Favorevole rapporto rischio-beneficio
Ogni progetto di ricerca medica che coinvolga soggetti umani dovrebbe essere preceduto da un’attenta valutazione dei rischi e degli oneri prevedibili rispetto ai prevedibili benefici per il soggetto o per i dentisti.
Dichiarazione di Helsinki. Principio 16
La ricerca sotto forma di studi clinici controllati coinvolge componenti che offrono la prospettiva di benefici diretti legati alla salute (componenti terapeutiche), e componenti che sono inclusi esclusivamente per rispondere alla domanda di ricerca (componenti non terapeutiche). La domanda di ricerca è tipicamente inquadrata sotto forma di un’ipotesi nulla che afferma che non c’è differenza tra i bracci della sperimentazione per quanto riguarda i risultati misurati. Le componenti non terapeutiche possono assumere la forma di procedure di test diagnostici e prognostici invasivi o non invasivi, non normalmente eseguiti nel corso delle cure cliniche; l’accumulo di ulteriori parametri clinici e biochimici; l’esecuzione di test genetici investigativi su campioni di sangue o tessuti come studi di ricerca secondaria; e una maggiore intensità o durata del monitoraggio di follow-up dopo il completamento degli interventi terapeutici.
Come per altre forme di ricerca, il disegno del protocollo di ricerca dovrebbe massimizzare i benefici e minimizzare i rischi per i partecipanti alla ricerca. I comitati etici di ricerca dovrebbero impegnarsi in una valutazione sistematica e non arbitraria dei rischi e dei benefici associati al protocollo clinico, per quanto possibile (1). A tal fine, per questa sezione si raccomanda un approccio sistematico, basato su componenti, alla valutazione dei rischi e dei benefici proposto da Weijer (2). Questo approccio fa una chiara distinzione tra le componenti della ricerca descritte sopra, e sottolinea che i rischi e i benefici associati dovrebbero essere considerati separatamente – i rischi associati alle componenti non terapeutiche non possono essere giustificati sulla base dei potenziali benefici derivati dalle componenti terapeutiche. Questa nozione è discussa ulteriormente nelle sezioni che seguono.
Interventi che offrono la prospettiva di benefici relativi alla salute
Le componenti terapeutiche sono dirette al partecipante come paziente. I rischi associati alle componenti terapeutiche sono giustificati dalla prospettiva di benefici per la salute (calcolo rischio-beneficio). Tali rischi sono assunti dai pazienti che ricevono interventi terapeutici al di fuori del contesto della sperimentazione, e questo concetto è generalmente ben compreso da medici e pazienti. In generale, si riconosce che i pazienti informati possono assumere rischi maggiori (considerando sia la probabilità che l’entità) in cambio della prospettiva di benefici che giudicano utili. Nell’ambito della sperimentazione (assumendo la presenza dell’equipoise clinico, di cui si parlerà più avanti), la situazione è concettualmente analoga. Il paziente-soggetto, pienamente informato dei possibili rischi e benefici associati agli interventi terapeutici in entrambi i bracci, può quindi prendere un giudizio personale rispetto alla partecipazione al trial.
Interventi e valutazioni eseguiti esclusivamente per rispondere alla domanda di ricerca
Quindi le componenti non terapeutiche sono vissute dal partecipante come volontario della ricerca. I rischi associati alle componenti non terapeutiche (chiamati anche “rischi di ricerca delimitati”) sono giustificati dalla prospettiva di acquisire conoscenze preziose e rilevanti (un calcolo rischio-conoscenza). La conoscenza acquisita è destinata principalmente a beneficiare i futuri pazienti. I comitati di etica della ricerca, che comprendono membri con le competenze scientifiche e non scientifiche necessarie per valutare la sperimentazione proposta, dovrebbero determinare che l’inclusione di tali interventi è scientificamente necessaria in relazione agli aspetti metodologici e statistici del disegno della sperimentazione, e giustificata in relazione al valore e alla rilevanza delle conoscenze da acquisire.
Quando la ricerca coinvolge partecipanti vulnerabili come bambini o individui con ridotta capacità decisionale, i regolamenti o le linee guida possono specificare che i rischi associati alla partecipazione alla ricerca siano limitati al rischio minimo (3) o ad un aumento minore rispetto al rischio minimo. Un esempio di questo è la prescrizione normativa delle categorie ammissibili di ricerca che coinvolgono i bambini negli Stati Uniti come codificato nella sottoparte D del CommonRule (4), e anche formalmente adottato dalla F.D.A. Considerando l’approccio all’analisi del rischio basato sui componenti, queste limitazioni del rischio dovrebbero essere applicate ai componenti della ricerca non terapeutica. Così, la necessità di identificare e distinguere tra componenti terapeutiche e non terapeutiche è evidente, e dovrebbe essere delineata come tale nella domanda di ricerca.
Stabilimento dell’equilibrio clinico
I benefici, i rischi, gli oneri e l’efficacia di un nuovo metodo dovrebbero essere testati contro quelli dei migliori metodi attuali profilattici, diagnostici e terapeutici.
