Le cellule gliali svolgono una varietà di funzioni di supporto e manutenzione, e un tipo in particolare – la cellula gliale astrocitaria – ha la capacità unica di formare tessuto cicatriziale intorno ai neuroni danneggiati. La presenza di tessuto cicatriziale è associata a effetti inibitori sulla ricrescita di neuroni maturi che sono danneggiati da lesioni del midollo spinale. Prove recenti suggeriscono, tuttavia, che questi effetti inibitori sono reversibili, e in un nuovo lavoro, gli scienziati della Lewis Katz School of Medicine della Temple University (LKSOM) e l’Università della Pennsylvania dimostrano che le cellule gliali astrocitarie possono infatti svolgere un ruolo importante nel facilitare la riparazione dei neuroni.
“Abbiamo scoperto che la glia ha un interruttore metabolico associato al metabolismo del glucosio che quando viene attivato inverte gli effetti inibitori sulla crescita e promuove la rigenerazione degli assoni”, ha spiegato Shuxin Li, MD, PhD, professore di anatomia e biologia cellulare presso il centro di ricerca pediatrica dello Shriners Hospital al LKSOM, e un ricercatore senior sul nuovo studio.
La ricerca, pubblicata il 16 settembre sulla rivista Cell Metabolism, è la prima a stabilire un legame tra il metabolismo del glucosio nelle cellule gliali e la rigenerazione funzionale dei neuroni danneggiati nel sistema nervoso centrale.
In collaborazione con il ricercatore senior Yuanquan Song, PhD, assistente professore di patologia e medicina di laboratorio presso l’Università della Pennsylvania Perelman School of Medicine, il Dr. Li e colleghi hanno studiato come la formazione di tessuto cicatriziale indotta dalle cellule gliali abbia un impatto sulla rigenerazione degli assoni, utilizzando modelli di mosca e di topo. Nei primi esperimenti, hanno confermato ciò che gli studi precedenti avevano indicato, che gli effetti negativi dell’attività delle cellule gliali sulla rigenerazione degli assoni sono effettivamente reversibili. Ma i ricercatori hanno anche scoperto che l’interruttore tra gli effetti positivi e negativi sulla ricrescita dell’assone è direttamente correlato allo stato metabolico delle cellule gliali.
Negli esperimenti di follow-up nelle mosche, i ricercatori si sono concentrati specificamente sulla glicolisi – la via metabolica responsabile della ripartizione del glucosio – e hanno scoperto che l’upregolazione di questa via da sola nelle cellule gliali era sufficiente a promuovere la rigenerazione degli assoni. Questo stesso risultato è stato osservato nei topi. Ulteriori indagini nei modelli di mosca e di topo hanno portato all’identificazione di due metaboliti del glucosio, lattato e idrossiglutarato, che agiscono come mediatori chiave del passaggio gliale da una reazione inibitoria a una risposta stimolatoria.
“Nel modello di mosca, abbiamo osservato la rigenerazione degli assoni e miglioramenti drammatici nel recupero funzionale quando abbiamo applicato il lattato al tessuto neuronale danneggiato,” ha detto il dottor Li. “Abbiamo anche scoperto che nei topi feriti, il trattamento con il lattato ha migliorato significativamente la capacità locomotoria, ripristinando una certa capacità di camminare, rispetto agli animali non trattati.”
Il dottor Li e colleghi hanno esaminato il percorso specifico attraverso il quale il lattato e l’idrossiglutarato agiscono per migliorare la rigenerazione degli assoni. Gli esperimenti hanno rivelato che quando le cellule gliali sono attivate, rilasciano metaboliti del glucosio, che successivamente si attaccano a molecole note come recettori GABAB sulla superficie dei neuroni e quindi attivano percorsi nei neuroni che stimolano la crescita degli assoni.
“I nostri risultati indicano che l’attivazione dei recettori GABAB indotta dal lattato può avere un ruolo critico nel recupero neuronale dopo le lesioni del midollo spinale”, ha detto il dottor Li. “Inoltre, questo processo è guidato da un passaggio metabolico alla glicolisi aerobica, che porta specificamente alla produzione di lattato e altri metaboliti del glucosio.”
I ricercatori prevedono di testare le capacità rigenerative del lattato e delle molecole correlate in animali più grandi e di determinare quali molecole sono più efficaci per promuovere la rigenerazione. “Le prossime fasi del nostro lavoro potrebbero gettare le basi per futuri studi traslazionali in pazienti umani affetti da lesioni del midollo spinale”, ha aggiunto il dottor Li.
Altri ricercatori che hanno contribuito al lavoro sono Feng Li e Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves, e Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) e il Dipartimento di Anatomia e Biologia cellulare, LKSOM; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales, e Ye He, The City College of New York; e Paula Haynes e Amita Sehgal, HHMI, Chronobiology and Sleep institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.