Sirppisoluanemia
Sirppisoluanemia (HbSS), joka aiheutuu homotsygoottisesti periytyvästä rakenteeltaan epänormaalista hemoglobiinista, on yleisimpiä perinnöllisiä sairauksia, sillä sen kantajia on arviolta 60 miljoonaa maailmanlaajuisesti ja vuosittain syntyy 230 000 sairastunutta lasta pelkästään Afrikassa. Kyseessä on prototyyppinen molekulaarinen sairaus, ja se oli ensimmäinen ihmisen sairaus, joka ymmärrettiin molekyylitasolla. Pauling ja Itano löysivät sirppihemoglobiinin (HbS) yli puoli vuosisataa sitten, ja sen jälkeen pystyttiin osoittamaan sen taustalla oleva yksittäinen aminohapon substituutio ja siitä vastuussa oleva geenimutaatio. Sirppihemoglobiini polymerisoituu hapenpoiston yhteydessä muodostaen pitkiä molekyylejä, jotka vaurioittavat ja vääristävät punasoluja ja tuottavat klassisen sirpinmuotoiset erytrosyytit, joista tauti on saanut nimensä. Tästä johtuva mikroverisuonten tukkeutuminen ja punasolujen lyhentynyt elossaoloaika aiheuttavat yhdessä kliinisen oireyhtymän, johon kuuluu anemiaa, verisuonten tukkeutumista, vaskuliopatiaa, hemolyysiä, tulehdusta, hyperkoaguloituvuutta, elinvaurioita ja infektioalttiutta hyposplenismin vuoksi.
Yksittäinen emäsmuutos (CAG→CTG) β-globiinigeenin kuudennessa kodonissa aiheuttaa glutamiinihapon korvautumisen valiinilla, jolloin syntyy rakenteellinen muunnos sirppihemoglobiini S. Sirppimutaatio esiintyy pääasiassa afrikkalaista alkuperää olevilla ihmisillä, ja pienemmät määrät sairastuvat Välimeren rannikkovaltioissa, Saudi-Arabiassa ja Intiassa. βs:n alleelifrekvenssin uskotaan olevan korkea, koska se suojaa heterotsygoottisessa tilassa vaikean malarian komplikaatioita vastaan, kuten aiemmin on kuvattu talassaemiamutaatioiden kohdalla.
Vaikka HbSS on yleisin sirppisolusairauden aiheuttaja, tätä tilaa esiintyy myös muiden genotyyppien kanssa, joissa periytyy samanaikaisesti toinen β-globiinimutaatio. Tärkeimmät näistä yhdistelmäheterotsygoottisista tiloista ovat: HbSC-tauti, HbSβ+-talassaemia ja HbSβ0-talassaemia, vaikka noin 15 eri genotyypin on todettu aiheuttavan sirppisolutaudin. Sirppisairauksista HbSS- ja Sβ0-talassaemiat ovat kliinisesti vakavampia, ja niihin liittyy suurempi anemia (hemoglobiini 60-80 g/l) ja vakavampi elinvaurio. Vaikka HbSC- ja Sβ+-talassaemiaa pidetään lievempinä genotyyppeinä kuin HbSS-tautia, niissä on huomattavaa päällekkäisyyttä, ja tietyntyyppisiä loppuelinvaurioita, erityisesti proliferatiivista retinopatiaa, esiintyy useammin, erityisesti HbSC-taudissa. Muita geneettisiä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa taudin ilmenemiseen, ovat α+-talassaemian ja korkeiden sikiöhemoglobiinipitoisuuksien (HbF) samanaikainen periytyminen, jotka molemmat voivat lieventää sirppisolutaudin vaikeusastetta.
