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Sommario

Background: Valutare l’incidenza, le conseguenze e la strategia di prevenzione delle alloimmunizzazioni anti-D delle portatrici della variante D nella popolazione ostetrica della contea di Split-Dalmatia, Croazia. Metodi: Gli eventi di immunizzazione RhD sono stati valutati retrospettivamente per il periodo tra il 1993 e il 2012. Le donne sono state testate per l’antigene RhD e gli anticorpi irregolari. Quelle con anticorpi anti-D che non erano sierologicamente D- sono state genotipizzate per l’RHD. Sono state valutate per la loro storia ostetrica e trasfusionale e il loro titolo di anti-D. I neonati sono stati valutati per lo stato RhD, il test dell’antiglobulina diretta (DAT), i livelli di emoglobina e bilirubina, la terapia trasfusionale così come la fototerapia e l’esito. Risultati: Su 104.884 nati vivi, 102.982 donne sono state testate per l’antigene RhD. L’immunizzazione anti-D si è verificata in 184 donne che rappresentano lo 0,9% degli individui a rischio di formazione di anti-D. 181 casi si sono verificati in donne sierologicamente tipizzate come D-. Tre donne erano portatrici parziali di D (DVa n = 2, DNB n = 1), inizialmente tipizzate RhD+, e riconosciute come portatrici della variante D dopo l’immunizzazione. Il titolo anti-D variava da 1:1 a 1:16. Sei bambini erano RhD+, quattro avevano DAT positivo e due sono stati sottoposti a fototerapia. Conclusione: L’immunizzazione anti-D si è verificata nelle portatrici parziali D incinte (DVa, DNB). I bambini RhD+ avevano marcatori sierologici di malattia emolitica del feto e del neonato (HDFN), senza casi di HDFN grave.

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Introduzione

L’antigene RhD è un antigene altamente immunogenico significativo per la medicina ostetrica a causa della capacità degli anti-D di causare malattia emolitica del feto e del neonato (HDFN) . Oltre al D+ regolare, l’antigene D potrebbe essere presentato in più di 200 varianti attualmente note come varianti D. L’espressione ridotta dell’antigene D è tradizionalmente indicata come ‘D debole’, mentre ‘D parziale’ rappresenta le varianti in cui le mutazioni e i riarrangiamenti genici risultano in una sequenza proteica alterata priva di alcuni polipeptidi sulla superficie esterna della RBC, anche se è stato dimostrato che la distinzione tra D debole e parziale è fluida e che i tipi D deboli possiedono antigeni D da leggermente a notevolmente alterati. La maggior parte delle varianti D deboli nei caucasici includono D debole di tipo 1, tipo 2 e tipo 3, che non sono noti per formare alloanti-D . Al contrario, i portatori di D parziale sono inclini alla formazione di anti-D. La categoria DVI è la D parziale più clinicamente rilevante tra i caucasici, essendo la variante D più comunemente riportata per essere coinvolta nell’immunizzazione anti-D così come nella HDFN . HDFN in neonati da madri con D parziale con anti-D è stato documentato, ma nella maggior parte dei casi è stato lieve, con rare eccezioni.

Il basso rischio di immunizzazione RhD in donne con tipi D deboli 1, 2 e 3 è la ragione per cui la maggior parte degli autori ritiene che le donne con tipi D deboli prevalenti non richiedono immunoprofilassi RhD, e i pazienti D deboli potrebbero tranquillamente ricevere unità D+ RBC. Al contrario, le donne con D parziale dovrebbero essere classificate come D- considerando la loro gestione prenatale e l’immunoprofilassi RhD. In Europa, i reagenti anti-D sono selezionati per tipizzare deliberatamente le portatrici DVI incinte come D- per garantire che tali madri ricevano l’immunoprofilassi RhD nel loro secondo trimestre e/o postpartum. La distribuzione delle varianti D varia tra le diverse popolazioni, e il loro riconoscimento dipende dalla scelta dei reagenti di tipizzazione D utilizzati.

