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Terapia combinata con SGLT2i e una potente formula omega-3 sembra ridurre il contenuto di grasso del fegato; e dapagliflozin da solo può essere modificante la malattia per NAFLD.

Con Jan Eriksson, MD, PhD, e Arun Sanyal, MD

A fronte del rapido aumento della prevalenza della malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD) e un aumento associato di tipo 2 diabete e malattie cardiovascolari, sia negli adulti che nei bambini, e con un rischio significativo di progressione verso la steatoepatite in stadio avanzato (NASH) e la fibrosi,1 c’è un urgente bisogno di un trattamento efficace.

Combinando l’inibitore SGLT2, dapagliflozin (Farxiga) con l’acido carbossilico omega-3 (Epanova, un prodotto per l’ipertrigliceridemia a livello di prescrizione) ha ridotto significativamente il contenuto di grasso del fegato in pazienti obesi con diabete di tipo 2 (T2D) e NAFLD, secondo i risultati dello studio EFFECT-II.2

La valutazione del contenuto del fegato misurata con l’imaging della frazione di grasso a densità protonica (PDFF) si è dimostrata un efficace strumento non invasivo per confermare la NAFLD ma non per distinguere gli stadi più avanzati della malattia.3,4

Chiusura del trattamento per la malattia del fegato grasso non alcolica

Dapagliflozin da solo ha ridotto tutti i biomarcatori di danno epatocitario misurati così come il fattore di crescita dei fibroblasti-21, che suggerisce un effetto modificante la malattia per NAFLD,2 secondo i ricercatori.

Entrambi i risultati sono importanti, Jan W. Eriksson, MD, PhD, un coautore dello studio e professore di ricerca sul diabete all’Università di Uppsala in Svezia, ha detto EndocrineWeb.

Al momento non ci sono farmaci approvati per gestire NASH. Le raccomandazioni di trattamento per NAFLD sono state limitate a consigliare ai pazienti di apportare modifiche allo stile di vita coerenti con la gestione del diabete di tipo 2 e l’obesità, vale a dire miglioramenti dietetici, perdita di peso e aumento dell’esercizio fisico e farmaci adatti a gestire le condizioni concomitanti.

Ad esempio, dapagliflozin è indicato per T2D e ha dimostrato di ridurre l’emoglobina A1c (HbA1c), peso corporeo, grasso corporeo e pressione sanguigna.5 Può anche ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e morte quando aggiunto allo standard di cura.6

“L’incentivo per fare questo studio è stato quello di guardare l’efficacia di questa combinazione per la malattia del fegato grasso,” ha detto, tanto più che non ci sono completati studi controllati con placebo degli effetti di SGLT2is sul grasso del fegato e biomarcatori di danno epatocitario in quelli con tipo 2 diabete e NAFLD.

La necessità di una terapia efficace è chiaro dato una prevalenza di NAFLD in quelli con diabete di tipo 2 a circa il 75%, e pazienti con diabete di tipo 2 avendo un rischio maggiore di sviluppare NASH, una forma più aggressiva della malattia.

I risultati degli studi favoriscono la terapia combinata per la NAFLD

Gli acidi carbossilici Omega-3 (OMCA) contengono una miscela di acidi grassi liberi non esterificati, una nuova entità chimica con una migliore biodisponibilità rispetto alle forme di estere etilico o triacilglicerolo da banco, che la rende una considerazione interessante per potenziare la gestione terapeutica della NAFLD e NASH.

