Alai

US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitazione (aumento dell’attività verbale e/o motoria così come irrequietezza, ansia, tensione e paura) e aggressione (comportamento verbale o fisico auto-assertivo derivante da pulsioni innate e/o una risposta alla frustrazione che può manifestarsi con imprecazioni/minacce e/o comportamenti distruttivi e di attacco verso oggetti o persone) sono sintomi comunemente presenti in pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale (SNC).
Per esempio, i pazienti con demenza presentano un deterioramento cognitivo e sintomi comportamentali e psicologici, tra cui agitazione, aggressività, irritabilità, deliri, disturbi del sonno, ansia e fobie.1 La forma più comune di demenza, la malattia di Alzheimer, è caratterizzata da un graduale declino delle prestazioni cognitive, una capacità sempre più compromessa di svolgere le attività della vita quotidiana, e disturbi neuropsichiatrici e comportamentali.2 I sintomi neuropsichiatrici della demenza sono associati ad esiti negativi sia per i pazienti che per chi li assiste.3 L’aggressività, l’agitazione o la psicosi si verificano ad un certo punto nella maggior parte delle persone con questa malattia.4
Agitazione e aggressività (cioè, sotto forma di impulsività e comportamento autolesionistico) si osservano anche in pazienti con altre condizioni come lesioni cerebrali traumatiche, ritardo mentale e disabilità dello sviluppo e in pazienti con malattie psichiatriche (ad esempio, depressione, schizofrenia).
Qualificare e quantificare i rapporti di agitazione e aggressività può aiutare il medico nella valutazione, nel trattamento e nel monitoraggio dei disturbi neuropsichiatrici. Questo articolo discuterà l’importanza dell’individualizzazione della terapia e presenterà uno schema di vari agenti così come i dati riguardanti il loro uso, in particolare negli anziani. Si prega di notare: Questo articolo discute gli usi off-label o sperimentali di farmaci psicotropi e altri farmaci che possono non essere approvati dalla FDA.

Popolazioni speciali di pazienti
L’adulto anziano: I segni e i sintomi psicologici, come i segni e i sintomi fisici, possono essere aspecifici nei pazienti geriatrici. Per esempio, la psicosi paranoide può essere la manifestazione di una depressione sottostante.5 In questo caso, il trattamento della depressione sottostante può attenuare l’agitazione e l’aggressività secondaria al disturbo dell’umore. Inoltre, il dolore non riconosciuto o non trattato, così come il delirio secondario alla tossicità anticolinergica e l’ansia secondaria a condizioni mediche (per esempio, ipertiroidismo, aritmie cardiache, ipoglicemia, mancanza di respiro/edema polmonare) possono presentarsi come agitazione. Il trattamento appropriato di queste condizioni sottostanti può portare alla risoluzione dell’agitazione.
È anche possibile che l’agitazione o i comportamenti dirompenti nei pazienti geriatrici siano risposte ragionevoli a situazioni inappropriate o all’interazione personale con un caregiver, il personale della struttura di cura, il coniuge, ecc.5 Pertanto, è importante introdurre farmaci psicotropi solo dopo che un medico ha identificato i sintomi del paziente e ciò che potrebbe averli causati.5
Nei pazienti anziani con lesioni cerebrali traumatiche, l’agitazione può essere indicativa di un’esacerbazione di un preesistente disturbo comportamentale legato alla demenza, o può essere legata alla disinibizione frontale o alla mania disforica.6
Ritardo mentale/disabilità dello sviluppo: Attualmente, l’aspettativa di vita di una persona con ritardo mentale è di 66 anni, rispetto ai 19 anni degli anni ’30. I disturbi comportamentali sono la ragione più comune per cui le persone con ritardo mentale vengono collocate in strutture esterne o indirizzate a cure psichiatriche.7 È importante tenere a mente che i problemi comportamentali sono spesso situazionali, e i fattori che precipitano un episodio comportamentale possono di solito essere identificati. Pertanto, i cambiamenti ambientali e la modifica del comportamento (tabella 1) sono componenti importanti nello sviluppo di un piano di trattamento completo.