Abbiamo valutato retrospettivamente i casi di alloimmunizzazione RhD e di antigene RhD in donne incinte per un periodo di 20 anni. Per le donne che non erano sierologicamente D-, abbiamo analizzato la causa dell’immunizzazione (trasfusione o gravidanza), la loro reattività sierologica e il genotipo RHD. Inoltre, abbiamo determinato se ci sono stati casi di HDFN tra i bambini di madri RhD-alloimmunizzati D variante. Lo scopo dello studio era di valutare l’incidenza e le conseguenze delle alloimmunizzazioni anti-D delle portatrici della variante D nella popolazione ostetrica della contea di Spalato-Dalmazia.

Materiale e metodi

Il presente studio è stato eseguito presso il Dipartimento di medicina trasfusionale del Centro ospedaliero universitario di Spalato, nella contea di Spalato-Dalmazia, Croazia. La contea di Spalato-Dalmazia ha circa 5.000 nascite in un anno. L’ospedale è un’istituzione regionale responsabile della cura generale della gravidanza, del monitoraggio delle donne immunizzate da RBC e della gestione dei parti. Tutte le donne incinte in questa regione sono state tipizzate per gli antigeni ABO e RhD e testate per gli anticorpi irregolari alla loro visita iniziale. Ad ogni visita successiva, è stato eseguito solo il controllo del test antiglobulina indiretto (IAT). L’immunoprofilassi RhD viene somministrata di routine alle donne RhD- dopo il parto del bambino RhD+. Le donne con variante D sono state trattate come RhD- se la terapia trasfusionale era necessaria, ma non hanno ricevuto l’immunoprofilassi RhD. Se la genotipizzazione RHD ha rivelato un antigene D parziale, l’immunoprofilassi è stata somministrata dopo la nascita del bambino RhD+.

Gravidanze con variante D e Anti-D

Abbiamo valutato retrospettivamente gli eventi di immunizzazione RhD nella popolazione ostetrica per il periodo dal 1 gennaio 1993 al 31 dicembre 2012. Nella contea di Spalato-Dalmazia, 104.884 nati vivi sono stati registrati tra il 1 gennaio 1993 e il 31 dicembre 2012. Durante questo periodo, 102.982 gravidanze sono state testate per gli antigeni ABO e RhD e per gli anticorpi irregolari presso il nostro dipartimento (98% di copertura dello screening, che è in accordo con uno studio precedente sulla nostra popolazione ostetrica). Il numero di test di tipizzazione RhD e il numero di varianti D sierologicamente riconosciute sono stati raccolti dal protocollo scritto manualmente per i test delle pazienti ostetriche per il periodo tra il 1993 e il 2001, e dal database del computer per il periodo tra il 2002 e il 2012.

Durante questo periodo abbiamo utilizzato moduli di monitoraggio delle immunizzazioni per il follow-up delle gravidanze con alloanticorpo anti-D, che sono stati compilati dopo che sono stati rilevati alloanticorpi clinicamente rilevanti. Da questi moduli abbiamo analizzato il numero complessivo di donne incinte con immunizzazione RhD, con un’analisi dettagliata delle donne immunizzate RhD che non erano sierologicamente RhD-. Per queste donne abbiamo analizzato gli eventi di immunizzazione che potrebbero causare l’immunizzazione RhD, gravidanze precedenti, trasfusioni precedenti e somministrazione di immunoprofilassi RhD postpartum; inoltre, abbiamo analizzato il genotipo RHD delle donne con variante D. Durante la gravidanza, il titolo degli anticorpi anti-D è stato misurato a intervalli di 2-4 settimane, e i risultati di ogni misurazione sono stati registrati in moduli di monitoraggio dell’immunizzazione. I moduli contenevano anche dati sullo stato RhD dei neonati e sul test dell’antiglobulina diretta (DAT).

I dati sui bambini RhD+ di donne con variante D e anticorpi anti-D sono stati raccolti dall’anamnesi dei pazienti presso il Dipartimento di Pediatria e Neonatologia. Le informazioni raccolte includevano dati su HDFN, livelli neonatali di emoglobina e bilirubina, terapia trasfusionale neonatale e fototerapia, e altri esiti neonatali.