Sirppisolutaudin ensisijainen patofysiologinen tapahtuma on deoksi-HbS:n solunsisäinen polymerisaatio. β6-valiinisubstituutio muuttaa hemoglobiinin pintavarausta, mikä johtaa hemoglobiinitetramereiden väliseen vuorovaikutukseen ja 14-säikeisten polymeerien muodostumiseen. Nämä järjestäytyvät sitten samansuuntaisiksi kuitukimppuryhmiksi, jotka voidaan visualisoida elektronimikroskopialla. Polymeerikuitujen muodostumiseen (tai geelöitymiseen) vaikuttavat neljä päämuuttujaa: happijännitys, HbS-konsentraatio, lämpötila ja sellaisten hemoglobiinien läsnäolo, jotka eivät ole hiiltyneitä. Keskimääräisellä hemoglobiinipitoisuudella (MCHC) on merkittävä vaikutus sirpaloitumisen kinetiikkaan, koska se vaikuttaa hapenpoiston ja polymerisaation väliseen viiveaikaan. Pienet hemoglobiinikonsentraation nousut, joita tapahtuu solujen kuivumisen yhteydessä, voivat näin ollen toimia sirpaloitumisprosessin laukaisijana.
Polymeerin muodostumiseen liittyy useita muutoksia sirppisolujen erytrosyyttien kalvoissa, jolloin ne muuttuvat vähemmän muodonmuutoskelpoisiksi, yhä hauraammiksi ja kationeille vuotaviksi. Näiden muutosten uskotaan johtuvan paitsi sirppihemoglobiinin ja kalvon välisistä vuorovaikutuksista myös vapaiden radikaalien aiheuttamista oksidatiivisista vaurioista, joiden pitoisuuksien on osoitettu olevan koholla näissä soluissa. Nämä kalvomuutokset ovat aluksi palautuvia, mutta ne voimistuvat, kun solu käy läpi toistuvia sirppisyklejä, jotka huipentuvat peruuttamattomasti sirppisoluun (ISC). ISC-solujen prosenttiosuutta on käytetty sirpaleprosessin merkkiaineena, mutta se korreloi huonosti potilaan kliinisen tilan kanssa. Punasolukalvon fosfolipidit jakautuvat näissä soluissa epänormaalisti siten, että normaalit sisemmän lipukkeen aminofosfolipidit ovat järjestäytyneet uudelleen lipidikaksoiskerroksen ulommalle lipukkeelle. Myös kationihomeostaasi on häiriintynyt, ja kaliumin menetys ylittää natriumin saannin, mikä johtaa solujen kuivumiseen ja lisääntyneeseen solunsisäisen hemoglobiinin pitoisuuteen. Tähän liittyy solunsisäisen kalsiumin jopa nelinkertainen lisääntyminen. Intravaskulaarinen hemolyysi lisääntyy, mikä johtaa vapaan hemoglobiinin suuriin pitoisuuksiin plasmassa, mikä sitoo typpioksidia innokkaasti ja johtaa toiminnalliseen typpioksidin puutteeseen; tämä on osallisena vaskuliopatian kehittymisessä, mikä vaikuttaa osaltaan keuhkoverenpainetaudin, priapismin ja aivoverisuonisairauden komplikaatioihin. Muita patologisia prosesseja ovat hyperkoaguloituvuus, tulehdus, oksidatiivinen stressi ja reperfuusiovaurio, jotka kaikki myötävaikuttavat taudin monisysteemiseen luonteeseen.
HbS:n polymerisaatio ja siihen liittyvät kalvomuutokset aiheuttavat merkittävää vähenemistä näiden solujen kyvyssä virrata mikrovaskulaarisen verenkierron lävitse, mikä johtaa heikentyneeseen hapen saantoon ja synnyttää yhä pahenevan verisuonitukoksen noidankehän. On myös näyttöä näiden punasolujen lisääntyneestä kiinnittymisestä verisuonten endoteeliin, mikä lisäisi hapenpuutetta ja estäisi muiden punasolujen ja valkosolujen virtausta mikrovaskulaarisen verenkierron läpi.