Il comportamento autolesivo è uno dei problemi comportamentali più comuni e impegnativi riscontrati nei pazienti con autismo o grave ritardo mentale. Quando il comportamento autolesivo è resistente ai cambiamenti ambientali e alla modifica del comportamento, l’intervento più efficace è il trattamento del disturbo psichiatrico sottostante con un agente psicotropo appropriato.8
Un’attenta valutazione e diagnosi sono fondamentali per selezionare il trattamento appropriato.8
Trattamento dell’agitazione e dell’aggressività
La scelta di una terapia di prima linea per l’aggressività dipende dal disturbo sottostante. Mentre gli interventi ambientali e comportamentali (tabella 1) dovrebbero sempre essere tentati, sono necessarie raccomandazioni attuali e basate sull’evidenza per guidare l’uso di un’ampia varietà di agenti farmacologici nella gestione dei sintomi neuropsichiatrici.3 Per i pazienti con aggressività, la farmacoterapia è considerata il trattamento primario, poiché l’agitazione e l’aggressività possono degenerare in violenza che può portare al ricovero d’urgenza.9
La terapia individualizzata è una componente chiave nella scelta appropriata di una terapia farmacologica. Un’attenta valutazione e il trattamento di una malattia psichiatrica sottostante e l’adattamento dei regimi farmacologici sono essenziali. Sono stati suggeriti anche la valutazione dell’efficacia dei farmaci e la riduzione periodica dei farmaci e/o periodi senza farmaci negli studi clinici.
Intervento farmacologico acuto: Quando una minaccia acuta include aggressione o violenza, una benzodiazepina a breve durata d’azione (per esempio, lorazepam; t 1/2 = 10-16 ore e nessun metabolita attivo) e un agente antipsicotico (cioè, convenzionale o di seconda generazione) sono efficaci e raccomandati per un intervento a breve termine.7,9-11
Approcci farmacologici a lungo termine: Sebbene siano necessari più studi ben controllati nella ricerca sull’aggressività, sono stati riportati molti dati da studi clinici, case report, lettere e articoli di revisione sull’eziologia e la farmacoterapia dell’aggressività.9 Agenti come la clozapina, i beta-bloccanti, la carbamazepina, l’acido valproico, il buspirone, il trazodone e gli inibitori della ricaptazione della serotonina sono stati utilizzati per il trattamento dell’aggressività.9
È importante notare che la sedazione come misura a lungo termine non migliorerà il livello di funzionamento di un individuo e può influenzare negativamente l’aderenza ai farmaci.10 Poiché con le benzodiazepine sono state segnalate reazioni paradossali, tra cui un comportamento iperattivo e aggressivo, in particolare nei pazienti psichiatrici, questi agenti dovrebbero essere evitati negli anziani, quando possibile.11 Inoltre, mentre l’uso continuato del lorazepam è raccomandato nei pazienti con schizofrenia che presentano sintomi di agitazione, le dosi mancate possono provocare sintomi da sospensione che possono portare ad un aumento dell’agitazione, irritabilità ed eccitabilità.10 Altri trattamenti comprendono agenti usati in aggiunta o per individui senza disturbi psichiatrici in comorbidità.