Tipolazione sierologica dell’antigene RhD

Nel periodo dal 1 gennaio 1993 al 10 aprile 2008 la tipizzazione RhD di routine è stata eseguita utilizzando l’agglutinazione diretta in provetta con due dei seguenti reagenti monoclonali: Anti-D M MonoGnost® (MS-201; BioGnost, Zagabria, Croazia); NovaClone® Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend (CI 175-2, D415, 1E4, Immucor Gamma, Dartmouth, NS, Canada); Anti-D MG MonoGnost® (RUM-1 IgM, MS-26 IgG, BioGnost).

Se l’antigene RhD è risultato negativo nella agglutinazione diretta, è stato tipizzato nella IAT. L’antigene RhD tipizzato negativo in agglutinazione diretta, ma positivo in IAT, è stato classificato come ‘variante D’. Il test dell’antigene RhD in IAT con il metodo della colonna è stato eseguito utilizzando la miscela monoclonale-policlonale umana Anti-D BioClone® (Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ, USA).

Dal 10 aprile 2008 al 31 dicembre 2012, la tipizzazione RhD in agglutinazione diretta è stata eseguita con tecnologia a microcolonna automatizzata utilizzando ABO-DD Grouping Cassette (Ortho Clinical Diagnostics) che contiene due reagenti monoclonali IgM anti-D (clone D7B8 e clone RUM-1). Il test dell’antigene RhD in IAT è stato omesso dopo aver introdotto la tecnologia delle microcolonne. I casi con risultati sierologici discordanti sono stati inviati all’analisi molecolare dell’RHD, e l’immunoprofilassi è stata attuata per le donne che sono risultate essere portatrici parziali di D.

Genotipizzazione dell’RHD

L’estrazione del DNA da campioni di sangue EDTA è stata fatta manualmente con QIAamp DNA Blood Mini kit® (Qiaqen, Hilden, Germania) o con Qiacube analyser® (Qiaqen). La tipizzazione molecolare delle varianti D è stata eseguita mediante kit PCR-SSP (Ready GeneWeak D® e Ready GeneCDE®; Inno-Train, Kronberg im Taunus, Germania), secondo le istruzioni del produttore.

Risultati

Nel periodo osservato, su 102.982 gravidanze analizzate per gli antigeni ABO e RhD e gli anticorpi irregolari, ci sono state 184 donne incinte affette da alloimmunizzazione RhD su 20.050 donne che erano RhD- o D variant. Questo rappresenta lo 0,9% delle donne incinte a rischio di alloimmunizzazione RhD. Di queste, 181 donne sono state sierologicamente tipizzate RhD-, e 3 immunizzazioni (1,63% delle immunizzazioni anti-D) si sono verificate in donne che erano portatrici di varianti RhD. La genotipizzazione RHD ha definito che 2 delle 3 donne erano di tipo D parziale Va, mentre 1 donna era portatrice di tipo D parziale DNB (fig. 1). Tutte e 3 le donne furono etichettate come RhD+ nella loro iniziale tipizzazione sierologica dell’antigene RhD, a causa della scelta dei reagenti che furono usati all’epoca (Anti-D M MonoGnost, NovaClone Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend. Pertanto, 2 su 3 hanno ricevuto RBC RhD+, e nessuno di loro ha ricevuto l’immunoprofilassi anti-D prenatale o postnatale. Le caratteristiche della donna D parziale con immunizzazione anti-D sono mostrate nella tabella 1. Una di loro (DVa) è stata immunizzata esclusivamente a causa della gravidanza, mentre per le altre 2 donne (DVa e DNB) l’immunizzazione è stata molto probabilmente la conseguenza della trasfusione di RBC RhD+ (tabella 1).

Durante il periodo dello studio, 484 donne sono state tipizzate come variante D (Du) utilizzando solo metodi di tipizzazione sierologica. A queste donne non è stata somministrata l’immunoprofilassi, ma hanno ricevuto unità D- RBC in caso di trasfusione (fig. 1). Non ci sono stati casi di formazione di anti-D tra loro.

La tabella 2 mostra i dati sul titolo anti-D delle madri immunizzate e i dati sui loro bambini affetti, tra cui DAT neonatale, emoglobina, bilirubina, fototerapia e terapia trasfusionale.

