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I. Anemia: Quello che ogni medico deve sapere.

La presenza di anemia nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF) è associata a deterioramento cognitivo, una classe più alta New York Heart Association (NYHA), capacità di esercizio inferiore, peggiore qualità della vita, un maggior numero di ricoveri e una maggiore mortalità.

Anche se la prevalenza e il ruolo prognostico di anemia sono stati ben definiti, la sua fisiopatologia continua ad essere studiata. È in corso un’intensa ricerca per determinare se l’anemia nell’HF è un marcatore o un mediatore di prognosi avversa.

II. Conferma diagnostica: Sei sicuro che il tuo paziente ha l’anemia?

L’anemia è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come concentrazione di emoglobina <13,0 g/dl negli uomini e <12,0 g/dl nelle donne in premenopausa. Questa definizione, tuttavia, ha diverse limitazioni e non era destinato a servire come il gold standard per definire l’anemia.

Altre definizioni includono i criteri della National Kidney Foundation di emoglobina <12,0 g/dl negli uomini e <11,0 g/dl nelle donne in premenopausa e le definizioni di nuova derivazione basato su grandi campioni dal terzo US National Health and Nutrition Examination Survey e il database Scripps-Kaiser di emoglobina con <13,7 e <12.9 g/dl negli uomini bianchi e neri, rispettivamente, e <12.2 e <11.5 g/dl nelle donne bianche e nere, rispettivamente.

È importante notare quanto segue per quanto riguarda le definizioni di anemia.

• I valori più bassi nelle donne rispetto agli uomini sono notevolmente coerenti attraverso le varie definizioni.

• I valori più bassi negli afroamericani non sono ampiamente riconosciuti.

• Lo stato dei volumi può influenzare la diagnosi di anemia. I valori di emoglobina e di ematocrito sono ridotti in presenza di un aumento del volume plasmatico e aumentano inversamente con la diuresi.

• Non sono stati sviluppati criteri specifici per l’anemia in HF. (Simile ai criteri rivisti dell’OMS/National Cancer Institute per uomini e donne con malignità <14,5 g/dl e 12 g/dl, rispettivamente)

A. Storia Parte I: Pattern Recognition:

L’anemia è più comune nelle donne, gli anziani, gli afroamericani, e nei pazienti con diabete, malattia renale cronica, e quelli con un indice di massa corporea inferiore. È anche più comune nei pazienti HF con una classificazione NYHA più alta e una frazione di eiezione ventricolare sinistra più alta (Tabella 1).

Tabella 1.n

I sintomi di anemia imitano da vicino quelli di HF, tra cui dispnea, affaticamento, debolezza, deterioramento cognitivo e scarsa capacità di esercizio, e la sovrapposizione di anemia in pazienti con HF può aggravare questi sintomi (Tabella 2).

Tabella 2.n

Pertanto, lo sviluppo dell’anemia può portare ad un riconoscimento anticipato della presenza di HF.

In pazienti con HF ischemica, la precipitazione o il potenziamento dell’ischemia possono verificarsi quando l’anemia è grave.

B. Storia Parte 2: Prevalenza:

La prevalenza di anemia in HF varia (9% a 70%) secondo la definizione utilizzata, e la popolazione di pazienti (ricoverati vs pazienti esterni, conservato vs compromessa funzione sistolica ventricolare sinistra, giovane vs vecchio, uomini vs donne). La prevalenza complessiva nei pazienti della comunità con insufficienza cardiaca si avvicina al 50%.

La prevalenza di anemia in HF sembra essere in aumento come è evidente in uno studio in Olmsted County in due periodi (1979-2002, 40%), e (2003-2006, 53%). La ragione della crescente prevalenza di anemia è stata attribuita alla crescente prevalenza di HF diastolica.

C. Storia Parte 3: diagnosi concorrenti che possono mimare l’anemia.

Diversi sintomi sono condivisi da HF e anemia, e quindi stabilire la presenza o l’assenza di anemia in pazienti con HF da test di laboratorio è obbligatorio.

