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Il a été observé que les cellules tissulaires cancéreuses et les cellules normales proliférantes (CNP) présentent toutes deux l’effet Warburg. Notre objectif ici est de démontrer qu’elles le font pour des raisons différentes. Pour ce faire, nous avons analysé les données transcriptomiques de plus de 7000 tissus cancéreux et témoins de 14 types de cancer dans TCGA et les données de cinq types de CPN dans GEO. Nos analyses révèlent que les NPC accumulent de grandes quantités d’ATP produites par le processus de respiration avant de commencer l’effet Warburg, afin d’élever le pH intracellulaire de ∼6,8 à ∼7,2 et de préparer énergétiquement la division cellulaire. Une fois que le cycle cellulaire commence, les cellules commencent à s’appuyer sur la glycolyse pour la génération d’ATP, suivie de l’hydrolyse de l’ATP et de la libération d’acide lactique, pour maintenir le pH intracellulaire élevé nécessaire à la division cellulaire, car ensemble, ces trois processus ont un pH neutre. Une fois la phase de division cellulaire terminée, les cellules reviennent à la production d’ATP par respiration normale. En comparaison, les cellules cancéreuses ont atteint leur pH intracellulaire à ∼7,4 du haut vers le bas, car de multiples transporteurs de chargement d’acide sont régulés à la hausse et la plupart des transporteurs d’expulsion d’acide, à l’exception des exportateurs d’acide lactique, sont réprimés. Les cellules cancéreuses utilisent la glycolyse continue pour la production d’ATP comme moyen d’acidifier l’espace intracellulaire puisque la sécrétion d’acide lactique est découplée de la production d’ATP basée sur la glycolyse et que le pH est équilibré par l’augmentation de l’expression des transporteurs de charge acide. Les analyses de co-expression suggèrent que la sécrétion d’acide lactique est régulée par des signaux externes, non liés au pH. Dans l’ensemble, nos données suggèrent fortement que les deux types de cellules présentent l’effet Warburg pour des raisons très différentes.