Sirppisolusairauden kliiniset ilmenemismuodot ovat moninaisia, ja niihin kuuluu sekä akuutteja että kroonisia komplikaatioita. Suurin osa oireista johtuu verisuonten tukkeutumisen vaikutuksista, koska anemia on yleensä hyvin siedetty. Sirppisolusairaus on monisysteeminen sairaus. Akuutit kohtaukset tai ”kriisit” voivat olla monenlaisia, kuten kipua tai vaikeaa anemiaa; anemian akuutti paheneminen voi johtua pernan tai maksan sekvestraatiosta tai ohimenevästä erytroidihypoplasiasta, joka on seurausta parvovirus B19 -infektiosta. Yleisin oire on akuutti, voimakas kipu, jota voi edeltää infektio, nestehukka ja kylmälle altistuminen, mutta usein mitään tiettyä laukaisevaa tekijää ei tunnisteta. Vaso-okkluusio, joka tavallisesti koskee luita, johtaa luuytimen avaskulaariseen nekroosiin, johon liittyy tulehdus ja lisääntynyt intramedullaarinen paine. Tämä johtaa käsien ja jalkojen kivuliaaseen turvotukseen (daktyliitti) varhaislapsuudessa. Vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla tavallisimmin sairastuvat pitkien luiden, litteiden luiden, kuten kylkiluiden ja lantion, sekä selkärangan nivelsidealueet. Akuutin kivun hoito on tukevaa, ja siinä varmistetaan riittävä kipulääkitys, nesteytys ja hapetus. Muita akuutteja komplikaatioita ovat priapismi, verkkokalvon valtimon tukkeutuminen ja äkkikuolema.
Sirppisolupotilailla on suurentunut bakteeri-infektioriski, joka johtuu suurelta osin pernan toiminnan menettämisestä, ja historiallisesti ylivoimainen pneumokokin aiheuttama sepsis on ollut varhaisen kuolleisuuden tärkein syy. Kehittyneissä maissa tätä riskiä on pienennetty merkittävästi ottamalla käyttöön pneumokokkiprofylaksia pneumokokkirokotteiden ja päivittäisen suun kautta otettavan penisilliinin muodossa. Tärkein kuolleisuuden syy varhaislapsuuden jälkeen on akuutti rintaoireyhtymä, joka johtuu keuhkoinfektion, infarktin ja rasvaembolian yhdistelmästä keuhkoissa ja jolle on ominaista kuume, voimakas rintakipu, hengenahdistus ja keuhkoinfiltraatio. Tämä komplikaatio vaatii nopeaa ja voimakasta hoitoa, johon kuuluu hapenotto, nesteytys, suonensisäinen antibioottihoito ja verensiirto. Yhä useammat potilaat kehittyneissä maissa elävät myöhäiseen keski-ikään ja vanhuuteen asti, ja etenevä monielinvaurio, johon erityisesti munuaiset osallistuvat, on yhä yleisempi kuoleman muoto. Useimmilla SCD:tä sairastavilla lapsilla on jo hyvin varhaisessa iässä useita munuaispoikkeavuuksia, kuten glomerulaarinen hyperfiltraatio ja nefrogeeninen diabetes insipidus. Monille kehittyy myöhemmässä lapsuudessa huomattava albuminuria, ja etenevä munuaisten vajaatoiminta johtaa kuolemaan noin 30 prosentilla aikuisista.
Suurten aivoverisuonten tukkeutumisesta johtuva aivohalvaus iskee noin 11 prosenttiin potilaista 20 ikävuoteen mennessä, ja suurin esiintyvyys on kahden ja viiden vuoden iässä. Ilman hoitoa aivohalvauksen uusiutumisriski on suuri. Pitkäaikainen verensiirto vähentää merkittävästi uuden aivohalvauksen riskiä, mutta siihen liittyy tarve raudan kelaatioon sideroosin estämiseksi. Transkraniaalisella Doppler-kuvauksella tunnistetaan lapset, joilla on varhainen vaskuliopatia ja joilla on suuri aivohalvauksen riski. Säännöllinen verensiirto lapsille, joilla on tällainen aivovaskulopatia, on osoittautunut tehokkaaksi aivohalvauksen primaaripreventioksi sekä kliinisissä tutkimuksissa että käytännössä.