Deve essere notato che se l’anemia è grave, può causare HF ad alto rendimento.

D. Risultati dell’esame fisico.

Nell’anemia grave, sono presenti tachicardia e polsi confinati, c’è pallore della pelle e delle mucose, e un soffio polmonare midollare è comunemente presente.

E. Quali test diagnostici devono essere eseguiti?

• L’emocromo completo (CBC) si ottiene di routine e comprende l’emoglobina, l’ematocrito, gli indici dei globuli rossi, compresa la larghezza della distribuzione dei globuli rossi, e la conta dei reticolociti.

• Una procedura standard nel workup di qualsiasi anemia è l’esame dello striscio di sangue periferico.

Quali studi di laboratorio (se presenti) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come devono essere interpretati i risultati?

La potenziale presenza di cause multiple di anemia nella HF impone la valutazione del profilo del ferro, la misurazione della vitamina B12 acido folico e la valutazione dei test di funzionalità tiroidea.

1. Il profilo del ferro include la saturazione della transferrina, la transferrina (capacità totale di legare il ferro), il ferro sierico e la ferritina. Basso ferro sierico (<60 mg/dl), transferrina elevata (>410 mg/dl) e saturazione della transferrina ridotta (<15%) definiscono l’anemia da carenza di ferro.

Valori di ferritina da 30 a 40 ng/ml sono usati per definire la carenza di ferro in individui che non hanno malattie infiammatorie. In presenza di infiammazione, tuttavia, i livelli di ferritina sono aumentati perché è un reagente di fase acuta.

Il rapporto dei recettori sierici di trasferimento (riflettono la disponibilità di ferro del tessuto) alla ferritina è stato proposto per distinguere tra l’anemia dovuta alla carenza di ferro rispetto all’infiammazione (anemia della malattia cronica). Un rapporto di <1 favorisce la presenza di infiammazione, e >2 la presenza di carenza di ferro con o senza infiammazione.

2. Creatinina sierica e tasso stimato di filtrazione glomerulare

3. Livelli sierici di vitamina B12 e acido folico

4. Test di funzionalità tiroidea

La carenza funzionale di ferro è caratterizzata da incapacità di utilizzare le riserve di ferro disponibili. Un criterio di un livello di ferritina da 100 a 300 mg/dl in combinazione con una saturazione della transferrina <20% è stato suggerito per definire questa condizione.

Quali studi di imaging (se presenti) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come devono essere interpretati i risultati?

Per verificare la presenza di emodiluizione, si potrebbe considerare l’analisi del volume di sangue con la tecnica di etichettatura al 51 cromo o con albumina marcata con I131; il suo uso, tuttavia, è stato limitato alla ricerca.

III. Gestione.

L’eziologia dell’anemia deve essere identificata per la corretta gestione dell’anemia. Le cause di anemia in HF includono le seguenti (Tabella 3): emodiluizione, infiammazione (Tabella 4), insufficienza renale, carenza di ferro, farmaci (inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina, antagonisti del recettore dell’angiotensina e carvedilolo), carenza di vitamina B12 e acido folico, e anomalie della funzione tiroidea.

Tabella 3.n

Tabella 4.n

Tabella 5.n

Tabella 6.n

L’unico consenso nella gestione dell’anemia nella HF è nella correzione delle carenze ematiniche che includono ferro, vitamina B12 e acido folico.

La carenza di ferro è relativamente comune (almeno un terzo) nei pazienti con HF e può essere causata dall’interferenza con l’assorbimento del ferro da parte dell’epcidina, da una cattiva alimentazione, da un tratto gastrointestinale edematoso o da una perdita di sangue secondaria ai farmaci (acido acetilsalicilico e warfarin). La carenza di ferro deve essere identificata e di solito viene trattata con un’integrazione orale (tabella 7).

