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È un’eredità di guerra che nessuno voleva: gli effetti persistenti dell’erbicida tattico chiamato Agent Orange. Questa era la guerra della “terra bruciata” – distruggere la vegetazione per liberare la campagna dai luoghi in cui il nemico può nascondersi – portata al livello successivo, con 20 milioni di galloni di defolianti chimici spruzzati dall’esercito americano nel sud-est asiatico tra il 1962 e il 1971.

Nessuno sapeva quanto questa fosse una cattiva idea fino a dopo la guerra, quando gli oltre 2,5 milioni di soldati statunitensi (e i 4 milioni di soldati stimati in 4 milioni di persone) si sono ammalati. (e circa 4 milioni di soldati e civili in Vietnam) che erano stati esposti all’Agente Arancio – quelli che lo spruzzavano sul campo di battaglia e quelli che ne caricavano i barili sui camion e sui treni nei depositi di rifornimento qui negli Stati Uniti – hanno iniziato a segnalare gravi problemi di salute, compreso il cancro.

Molti hanno sviluppato il cancro alla prostata, e ogni anno, a più veterani del Vietnam viene diagnosticata la malattia. Peggio ancora, “gli uomini che sono stati esposti all’agente Orange e altre sostanze chimiche del campo di battaglia spesso presentano un cancro alla prostata più aggressivo”, dice Jeffrey Jones, M.D., capo dell’Urologia presso il Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

Perché questo? Nessuno conosce l’esatta natura della riprogrammazione genetica che rende quelli esposti all’Agente Orange più suscettibili al cancro. Come parte di una partnership tra il VA e la Prostate Cancer Foundation (PCF), Jones e colleghi hanno ottenuto una sovvenzione per trovare alcune risposte attese da tempo, utilizzando un enorme database di campioni medici di migliaia di veterani. “Il MEDVAMC è uno dei più grandi centri di cura primaria e terziaria per i veterani”, nota Jones. “Trattiamo centinaia di uomini con cancro alla prostata localizzato e metastatico ogni anno”. Di questi, tra il 5 e il 10 per cento sono stati esposti a sostanze chimiche del campo di battaglia come l’Agente Orange. A differenza di molti studi, in cui gli uomini afro-americani sono sottorappresentati – nonostante il fatto che questi uomini, insieme agli uomini che hanno una storia familiare di cancro alla prostata, sono a più alto rischio di averlo – gli uomini neri e caucasici “sono ugualmente rappresentati nella nostra coorte di pazienti.”

Cosa c’era in questa roba? C’erano diversi di questi “erbicidi arcobaleno” utilizzati durante la guerra come parte dell’operazione Ranch Hand – compresi gli agenti blu, verde, rosa, bianco e viola – ma l’arancione era il pezzo forte. Il suo ingrediente peggiore era il TCDD (tetraclorodibenzo-P-diossina), un membro particolarmente vile di una brutta famiglia di composti chimici chiamati diossine. Non c’è da girarci intorno: le diossine sono altamente tossiche, anche in piccole quantità.

Anche se il perché – il legame tra il cancro alla prostata e l’Agent Orange – è chiaro, il come – cosa succede a livello molecolare per rendere gli uomini non solo più suscettibili a contrarre la malattia, ma a sviluppare un grado superiore di cancro che è più difficile da trattare – non è compreso, dice Jones. Egli è particolarmente interessato ai cambiamenti epigenetici causati dall’ambiente: micro-alterazioni al DNA che potrebbero rendere un gene incapace di funzionare correttamente o, quando tali cambiamenti accadono come il cancro sta progredendo, agire come un accelerante su un fuoco, rendendo le fiamme crescere e diffondersi più velocemente. Uno di questi cambiamenti è la metilazione, l’accumulo di bagaglio extra sul DNA, come i cirripedi su una balena. Questi sono piccoli cambiamenti, ma – pensate alla ruggine su una chiave, per cui non entra più in una serratura – possono sommarsi. Questi cambiamenti possono essere accelerati negli uomini che hanno già un rischio maggiore di sviluppare il cancro alla prostata. Imparare cosa cercare potrebbe aiutare gli scienziati a prevedere il rischio di un uomo di sviluppare un cancro aggressivo e il suo rischio di recidiva del cancro dopo il trattamento. Può anche identificare nuovi obiettivi per il trattamento del cancro ad alto rischio o avanzato.

Nel tessuto bioptico, campioni patologici, sangue bancario, urine e altri campioni, Jones e colleghi sono alla ricerca di cambiamenti epigenetici causati dall’ambiente nei geni. Cercare tali prove non è facile, nota. “Non è qualcosa che basta ordinare un test e si ottengono le risposte; ci vuole un bel po’ di ingegno per ottenere i risultati che stiamo cercando.”

Utilizzando una tecnologia altamente sofisticata, i ricercatori saranno anche alla ricerca di metabolomica, l’impronta digitale metabolica distintiva all’interno della prostata e cellule di cancro alla prostata, e trascrittomica, i geni espressi in queste cellule. Studieranno i fattori epigenetici utilizzando microarray di DNA, chip che possono analizzare migliaia di geni alla volta. Poiché gli scienziati hanno trovato importanti distinzioni nel modo in cui il cancro alla prostata si presenta e si sviluppa in base alla razza – il cancro tende ad iniziare in una zona diversa della prostata negli uomini afro-americani, per esempio, e tende ad essere più aggressivo – Jones e colleghi saranno alla ricerca di differenze razziali, comprese le possibili mutazioni nei recettori degli androgeni (ormone maschile).

Gli studi che coinvolgono fattori ambientali iniziano sempre con l’epidemiologia, Jones nota. “Non abbiamo subito risposte meccanicistiche per molti problemi di salute. Cominciamo a vedere delle sacche di differenze nelle occorrenze di un evento specifico, e poi cominciamo a cercare la causa”. Per esempio, se un gruppo di persone si presenta all’ospedale con un’intossicazione alimentare, la prima cosa che gli investigatori devono fare è andare a ritroso: “Cosa hai mangiato? Dove l’hai mangiato? Poi si isola la provenienza dell’intossicazione alimentare. C’è un chiaro raggruppamento di cancro negli uomini che sono stati esposti all’Agente Orange. Non sappiamo come stia accadendo. Sappiamo chi era nelle zone di esposizione. Possiamo stimare in qualche misura l’esposizione relativa. Stiamo cercando di capire la dose di esposizione per cambiare l’espressione genica”, per poi passare alla comprensione dei “processi cellulari attentamente orchestrati” che stanno guidando il cancro.

Jones vuole che i veterani sappiano questo: “Siamo preoccupati per la vostra salute. Se siete stati esposti all’Agente Orange, vogliamo capire i fattori che vi predispongono a sviluppare il cancro alla prostata, e vogliamo evitare che i futuri veterani si ammalino. Vogliamo anche curare coloro che hanno la malattia, e speriamo che questa ricerca ci darà obiettivi migliori per la terapia e mezzi migliori per diagnosticare e trattare il cancro alla prostata.”

Anche se gli uomini esposti all’agente Orange possono condividere la stessa causa del cancro alla prostata, Jones nota, “non sembra che ci sarà un trattamento ‘a taglia unica’ che funzionerà per tutti i veterani. Avremo bisogno di individuare la terapia in base ai modelli del loro tumore. Ecco perché stiamo cercando di capire il comportamento individuale di queste cellule tumorali, in modo da poter progettare terapie migliori per fermare la crescita dei tumori.”