Antipsicotici di seconda generazione: Uno studio in doppio cieco controllato con placebo di Brodaty et al. ha rivelato che il trattamento con risperidone a basso dosaggio (dose media, 0,95 mg/giorno) ha prodotto un miglioramento significativo dell’aggressività, dell’agitazione e della psicosi in pazienti anziani con demenza.12 Il 94% del gruppo risperidone e il 92% del gruppo placebo hanno riportato almeno un evento avverso, con sonnolenza e infezione del tratto urinario riportate più comunemente nei pazienti che assumevano risperidone e agitazione più comunemente in quelli che assumevano placebo. La percentuale di pazienti che ha riportato sintomi extrapiramidali non differiva significativamente tra i gruppi risperidone (23%) e placebo (16%).12
Inoltre, un recente studio di Onor et al. ha esaminato l’efficacia e la tollerabilità del risperidone per il trattamento dei disturbi psicologici e comportamentali associati alla demenza in 135 pazienti con malattia di Alzheimer di età compresa tra 60 e 85 anni.1 I partecipanti sono stati trattati con risperidone ad una dose iniziale di 0,5 mg una volta al giorno al momento di coricarsi. Il dosaggio è stato aumentato a 1 mg in due dosi (mattina e sera) dopo i primi tre giorni di terapia e ulteriormente a 1,5 mg ogni tre giorni (alternativamente al mattino e alla sera) fino a quando i sintomi psichiatrici attenuati.1 I risultati hanno indicato che c’era un miglioramento statisticamente significativo a quattro e 12 settimane (P <.0001; risultati migliori a 12 che a quattro settimane). I ricercatori hanno notato che l’intervento con risperidone a basso dosaggio è stato ben tollerato nei pazienti con demenza ed è stato chiaramente associato a riduzioni dell’agitazione e dell’aggressività, così come dell’irritabilità, dei deliri, dei disturbi del sonno, dell’ansia e delle fobie.1
D’altra parte, Sink et al. hanno trovato che le terapie farmacologiche non sono particolarmente efficaci per la gestione dei sintomi neuropsichiatrici della demenza.3 Tra gli agenti che hanno esaminato, gli antipsicotici atipici risperidone e olanzapina avevano le migliori prove di efficacia, anche se gli effetti erano modesti e ulteriormente complicati da un aumento del rischio di ictus.3 Hanno proposto che ulteriori studi che esplorano l’uso di inibitori della colinesterasi in pazienti con alti livelli di sintomi neuropsichiatrici possono essere giustificati.3
Inoltre, a seguito di una revisione sistematica degli studi sugli antipsicotici atipici per il trattamento dell’aggressività e della psicosi, Ballard e Waite hanno concluso che il risperidone e l’olanzapina sono utili nel ridurre l’aggressività e che il risperidone riduce la psicosi; tuttavia, entrambi sono associati a gravi eventi cerebrovascolari avversi e sintomi extrapiramidali.4 Pertanto, nonostante la loro modesta efficacia, né il risperidone né l’olanzapina dovrebbero essere usati di routine per trattare i pazienti con demenza che presentano aggressività o psicosi, a meno che non vi sia un rischio marcato o un grave disagio.4 Inoltre, gli autori hanno osservato che, sebbene non fossero disponibili dati sufficienti dagli studi considerati, una meta-analisi di 17 studi controllati con placebo sui neurolettici atipici per il trattamento dei sintomi comportamentali in individui con demenza ha suggerito un aumento significativo della mortalità.4
Di qui, le avvertenze della scatola nera: Aumento del rischio di mortalità nei pazienti anziani affetti da demenza che ricevono agenti antipsicotici di seconda generazione (atipici); questi agenti non sono approvati dalla FDA per la psicosi legata alla demenza (la maggior parte dei decessi è dovuta a eventi cardiovascolari o infettivi). Importante da tenere a mente è l’aumento del rischio di aritmie fatali associate a diversi agenti antipsicotici convenzionali e di seconda generazione (per esempio, aloperidolo, tioridazina, olanzapina, risperidone, ziprasidone) secondario al prolungamento dell’intervallo QT.7