Tabella 7.n

L’emoglobina aumenta entro 2 settimane, il deficit è corretto per metà a 4 settimane, e completamente corretto a 8 settimane. A volte, quando si nota una mancata risposta alla supplementazione orale, il ferro può essere somministrato per via endovenosa. Sono disponibili diverse preparazioni, come il complesso di gluconato ferrico, il saccarosio ferrico e il carbossimaltosio ferrico (Tabella 8).

Tabella 8.n

Nonostante il miglioramento sintomatico riportato con il ferro per via endovenosa in pazienti con HF, il suo ruolo come intervento terapeutico può attendere un’ulteriore classificazione del suo impatto sulla morbilità e mortalità e sulla sicurezza a lungo termine.

Le prove disponibili non supportano l’uso di agenti stimolanti l’eritropoietina (ESA) nella correzione dell’anemia in pazienti con anemia e HF, perché il rapporto rischio/beneficio non è noto al momento.

A. Gestione immediata.

L’unica indicazione alla trasfusione di sangue è la presenza di un’anemia grave. Non è stato proposto alcun cut-off specifico per l’HF e si applica la raccomandazione generale di iniziare la trasfusione quando l’emoglobina è <7 gm/dl. La preparazione dei globuli rossi e non il sangue intero dovrebbe essere selezionato per minimizzare il sovraccarico di volume, e i diuretici concomitanti devono essere somministrati nella maggior parte dei pazienti con HF per evitare il sovraccarico di volume.

C. Test di laboratorio per monitorare la risposta e gli aggiustamenti nella gestione.

L’uso dell’integrazione di ferro per la correzione dell’anemia da carenza di ferro potrebbe essere monitorato ripetendo l’emoglobina in 4 settimane (correzione a metà strada) e 8 settimane (Tabella 9). Il ripristino delle riserve di ferro richiede un minimo di 6 mesi di trattamento. Nel paziente occasionale che non risponde alla supplementazione orale, una preparazione endovenosa potrebbe essere considerata.

Tabella 9.n

D. Gestione a lungo termine.

L’eritropoietina è una citochina pleiotropica di origine renale prodotta in risposta all’ipossia per promuovere la sopravvivenza dei globuli rossi inibendo l’apoptosi degli eritroblasti. L’aumento dell’emoglobina e quindi della fornitura di ossigeno potrebbe essere ottenuto con la somministrazione di agenti stimolanti l’eritropoiesi.

Tuttavia, il loro uso in pazienti non HF è stato associato a effetti indesiderati, tra cui pressione sanguigna elevata, eventi trombotici tra cui ictus e aumento del rischio di morte. Emodinamicamente causano un aumento della resistenza vascolare periferica, una riduzione della portata cardiaca e un abbassamento della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

L’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi per il trattamento dell’anemia in HF sarà determinato dai risultati dello studio Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF) in cui i pazienti con HF sistolica e anemia sono stati randomizzati a darbepoetin alfa o un placebo.

E. Insidie comuni ed effetti collaterali della gestione

L’integrazione di ferro per via orale può essere associata a effetti collaterali gastrointestinali, tra cui costipazione o diarrea, disagio addominale o nausea e vomito.

Gli effetti collaterali del ferro endovenoso sono legati alla preparazione specifica. Nello studio Fair-HF, gli eventi avversi nel gruppo che riceveva il carbossimaltosio ferrico erano simili al gruppo placebo.

IV. Gestione delle comorbilità

Non ci sono dati che guidino la gestione dell’anemia nei pazienti con HF che hanno comorbilità concomitanti tra cui insufficienza renale e diabete mellito.

Sarebbe utile, tuttavia, rivedere l’esperienza disponibile nella popolazione prevalentemente non HF.