La donna con variante DNB è stata trovata immunizzata durante l’indagine della DAT positiva del neonato. Poiché la donna era cittadina della Bosnia ed Erzegovina ed era arrivata in Croazia poco prima del parto, non erano disponibili i dati dei suoi precedenti test immunoematologici. Tuttavia, utilizzando le informazioni sulla sua storia sanitaria, abbiamo scoperto che aveva ricevuto RBC A+ dopo il parto del bambino precedente. Il neonato ha richiesto solo la fototerapia. La sua successiva gravidanza ha portato alla nascita di un bambino il cui DAT era fortemente positivo e il bambino ha richiesto una trasfusione supplementare nel suo 8° giorno di vita. Tuttavia, la trasfusione non è stata attribuita all’emolisi, ma all’intervento chirurgico dovuto all’ernia incarcerata.

La seconda donna (D parziale di tipo Va) è stata trovata alloimmunizzata al suo ripetuto screening di routine per anticorpi irregolari nella 34a settimana della sua seconda gravidanza. La sua storia trasfusionale era negativa. Anche se portava in grembo un bambino RhD+, il suo titolo anti-D è rimasto molto basso per tutta la gravidanza. La DAT del neonato dopo il parto era negativa, e i livelli di bilirubina e di emoglobina erano nei limiti di riferimento. Tuttavia, il suo secondo bambino RhD+ ha avuto livelli di bilirubina patologicamente alti e ha richiesto la fototerapia.

La terza donna (tipo D Va parziale) è stata trovata alloimmunizzata al momento dell’analisi di routine del gruppo sanguigno e dello screening nella seconda gravidanza, la sua prima gravidanza è stata poco movimentata ma seguita dalla trasfusione di due unità di A+ RhD+ RBCs. Nonostante il fatto che delle sue quattro gravidanze successive, due hanno portato alla nascita di bambini RhD+ il cui DAT era 1+ positivo e che lei aveva il più alto titolo anti-D di tutte e 3 le donne, nessun livello di bilirubina patologicamente alto, ittero visibile, o anemia sono stati rilevati in uno dei suoi figli, i loro periodi postnatali erano senza incidenti, e sono stati dimessi dall’ospedale senza complicazioni. Complessivamente, le donne con varianti D parziali e immunizzazione anti-D in totale hanno avuto sei gravidanze con bambini RhD+. Due neonati hanno avuto bisogno di fototerapia, ma non ci sono stati casi di HDFN grave.

Discussione

Questo studio analizza le immunizzazioni RhD in donne incinte che erano portatrici di varianti D, nella contea di Spalato-Dalmazia. Abbiamo trovato 184 donne incinte con anticorpi anti-D, che rappresentano lo 0,9% degli individui a rischio di formazione di anti-D. Questo è in accordo con un recente lavoro sulla nostra popolazione ostetrica con anti-D . Una percentuale così alta è attribuita al fatto che la profilassi prenatale non è attuata nel nostro paese, e la necessità che diventi una pratica standard è già stata sottolineata. 181 donne alloimmunizzate sono state sierologicamente tipizzate come RhD-. Tre persone alloimmunizzate inizialmente tipizzate come RhD+ erano portatori parziali di D. Non ci sono stati casi di formazione di anti-D tra le donne incinte che sono state inizialmente riconosciute come variante D e sono state assegnate allo stato ‘Du’.

Nelle linee guida di alcuni paesi per la prevenzione dell’alloimmunizzazione anti-D, si afferma che le donne con D debole o Du non richiedono profilassi, mentre le raccomandazioni più recenti sottolineano l’importanza di risolvere i risultati poco chiari della tipizzazione RhD e di trattare tutte le varianti D diverse dai tipi D deboli 1, 2 e 3 come D-.