Beta-Bloccanti: Una maggiore reattività comportamentale alla norepinefrina del SNC nella malattia di Alzheimer può contribuire alla fisiopatologia dei comportamenti dirompenti come l’aggressività, la mancanza di collaborazione con le cure necessarie, l’irritabilità e la stimolazione pressoria.13 Questa teoria è ulteriormente sostenuta da prove che indicano che i beta-bloccanti sono efficaci nel diminuire la frequenza e l’intensità delle esplosioni aggressive associate a una vasta gamma di condizioni come la demenza, il ritardo mentale profondo, le lesioni cerebrali, il disturbo da stress post-traumatico e la schizofrenia. I beta-bloccanti (per esempio, propranololo, metoprololo, pindololo) sono stati usati per trattare il comportamento aggressivo, impulsivo, autolesionista e violento in alcuni pazienti con ritardo mentale e malattie psichiatriche.14,15 Il propranololo è stato anche usato per contrastare gli scoppi d’ira in pazienti con disturbo da deficit di attenzione e disturbo esplosivo intermittente.16
Anche se diversi rapporti suggeriscono che dosi da intermedie ad alte di propranololo (da 80 a 160 mg/giorno e da 200 a 600 mg/giorno, rispettivamente) possono trattare efficacemente il comportamento aggressivo in pazienti con demenza, a queste dosi possono verificarsi effetti collaterali significativi.17 Per minimizzare questi effetti collaterali, Shankle et al. hanno trattato un piccolo gruppo di pazienti con demenza e comportamento aggressivo e dirompente con una monoterapia a basso dosaggio di propranololo (da 10 a 80 mg/die).17 Il propranololo a basso dosaggio ha ridotto efficacemente l’aggressività nel 67% dei pazienti entro due settimane di trattamento ed è rimasto efficace per la durata del follow-up (da uno a 14 mesi). Coloro che hanno risposto al trattamento hanno avuto riduzioni significative dell’aggressività/agitazione fisica e verbale e del pacing/wandering. I ricercatori hanno suggerito che il propranololo a basso dosaggio dovrebbe essere studiato ulteriormente come trattamento per l’aggressività o l’agitazione nei pazienti con demenza.
Un altro piccolo studio randomizzato in doppio cieco di Peskind et al. ha valutato l’efficacia del propranololo per la gestione dei comportamenti dirompenti resistenti al trattamento e lo stato comportamentale generale nei residenti delle case di cura con probabile o possibile malattia di Alzheimer.13 Agli individui (età 85 ± 8) con probabile o possibile malattia di Alzheimer e persistenti comportamenti dirompenti che interferivano con le cure necessarie è stato dato propranololo o placebo. Tutti i pazienti hanno continuato con dosi stabili dei loro psicotropi precedentemente prescritti, che sono stati mantenuti alle dosi precedenti allo studio per tutta la durata dello studio. Dopo un periodo di titolazione della dose di propranololo o placebo fino a nove giorni (come da algoritmo di dosaggio), gli individui sono stati mantenuti alla dose massima raggiunta per sei settimane.
Il propranololo (dose media, 106 ± 38 mg/die) è stato significativamente più efficace del placebo nel migliorare lo stato comportamentale generale.13 Tra i pazienti che assumevano propranololo, il miglioramento nei singoli item del Neuropsychiatric Inventory era significativo solo per “agitazione/aggressione” e “ansia” e ha raggiunto una significatività statistica al limite favorendo il propranololo rispetto al placebo solo per “agitazione/aggressione”; il pacing pressorio e l’irritabilità non sembrano rispondere al propranololo.13 Nei pazienti che hanno assunto propranololo e che sono stati valutati come “moderatamente migliorati” o “marcatamente migliorati” alla fine della fase di studio in doppio cieco, il miglioramento dello stato comportamentale generale è diminuito dopo sei mesi di trattamento con propranololo in aperto.13 I ricercatori hanno concluso che il trattamento di incremento a breve termine del propranololo sembra essere modestamente efficace e ben tollerato per lo stato comportamentale generale nei residenti delle case di cura con probabile o possibile malattia di Alzheimer complicata da comportamenti distruttivi. Mentre i ricercatori hanno suggerito che il propranololo potrebbe essere utile per trattare l’aggressività e la non collaborazione in questa popolazione di pazienti, hanno notato che la sua utilità era limitata dall’alta frequenza di controindicazioni relative al trattamento con antagonisti beta-adrenergici e dalla diminuzione dei miglioramenti comportamentali iniziali nel tempo.13