Dichiarazione di Helsinki. Principio 29
Test randomizzati controllati vengono eseguiti per raggiungere questo scopo, e possono anche essere usati per valutare l’efficacia comparativa dei trattamenti attualmente disponibili e utilizzati. Detto diversamente, uno studio randomizzato viene eseguito per risolvere l’incertezza sull’efficacia di un intervento, in particolare se considerato in relazione ad altri trattamenti disponibili, se presenti (5). All’inizio di uno studio randomizzato, ci dovrebbe essere una reale incertezza riguardo a quale armof dello studio può essere superiore, quando vengono presi in considerazione sia i benefici che i rischi associati agli interventi. Questa nozione è stata definita il principio di incertezza, e può essere presente a tre livelli come descritto da Rolleston (6) e Sackett (7). L’elaborazione di quest’ultimo è adattata e riassunta nella tabella seguente.
Incertezza comunitaria — che riflette il giudizio collettivo della comunità di professionisti esperti nel campo pertinente,e derivante da una valutazione sistematica delle prove esistenti nella letteratura medica
Incertezza del singolo clinico — che si riflette nell’opinione di un singolo professionista che deve decidere se raccomandare la partecipazione ad un particolare paziente
Incertezza del paziente — come espressa attraverso la relazione medico-paziente, e che rappresenta i valori del paziente derivati da una considerazione informata dei presunti benefici e rischi dei trattamenti disponibili
La nozione di incertezza della comunità è particolarmente rilevante per i comitati etici della ricerca che devono decidere se approvare la sperimentazione proposta e quindi renderla disponibile ai potenziali partecipanti. Questo livello di incertezza rappresenta il fondamento morale degli studi clinici randomizzati, ed è lo stato di equipoise clinico come originariamente concepito da Freedman (8). Equipoise implica che la dimensione e la probabilità di miglioramento previste bilanciano la dimensione e la probabilità degli effetti collaterali (rischi percepiti) dei trattamenti comparativi (9). Più recentemente, Weijer e colleghi (10) hanno nuovamente enfatizzato l’importanza dell’equipoise clinica rispetto all’incertezza sperimentata dal singolo clinico come precondizione per la sperimentazione. La presenza di equipoise clinica permette la realizzazione simultanea di due obiettivi: offrire al paziente-partecipante la migliore scommessa (in presenza di incertezza) di ottenere il miglior trattamento attraverso il processo dirandomizzazione, e acquisire conoscenze mediche preziose e rilevanti.
Gli sperimentatori che propongono uno studio dovrebbero fornire al comitato informazioni di base rilevanti a sostegno di una dichiarazione di equipoise, compreso il riferimento a una revisione sistematica pertinente(11), quando possibile. Se una revisione sistematica non è disponibile per l’argomento in esame, lo sperimentatore dovrebbe fornire al comitato i dettagli relativi alla revisione della letteratura condotta a sostegno della conduzione di uno studio controllato randomizzato. Questi dettagli dovrebbero includere una descrizione completa dei metodi e della strategia di ricerca utilizzati per acquisire e sintetizzare la letteratura medica pertinente. Una guida a questo proposito è disponibile presso la Collaborazione Cochrane (12).
Una revisione sistematica della letteratura servirà anche ad accumulare prove a sostegno della scelta di un braccio di controllo, in particolare quando vengono valutate nuove terapie. È stato dimostrato nell’analisi delle prove riportate che sono state fatte scelte inappropriate, in particolare quando le prove sono sostenute da sponsor commerciali (13). Analogamente, l’uso di controlli placebo deve essere attentamente valutato per assicurare che sia presente l’equipoise clinica. Se l’equipoise non è presente, l’uso di un controllo placebo deve essere esplicitamente giustificato. L’uso dei controlli placebo è una questione controversa (14), e una discussione completa va oltre lo scopo di questo documento.
Per quanto riguarda un particolare studio, un medico può essere o meno inequivocabile. Riconoscendo il suo status fiduciario derivato dal rapporto medico-paziente, può essere incerto se offrire la partecipazione al suo paziente. Anche se non è inequipoise, dovrebbe informare il suo paziente della disponibilità di atrial, adempiendo così all’obbligo di fornire informazioni sulle alternative a qualsiasi trattamento proposto. Infatti, è stato proposto che questo è un requisito morale (15). Analogamente, al potenziale partecipante dovrebbero essere fornite tutte le informazioni necessarie sulla sperimentazione in modo che il paziente, espressivo dei suoi obiettivi e valori medici personali, possa determinare se è inequiparato e quindi disposto a sottoporsi alla randomizzazione.
Il concetto di analisi del rischio basata sui componenti e l’applicazione dell’equipoise clinica all’analisi di un protocollo di ricerca clinica è riassunto in questa figura di Weijer, che viene riprodotta con l’autorizzazione dell’autore.
I riferimenti disponibili online sono collegati ipertestualmente
1. La Commissione Nazionale per la Protezione dei Soggetti Umani della Ricerca Biomedica e Comportamentale. Il Rapporto Belmont. 1979.
2. Weijer C. L’analisi etica del rischio. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definizioni. Rischio minimo.
4. 45 CFR 46. Subpart D. (46.404 a 46.407).
5. Djulbegovic, B. Riconoscimento dell’incertezza: Un mezzo fondamentale per assicurare la validità scientifica ed etica della ricerca inclinata. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Incertezza sull’equipollenza clinica. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Incertezza sull’equipotenza clinica. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise e l’etica della ricerca clinica. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Questioni etiche nella progettazione e conduzione di studi controllati randomizzati. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle isthe moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identificazione delle revisioni sistematiche: risorse chiave. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. La Collaborazione Cochrane. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. Giugno 2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. L’etica degli studi controllati con placebo – Una via di mezzo. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. Come risolvere un dilemma riguardante gli studi clinici randomizzati. NEJM 1999; 341:691-693.