Fino al 2008, il test dell’antigene RhD nel nostro centro era basato solo sulla sierologia. Le donne risultate RhD- con il metodo della provetta per agglutinazione diretta ma RhD+ nell’agglutinazione indiretta sono state assegnate alla variante D o Du, e non hanno ricevuto l’immunoprofilassi RhD; tuttavia, sono state considerate RhD- considerando la terapia trasfusionale. Usando questo approccio, le donne incinte con antigene D parziale sono state classificate come D variante o Du. e non hanno ricevuto l’immunoprofilassi; di conseguenza, gli eventi di immunizzazione dovuti alla gravidanza non sono stati evitati. Nel nostro centro dal 2008, i casi con risultati non chiari della tipizzazione sierologica RhD sono stati sottoposti ad analisi molecolare RHD, e l’immunoprofilassi è stata attuata per le donne che sono state genotipizzate come portatrici parziali D. Anche altri studi sottolineano l’importanza della genotipizzazione RHD nelle donne in gravidanza con antigene D variante al fine di identificare correttamente i portatori parziali D a cui deve essere somministrata l’immunoprofilassi.

Tutte le 3 donne alloimmunizzate con D parziale nella nostra ricerca non hanno ricevuto l’immunoprofilassi, e 2 di loro hanno ricevuto unità RhD+ di RBC, perché non sono state inizialmente riconosciute come portatrici di varianti D, e sono state tipizzate come RhD+. Solo 1 evento di immunizzazione in una donna con D parziale era legato interamente alla gravidanza. Per le restanti 2 immunizzazioni RhD non è stato possibile determinare se la trasfusione o la gravidanza hanno causato l’immunizzazione. Questo suggerisce che il riconoscimento delle varianti D durante la tipizzazione sierologica è essenziale per garantire che i portatori di D parziale in gravidanza siano trattati come RhD- considerando la terapia trasfusionale e l’immunoprofilassi.

Dopo che la tipizzazione RhD in IAT è stata scartata per le donne incinte nel 2008, quelle con la variante DVI, se presente nella nostra popolazione ostetrica, sono state tipizzate come RhD- mentre prima erano assegnate come variante D o Du, poiché DVI dà reazioni positive nell’agglutinazione indiretta con il reagente anti-D usato per la tipizzazione IAT. Tuttavia, non abbiamo trovato casi di anti-D nelle madri DVI. Nonostante la variante DVI sia ritenuta la variante parziale D clinicamente più rilevante tra i caucasici, le donne affette nel nostro studio erano delle categorie DVa e DNB. Inoltre, la ricerca effettuata su donatori di sangue della stessa regione geografica non ha trovato nessun portatore della categoria DVI parziale. Il DNB è noto per essere la variante D parziale più prevalente nelle regioni vicine dell’Europa centrale. Nel nostro caso, l’unico portatore di DNB proveniva da una regione geografica vicina della Bosnia ed Erzegovina, mentre entrambi i portatori di DVa provenivano dall’area studiata della contea di Spalato-Dalmazia. Questo implica la necessità di prendere in considerazione la variabilità geografica nella prevalenza delle varianti D quando si implementano le norme di tipizzazione RhD e di immunoprofilassi.

Nessun caso di formazione di anti-D in donne a cui era stato inizialmente assegnato lo stato RhD+ o Du è stato attribuito ai tipi D deboli quando la genotipizzazione è stata eseguita sui casi alloimmunizzati registrati. Questo era atteso dal momento che le varianti D deboli più prevalenti in Croazia sono D debole tipo 3, tipo 1 e tipo 2 mentre nella parte mediterranea della Croazia, in cui lo studio è stato eseguito, il più comune è D debole tipo 1, seguito dal tipo 3 e 2. In contrasto con i risultati degli autori nelle popolazioni non caucasiche, dove i tipi D deboli inclini alla formazione di anti-D sono comuni, è sicuro assumere che i portatori D deboli nella nostra popolazione ostetrica non richiedono l’immunoprofilassi. Tuttavia, poiché in uno studio pubblicato in precedenza sulla popolazione croata il tipo D debole 4.2, che è noto per la formazione di anti-D, è stato trovato presente nella parte mediterranea della Croazia, la cautela è obbligatoria. Inoltre, in uno studio su donne incinte RhD- di Hyland et al. sono state trovate portatrici della variante D tra le donne alloimmunizzate. Alcuni RBC D parziali non riescono a reagire con l’anti-D anche con lo IAT. Nel nostro studio la genotipizzazione non è stata eseguita in donne alloimmunizzate RhD-; pertanto, alcuni individui con variante D con anti-D potrebbero non essere stati rilevati dalle nostre tecniche sierologiche utilizzate all’epoca.