Gli autori hanno sottolineato i risultati di una meta-analisi in cui il trattamento con acidi grassi omega tre della NAFLD ha mostrato una riduzione del grasso epatico anche senza perdita di peso.7

In questo studio di fase 2a,2 i ricercatori hanno assegnato in modo casuale 84 persone con diagnosi di diabete di tipo 2 e NAFLD a uno dei quattro gruppi di trattamento:

• 10 milligrammi di dapagliflozin
• 4 grammi di OM-3CA
• Alla pari di dapagliflozin e OM-3CA
• Placebo

I pazienti avevano in media 65.5 anni con un BMI di 32,2 e un PDFF epatico del 18%.2

Tutti e quattro i protocolli di trattamento hanno ottenuto una riduzione del PDFF epatico. I cambiamenti relativi sono stati: -13% per dapagliflozin, -15% per Om-3CA, e -21% per la combinazione. Tuttavia, solo la terapia combinata -dapa più OM-2CA- ha raggiunto una riduzione significativa del PDFF epatico (P = 0,046) e del volume totale del grasso epatico (cambiamento relativo, -24%, P =0,037) rispetto al placebo.2

Il trattamento di dapagliflozin da solo ma non quello combinato ha mostrato una riduzione dei biomarcatori di danno epatocitario. La terapia da sola, così come la combinazione di SGLT2i più OM-3CA, ha ottenuto miglioramenti nel controllo del glucosio, riduzione del peso corporeo e riduzione del volume del grasso addominale.

Tuttavia, i trattamenti non hanno influenzato i biomarcatori dello stress ossidativo degli acidi grassi, e non si sono verificati eventi avversi nuovi o inaspettati che differiscono dalle ricerche precedenti.

Necessario portare avanti questo studio di prova del concetto

Chiesto cosa c’è dopo per questo studio EFFECT-ll, il dottor Eriksson ha convenuto che è necessaria più ricerca. Dopo tutto, trattamenti più mirati sono estremamente necessari, ha detto a EndocrineWeb, a causa del numero di pazienti che hanno o svilupperanno NAFLD e NASH. Già la prevalenza di NAFLD in quelli con diabete di tipo 2 è circa il 75%, ha detto il dottor Eriksson.

Mentre i risultati dello studio EFFECT-ll sono suggestivi di beneficio,2 ha riconosciuto che sarebbe necessaria una ricerca più robusta per confermare l’efficacia della doppia terapia con dapagliflozin e OMCA.

Chiesto se la terapia di combinazione ha ridotto il grasso del fegato abbastanza che sarebbe stato considerato clinicamente significativo, il dottor Eriksson ha detto: “probabilmente, non siamo ancora arrivati a dimostrare che dapagliflozin da solo o con omega-3 può ridurre il rischio di gravi malattie epatiche in questi pazienti.”

Lo studio aggiunge informazioni importanti per questa popolazione, ha detto Arun Sanyal, MD, un epatologo e professore di medicina, psicologia e patologia molecolare alla Virginia Commonwealth University di Richmond che non è stato coinvolto nello studio, ma ha accettato di rivedere i risultati.

“Sappiamo subito che gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato di migliorare MACE e mortalità per tutte le cause,” ha detto EndocrineWeb. “Qui, in questo studio di prova del concetto, hanno guardato la combinazione, e hanno dimostrato che la combinazione ha avuto un effetto maggiore sui trigliceridi epatici, ma era un modesto effetto additivo.”

Un nuovo risultato è stato un effetto dimostrato per ottenere una riduzione del grasso del fegato anche senza una biopsia. “Questo pone le basi per ulteriori ricerche”, ha detto il Dr. Sanyal.

Combinare i trattamenti ha anche la promessa di ridurre il peso della pillola per le persone con diabete di tipo 2 e problemi al fegato, ha detto il Dr. Sanyal. Così com’è, “la persona media con NASH è tipicamente prendendo 10 farmaci al giorno,” ha detto, compresi i farmaci per il loro diabete, iperlipidemia, ipertensione, ansia e depressione.

Lo studio ha ricevuto finanziamenti da AstraZeneca, che prodotti Farxiga. Dr. Eriksson ha ricevuto parcelle di consulenza da Astra Zeneca. Dr. Sanyal non ha conflitti in relazione a questa ricerca.

Fonti