cinci ani. Această mortalitate net superioară în Africa reflectă importanța factorilor de mediu și este probabil legată în principal de malarie, pneumococ și alte infecții. Boala celulelor secerătoare rămâne o boală fără leac. Transplantul de celule stem hematopoietice a fost efectuat cu succes la câțiva pacienți, dar prezintă un risc legat de procedură cu o mortalitate de 5%. În absența unor predictori fiabili ai severității clinice, care variază foarte mult în rândul pacienților afectați, acest lucru este dificil de justificat în majoritatea cazurilor. Este probabil ca rolul transplantului să crească pe măsură ce procedura va deveni mai sigură și va putea fi prelevată de la o gamă mai largă de donatori. În prezent, sunt planificate încercări de terapie genică la om, dar, până în prezent, niciun pacient nu a fost tratat cu succes.
Cercetarea unor agenți antisicrobieni eficienți a vizat etapele esențiale în fiziopatologia anemiei celulelor secerătoare: formarea de polimeri, modificări ale membranei și interacțiuni cu microvasculatura. Prima abordare, care vizează combaterea formării polimerilor, fie prin modificarea afinității pentru oxigen, fie prin creșterea concentrațiilor de HbF, pare să aibă cele mai mari șanse de succes. S-a demonstrat că hidroxicarbamida (hidroxiureea), care crește concentrațiile de HbF, reduce frecvența durerii acute și a sindromului toracic acut în cadrul unor studii randomizate controlate, fiind în prezent o opțiune terapeutică importantă la adulții și copiii care suferă de episoade frecvente de durere sau de probleme toracice severe.
.