Similmente ai risultati della maggior parte degli altri autori, le immunizzazioni anti-D delle donne con D parziale hanno portato per lo più a marcatori sierologici di HDFN, ma senza gravi conseguenze cliniche. È interessante notare che nel nostro studio la donna con il più alto titolo anti-D di tutte e 3 le donne ha dato alla luce bambini il cui DAT era solo 1+, mentre i bambini della donna con titolo più basso sono stati colpiti sierologicamente in modo più rilevante, con DAT 4+. I fattori che coinvolgono la gravità dell’HDFN sono ancora oggetto di potenziali ricerche. Nonostante la maggior parte dei casi di HDFN in madri con titolo D parziale siano lievi, è stato riportato anche un esito fatale.

Mentre la formazione di anti-D in donne non-RhD- è estremamente rara, gli eventi di immunizzazione dimostrati confermano che è importante identificare correttamente i portatori di D parziale, che devono essere considerati come RhD- considerando la terapia trasfusionale e l’immunoprofilassi. Una recente ricerca dagli Stati Uniti ha scoperto che l’esecuzione della genotipizzazione RHD tra le donne incinte con fenotipi D sierologicamente deboli è una strategia neutrale dal punto di vista dei costi, con un risparmio che probabilmente aumenterà leggermente nel tempo. Oltre all’importanza indiscussa della genotipizzazione RHD nel risolvere i risultati discrepanti della tipizzazione RhD e nel discernere le varianti D, è necessario sottolineare l’importanza della tipizzazione sierologica, poiché la necessità della genotipizzazione non sarà riconosciuta se le varianti D non sono riconosciute durante la tipizzazione sierologica iniziale e i portatori di varianti D sono assegnati RhD+. Nel nostro studio, tutte e 3 le donne incinte con anti-D non sono state inizialmente riconosciute come varianti D a causa della forte reattività dei loro RBC con i reagenti monoclonali utilizzati all’epoca. Possiamo concludere che la scelta dei reagenti per la tipizzazione sierologica RhD è cruciale per il riconoscimento delle varianti D e, di conseguenza, il riconoscimento della necessità della tipizzazione molecolare RhD.

Infine, in questo studio abbiamo trovato che non ci sono stati casi di immunizzazione RhD in donne incinte inizialmente tipizzate come variante D, ma le immunizzazioni sono avvenute in donne che erano tipizzate come RhD+. Questo implica la necessità di ulteriori indagini al fine di fare una scelta appropriata dei reagenti per la tipizzazione sierologica RhD che rileverà le varianti D a rischio di alloimmunizzazione anti-D nella nostra popolazione.

Le limitazioni di questo studio retrospettivo sono il lungo periodo di monitoraggio, i cambiamenti nei metodi e nei reagenti che sono stati utilizzati durante il periodo di studio così come l’algoritmo di test. I cambiamenti includono l’omissione della tipizzazione RhD nello IAT dopo il 2008 e l’introduzione dell’immunoprofilassi per le donne incinte con antigene D parziale dopo il 2008, mentre prima del 2008 la profilassi non veniva somministrata alle donne con qualsiasi variante D. Un’altra limitazione del nostro studio è il fatto che la genotipizzazione non è stata eseguita nelle donne alloimmunizzate RhD-.

Nonostante queste limitazioni, crediamo che sia molto importante seguire la popolazione ostetrica per un lungo periodo di tempo. Questo ci permetterebbe di valutare l’adeguatezza della strategia di tipizzazione sierologica dell’antigene RhD e la somministrazione di immunoprofilassi nelle donne incinte con varianti D.

Riconoscimenti

Gli autori sono grati a Pera Erceg-Maglic, Hanija Dadic-Jadric, Branka Skelin, Dejana Bogdanic, Ivica Bradaric, Vedrana Burilovic e Nina Ipavec per la raccolta dei dati durante la ricerca.

Prequisiti etici

Lo studio è stato approvato dal Comitato etico del Centro ospedaliero universitario di Split.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non rivelano alcun conflitto di interessi.

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