In un altro studio, Herrmann et al. hanno randomizzato i pazienti a sette settimane di trattamento con l’agente norepinefrino pindololo (dose massima 20 mg bid) o placebo in un disegno crossover. Hanno notato che i cambiamenti nella reattività della norepinefrina (come riflesso di una risposta smussata dell’ormone della crescita alla sfida della clonidina) e l’aggressività più grave sono stati associati con una migliore risposta al pindololo.18 Hanno concluso che le caratteristiche dei singoli pazienti, compresi i cambiamenti neurotrasmettitoriali sottostanti, possono essere utili per prevedere la risposta alla terapia.18
È importante notare che i beta-bloccanti sono controindicati per i pazienti con difetti di conduzione cardiaca, insufficienza cardiaca manifesta, aritmia di Brady, malattia reattiva delle vie respiratorie, malattia vascolare periferica e diabete trattato con insulina.5 Inoltre, il propranololo può causare affaticamento, sonnolenza o depressione.5 Se la gittata cardiaca è diminuita, l’uso di un beta-bloccante può causare un calo del flusso sanguigno renale e della velocità di filtrazione glomerulare.5 Questi agenti devono essere ritirati lentamente nei pazienti con malattia coronarica.5
Stabilizzatori dell’umore: Empiricamente, una sperimentazione di divalproex sodico, litio o carbamazepina aggiuntiva può essere considerata per i pazienti con schizofrenia accompagnata da un comportamento aggressivo persistente.10 Per i pazienti con schizofrenia che mostrano agitazione, eccitazione, aggressività o violenza, le linee guida di consenso degli esperti suggeriscono l’uso di stabilizzatori dell’umore come aggiunta alla terapia antipsicotica.19 Gli stabilizzatori dell’umore regolano l’umore e possibilmente riducono l’impulsività e quindi sono stati sempre più utilizzati nei pazienti con schizofrenia o altri disturbi (per es, ritardo mentale accompagnato da disturbo del controllo degli impulsi).10 I parametri che devono essere monitorati durante i primi sei mesi di terapia includono la funzionalità epatica e l’emocromo completo (CBC), anche se le concentrazioni sieriche non sono correlate alla risposta comportamentale.11
Un certo numero di studi ha dimostrato il beneficio del divalproex sodico nel trattamento dell’agitazione e della demenza.11 In un recente studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di Tariot et al., a residenti di case di cura con probabile o possibile malattia di Alzheimer complicata da agitazione è stato somministrato divalproex sodico (dose target, 750 mg/giorno) o placebo per sei settimane. Contrariamente ai risultati degli studi precedenti, il divalproex sodico (dose media, 800 mg/giorno) non è stato trovato utile per il trattamento dell’agitazione nella demenza.20
I dati sull’uso del litio nei pazienti schizofrenici sono contrastanti.10 Il litio è stato usato come coadiuvante per il comportamento aggressivo ed è stato persino raccomandato come agente antiaggressione di prima linea per pazienti senza disturbi psichiatrici in comorbilità.9 Tuttavia, un’estrema sensibilità agli effetti del litio può essere osservata in alcuni adulti anziani.11 Mentre le dosi iniziali devono essere regolate in base alla funzione renale, le dosi successive devono essere regolate in base alle concentrazioni sieriche e alla risposta. Gli anziani possono solitamente essere mantenuti all’estremità inferiore dell’intervallo terapeutico (da 0,6 a 0,8 mEq/L); le concentrazioni sieriche di litio vengono prelevate 12 ore dopo la dose.11 I parametri di monitoraggio comprendono la funzione renale, tiroidea e cardiovascolare; lo stato dei fluidi, gli elettroliti del siero, l’emocromo con differenziale e le analisi delle urine; i segni di tossicità (ad es, sedazione, confusione, tremori, dolore articolare, cambiamenti visivi, convulsioni, coma).11 L’uso del litio negli anziani è limitato da numerose interazioni farmacologiche, aggiustamenti del dosaggio renale, sensibilità agli effetti e difficoltà nel monitoraggio dei segni di tossicità.