Pulmonaalista hypertensiota sairastaa jopa 5 prosenttia aikuisista, joilla on sirppisolusairaus, ja sen uskotaan liittyvän lisääntyneeseen ennenaikaisen kuoleman riskiin. Patologiaan on yhdistetty lisääntynyt hemolyysi, ja se voi olla osa yleisempää vaskuliopatiaa.
Sirppisolurappeumasta johtuvat krooniset elinvauriot voivat esiintyä useissa eri muodoissa. Luiden ja nivelten sepelvaltimovaurio johtaa etenevään tuhoutumiseen, joka lonkan avaskulaarisen nekroosin tapauksessa voi johtaa vakavaan vammautumiseen. Krooninen restriktiivinen keuhkosairaus voi seurata toistuvia infektioita ja infarkteja. Kuten muissakin kroonisissa hemolyyttisissä tiloissa, sappikivet ovat yleisiä, ja niitä esiintyy lähes kolmanneksella sirppisoluanemiaa sairastavista nuorista aikuisista. Proliferatiivinen retinopatia voi johtaa verenvuotoon, verkkokalvon irtoamiseen ja sokeutumiseen. Alaraajojen pienten verisuonten pysähtyminen ja tukkeutuminen voi aiheuttaa säärihaavaumia.
Sirppisoluanemiaa sairastavien potilaiden ennuste kehittyneissä maissa on muuttunut varhaisen diagnoosin, paremman tukihoidon ja ennen kaikkea pneumokokki-infektion ehkäisyn ansiosta. Yhdysvalloissa vähintään 85 prosenttia HbSS-potilaista ja 95 prosenttia HbSC-potilaista selviytyy nykyisin 20-vuotiaaksi, ja 50 prosenttia potilaista selviytyy yli viidennen vuosikymmenen. Sairauden luonnollisesta etenemisestä Afrikan maissa tiedetään suhteellisen vähän, mutta suurimman osan sirppisolutautia sairastavista lapsista uskotaan kuolevan ennen viiden vuoden ikää. Huomattavasti suurempi kuolleisuus Afrikassa kuvastaa ympäristötekijöiden merkitystä, ja se liittyy todennäköisesti pääasiassa malariaan, pneumokokki- ja muihin infektioihin. Sirppisoluanemia on edelleen sairaus, johon ei ole parannuskeinoa. Hematopoieettisia kantasolusiirtoja on tehty onnistuneesti muutamille potilaille, mutta niihin liittyy toimenpiteeseen liittyvä riski, johon liittyy 5 prosentin kuolleisuus. Koska kliinisen tilan vaikeusastetta, joka vaihtelee suuresti eri potilailla, ei voida luotettavasti ennustaa, sitä on useimmissa tapauksissa vaikea perustella. Elinsiirtojen merkitys todennäköisesti lisääntyy, kun menettely muuttuu turvallisemmaksi ja sitä voidaan käyttää useammilta luovuttajilta. Ihmiskokeet geeniterapiasta ovat parhaillaan suunnitteilla, mutta toistaiseksi yhtään potilasta ei ole hoidettu menestyksekkäästi.
Tehokkaiden sirppisolutaudin vasta-aineiden etsintä on kohdistunut sirppisolutaudin patofysiologian keskeisiin vaiheisiin: polymeerien muodostumiseen, kalvomuutoksiin ja vuorovaikutukseen mikrovaskulaation kanssa. Ensimmäinen lähestymistapa, jolla pyritään torjumaan polymeerin muodostumista joko muuttamalla hapen affiniteettia tai lisäämällä HbF-pitoisuuksia, näyttää todennäköisimmin onnistuvan. HbF-pitoisuuksia lisäävän hydroksikarbamidin (hydroksiurea) on satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa osoitettu vähentävän akuutin kivun ja akuutin rintaoireyhtymän esiintymistiheyttä, ja se on nykyään tärkeä hoitovaihtoehto aikuisille ja lapsille, jotka kärsivät usein esiintyvistä kipukohtauksista tai vakavista rintakehäongelmista.