Malattia renale cronica con anemia

Due studi hanno suggerito che il raggiungimento di un obiettivo di ematocrito o emoglobina più alto era associato a un rischio cardiovascolare più elevato. Nello studio sull’ematocrito normale degli Stati Uniti, i pazienti in emodialisi (n = 1.233) con un ematocrito di base del 27% al 33% sono stati assegnati in modo casuale a ricevere epoetina fino a un ematocrito target del 30% o del 42%.

Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di una tendenza verso una maggiore mortalità e infarto del miocardio nel gruppo con ematocrito più alto. Nello studio CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency), i pazienti (n = 1.432) con insufficienza renale cronica (GFR 27,2 ml/min/1,77 m2) e anemia (emoglobina 10,1 ± 0,9 g/dl) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere epoetina alfa per raggiungere un’emoglobina target di 13.5 g/dl o 11,3 g/dl.

Il gruppo con target di emoglobina più alto ha avuto una maggiore incidenza dell’endpoint composito (morte, infarto miocardico, ospedalizzazione per HF e ictus). Solo il 23% dei pazienti in CHOIR aveva una storia di HF.

Un terzo studio, il Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) in una popolazione di pazienti simile (n = 603), GFR 24.5 ml/min/1.73 m2 e emoglobina 11.06, correzione dell’emoglobina a un livello target di 13.0 a 15.0 g/dl rispetto al range subnormale (da 10,5 a 11,5 g/dl) non è stata associata a un’aumentata incidenza di eventi cardiovascolari (morte improvvisa, infarto miocardico, HF acuta, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), ricovero per angina o aritmia e complicazione della malattia vascolare periferica). Meno di un terzo (32%) dei pazienti aveva una storia di HF.

Sulla base di questi studi, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha rivisto le sue raccomandazioni per la considerazione di iniziare gli ESA all’emoglobina <10 g/dl e rimosso l’intervallo target precedentemente consigliato di 10-12 g/dl. Invece, ha aggiunto una dichiarazione che indica un aumento del rischio di gravi eventi cardiovascolari quando gli ESA sono stati dosati ad un obiettivo di emoglobina >11 g/dl.

Malattia renale cronica, diabete mellito e anemia

Nel Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy (TREAT), in cui 4.044 pazienti con diabete mellito tipo 2, malattia renale cronica e anemia (emoglobina ≤ 11.0 g/dl) sono stati randomizzati a un placebo o darbepoetina alfa con un’emoglobina target di 13.0 g/dl, un aumentato rischio di ictus è stato associato al trattamento con darbepoetina alfa. Nessun rischio eccessivo, tuttavia, è stato notato in pazienti (n = 1.345) con una storia di HF.

Una successiva analisi da TREAT ha dimostrato che una scarsa risposta iniziale a darbepoetina alfa che richiede dosi crescenti è stata associata a un aumento del rischio di morte o eventi cardiovascolari, che ha sollevato preoccupazioni circa l’opportunità e la sicurezza di targeting più alto livello di emoglobina, nonché la necessità di valutare la risposta agli ESA.

Pertanto, i dati disponibili derivati principalmente da pazienti non HF non supportano l’obiettivo di un più alto livello di emoglobina con l’uso di ESA.

A. Profilassi appropriata e altre misure per prevenire la riammissione.

Fino a quando il ruolo dell’anemia come marcatore o mediatore di eventi avversi non sarà chiarito, non si può fare una raccomandazione definitiva. Uno studio randomizzato relativamente grande ha documentato il miglioramento della classe funzionale NYHA, la valutazione globale del paziente auto-riferita e la qualità della vita correlata alla salute con ferro per via endovenosa; tuttavia, l’impatto sulla morbilità e sulla sicurezza a lungo termine non è stato valutato.

B. Qual è l’evidenza per la gestione specifica e raccomandazioni di trattamento?

Nessuna delle attuali linee guida HF fornisce raccomandazioni. Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2008 affermano che la correzione dell’anemia non è stata stabilita come terapia di routine.