Antidepressivi: L’aggressività impulsiva e la violenza possono essere collegate agli effetti sui recettori della serotonina.10,21,22 Inoltre, un disturbo del sistema serotoninergico è stato implicato da bassi livelli di acido 5-idrossiindoleacetico nel liquido cerebrospinale o da una risposta smussata alle sfide neuroendocrine.23-27 Queste deduzioni sono state tratte da studi di valutazione di pazienti aggressivi con disturbi della personalità e disturbi da uso di sostanze.10
I dati indicano che il trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) è benefico nei pazienti con aggressività; la fluoxetina ha dimostrato di diminuire gli episodi di violenza nei pazienti con schizofrenia cronica; la fluvoxamina (sospesa negli Stati Uniti) aggiunta al risperidone ha dimostrato efficacia nella gestione dell’aggressività nei pazienti con schizofrenia; e il citalopram aggiuntivo è stato efficace nel diminuire gli episodi aggressivi nei pazienti con schizofrenia violenta.10
Uno studio che ha valutato l’efficacia dell’aumento della sertralina (da 50 a 200 mg) in pazienti ambulatoriali con malattia di Alz heimer che erano trattati con donepezil ha trovato un vantaggio modesto ma statisticamente significativo della sertralina sull’aumento del placebo e un vantaggio clinicamente e statisticamente significativo in un sottogruppo di pazienti con sintomi comportamentali e psicologici della demenza da moderati a gravi.28
Studi recenti che valutano gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio, donepezil, rivastigmina) suggeriscono che il donepezil riduce i sintomi comportamentali, in particolare i disturbi dell’umore e i deliri, nei pazienti con malattia di Alzheimer con psicopatologia relativamente grave.29 Inoltre, tra i residenti delle case di cura con malattia di Alzheimer probabile da moderata a grave, 26 settimane di trattamento con rivastigmina sono state associate a una diminuzione dei punteggi di valutazione per una vasta gamma di disturbi comportamentali nel sottogruppo di pazienti con sintomi comportamentali al basale.2
È importante notare che gli SSRI devono essere usati con cautela nei pazienti con una storia di mania (ad esempio, disturbo bipolare), in quanto possono attivare l’ipomania/mania o portare a cicli rapidi.10,11

Intervento non farmacologico: La terapia elettroconvulsivante (ECT) aggiuntiva è stata usata in pazienti schizofrenici aggressivi che non rispondono alla terapia farmacologica.10 Infatti, l’ECT è un trattamento efficace per i disturbi mentali gravi (ad esempio, depressione maggiore, depressione delirante, catatonia maligna, disturbo bipolare, delirio maniacale, schizofrenia e sindrome neurolettica maligna) e ha dimostrato di essere efficace nei pazienti considerati refrattari ad altri trattamenti.30 L’ECT riduce l’aggressività, l’eccitazione, la suicidalità, la malinconia e la catatonia.30 Il successo del trattamento nei bambini, negli adolescenti e negli anziani ha indicato che l’età non è una barriera all’ECT.
Sebbene esuli dallo scopo di questo articolo, le informazioni sull’uso, le controindicazioni e i vantaggi della contenzione fisica nei pazienti aggressivi e violenti, così come le informazioni sulle linee guida della Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, possono essere trovate nel Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18° edizione.
Conclusione

Mentre gli interventi ambientali e comportamentali dovrebbero essere inizialmente tentati per i sintomi neuropsichiatrici come l’agitazione e l’aggressività nei pazienti con demenza, le raccomandazioni attuali e basate sull’evidenza dovrebbero guidare l’uso di un’ampia varietà di agenti farmacologici. Si raccomanda di trattare il sottostante disturbo psichiatrico in comorbilità, e si suggerisce una terapia individualizzata e su misura basata sullo scenario clinico complessivo. Quando si considera il trattamento a lungo termine dei sintomi persistenti, si consiglia la rivalutazione periodica e la rivalutazione del piano di trattamento.

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