Beutler, E, Waalen, J. “La definizione di anemia: qual è il limite inferiore della norma della concentrazione di emoglobina nel sangue?”. Sangue. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (Una revisione da leggere sui limiti della definizione di anemia dell’OMS e i nuovi criteri proposti stratificati per sesso e razza/etnia e derivati da due grandi database.)

Weiss, G, Goodnough, LT. “Anemia della malattia cronica”. N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (Una revisione completa di anemia della malattia cronica).

Jelkmann, W. “Eritropoietina dopo un secolo di ricerca: più giovane che mai”. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (Un eccellente riassunto della biologia dell’eritropoietina, compreso il suo potenziale cardioprotettivo.)

Lindenfeld, J. “Prevalenza di anemia ed effetti sulla mortalità in pazienti con insufficienza cardiaca”. Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (Una revisione estesa della prevalenza di anemia in HF nelle impostazioni paziente e ambulatoriale, così come la sua associazione con la mortalità.)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. “Anemia e insufficienza cardiaca: uno studio di comunità”. Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (Uno studio in due coorti nella comunità che dimostra un aumento nel tempo nella prevalenza di anemia in HF con maggiore prevalenza nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra conservata.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. “Anemia e mortalità in pazienti con insufficienza cardiaca: una revisione sistematica e meta-analisi”. J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. pp. 818-27. (Una revisione sistematica della letteratura che coinvolge 153,180 pazienti con HF dimostrando un’associazione indipendente di anemia, con mortalità in pazienti con entrambi conservati e compromessa frazione di eiezione ventricolare sinistra.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. “Valutazione e prognosi a lungo termine di nuova insorgenza, transitoria e persistente anemia in pazienti ambulatoriali con insufficienza cardiaca cronica”. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Questo studio mostra la natura dinamica di anemia in HF e la rilevanza di persistente così come lo sviluppo di nuova anemia in prognosi a lungo termine.)

Handelman, GJ, Levin, NW. “Ferro e anemia nella biologia umana: una revisione dei meccanismi”. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Una revisione eccellente della biologia del ferro in anemia.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. “Il ruolo del ferro per via endovenosa nella gestione dell’anemia ed evitare la trasfusione”. Trasfusione. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Una revisione eccellente della supplementazione di ferro per via endovenosa.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. “Impatto degli agenti stimolanti l’eritropoiesi sulla morbilità in pazienti con insufficienza cardiaca: un aggiornato, post-TREAT meta-analisi”. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (Una revisione sistematica e meta-analisi di nove studi controllati con placebo che arruolano 2.039 pazienti con HF. L’uso di ESA era associato a un effetto neutro sulla mortalità e l’ospedalizzazione HF.)

C. Codici DRG e durata prevista della degenza.

Diversi studi hanno riportato un’associazione dell’anemia con un aumento della durata della degenza nei pazienti ospedalizzati con HF. Non è chiaro, tuttavia, se l’anemia sia un marcatore o un mediatore.

Definizioni utili

Eritropoietina (EPO): Un ormone peptidico, prodotto principalmente nel rene, che promuove la maturazione dei precursori eritrocitari in RBC maturi bloccando l’apoptosi nel lineage delle cellule blaste.

Ferritina: La proteina nella RES che serve per immagazzinare il ferro extra corporeo.

Transferrina: La principale proteina di trasporto plasmatica che trasporta il ferro dal suo sito di stoccaggio nel sistema reticoloendoteliale (RES) al midollo osseo.

Recettore della transferrina (TFR): Un recettore sulla superficie degli eritroblasti nel midollo, che internalizza il complesso ferro-transferrina per fornire ferro alla cellula.

Ferroportina (Fp): Una proteina transmembrana sulla superficie della cellula RES che consegna il ferro di stoccaggio al plasma.

Hepcidin: Un peptide nel plasma che internalizza la Fp, bloccando così il rilascio del ferro immagazzinato dalla RES e limitando l’assorbimento del ferro alimentare.

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