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Di Michael Drues, Ph.D, Presidente, Vascular Sciences

L’attuale definizione di un prodotto di combinazione, secondo il Codice dei Regolamenti Federali (CFR), è un prodotto che coinvolge un dispositivo medico e/o un farmaco e/o un biologico – combinando qualsiasi due di queste categorie di prodotti, e talvolta anche tutti e tre.

L’esempio più noto di un prodotto combinato è lo stent a rilascio di farmaco (DES), che è un’impalcatura rivestita con un farmaco per impedire la crescita di tessuto cicatriziale in un’arteria. Tuttavia, il DES è un esempio molto semplice. L’esempio per eccellenza di un prodotto combinato è quello che stiamo iniziando a vedere nelle aree dell’ingegneria dei tessuti (ciò che alcuni chiamano medicina rigenerativa) e della nanotecnologia biomedica.

La maggior parte delle persone ha una visione molto limitata dei prodotti combinati. Ci sono prodotti combinati in fase di sviluppo oggi che coinvolgono molte più cose dei soli farmaci, biologici e dispositivi medici. Coinvolgono gli alimenti. Coinvolgono i nutraceutici. Coinvolgono cosmetici, o i cosiddetti cosmeceutici. Coinvolgono tutti i tipi di tecnologie. Da un punto di vista normativo, questi prodotti combinati emergenti presenteranno delle vere sfide per il futuro, perché non abbiamo la regolamentazione per sostenerli. Più su questo tra un momento.

Cosa non è un prodotto di combinazione
L’incorporazione di due (o più) prodotti della stessa categoria, d’altra parte, non è considerata un prodotto di combinazione.

Per esempio, una combinazione farmaco-farmaco non è un prodotto di combinazione, anche se sta diventando sempre più comune nel mondo farmaceutico mettere più farmaci nella stessa capsula o pillola. Nella medicina clinica, chiamiamo queste terapie combinate; ma nel mondo normativo, non sono prodotti combinati. Ora, si potrebbe sostenere che consegnare qualsiasi farmaco come una pillola – per esempio, una semplice aspirina – rappresenta un prodotto combinato, nel senso che l’aspirina è l’ingrediente farmaceutico attivo (API) e tutto il resto è il vettore. Ma sto divagando…

Anche il dispositivo-device non è un prodotto combinato. Se avete due dispositivi che sono usati insieme o confezionati insieme, non sono considerati un prodotto di combinazione, in senso stretto. È necessario avere un farmaco e un dispositivo, un biologico e un dispositivo, un biologico e un farmaco, o tutti e tre insieme.

Companion Diagnostics – A Case Study
Un’area crescente di prodotti combinati legati ai dispositivi è la companion diagnostics. Una diagnostica di accompagnamento è una forma di diagnostica in vitro (IVD) – un sottoinsieme dell’industria dei dispositivi medici – che viene usata con un farmaco.

Una cosa che mi ha sempre fatto impazzire del modo in cui pratichiamo la medicina è che dobbiamo aspettare che un paziente ingoi una pillola per determinare se quel farmaco funzionerà. Vorrei sapere, con un alto grado di certezza, se quella pillola funzionerà o meno in quel paziente prima di dargliela. Se non funzionerà, non gliela darò. Gli darò qualcos’altro.

Con la diagnostica di accompagnamento – alcune delle quali sono ora sul mercato – possiamo effettivamente rispondere a questa domanda. Basandoci sul genoma del paziente o sulla sua biochimica, o su una combinazione dei due, possiamo raggiungere un livello ragionevole di certezza se quel particolare farmaco funzionerà o meno in quel paziente, prima di darglielo.

Probabilmente la diagnostica di accompagnamento più conosciuta è per il farmaco anticoagulante Plavix, comunemente usato, che previene i trombi, o coaguli di sangue, in pazienti che sono suscettibili di attacchi di cuore e ictus ischemici. Plavix funziona molto bene per un numero relativamente piccolo di persone, ma per altri non funziona affatto. E per alcuni, in realtà può essere pericoloso. Per ovvie ragioni, è importante sapere in quale gruppo cade il paziente, prima di dargli il farmaco. Ora abbiamo la possibilità di farlo, e stiamo iniziando a farlo anche con altri farmaci.

Da un punto di vista normativo, la diagnostica di accompagnamento è interessante, perché è vista come un prodotto combinato in alcune parti del mondo, compresi gli Stati Uniti. La FDA a volte li considera prodotti di combinazione con etichetta incrociata, dove il farmaco e il diagnostico sono confezionati separatamente ma hanno etichette che puntano l’uno all’altro.

Vantaggi dello sviluppo di prodotti di combinazione
Circa un terzo di tutti i prodotti medici in sviluppo oggi sono prodotti di combinazione. Secondo i dati pubblicati da Research and Markets, il solo segmento dei prodotti combinati farmaco-dispositivo crescerà fino a 115 miliardi di dollari entro il 2019. Questa è chiaramente un’area di rapida crescita e grande opportunità per i produttori di dispositivi medici.

Perché i prodotti combinati stanno guadagnando tanta popolarità? Penso che sia perché i prodotti combinati mantengono la promessa di non impedire semplicemente che il danno di una malattia o di una lesione peggiori, ma di invertire o cancellare effettivamente il danno, come se il paziente non avesse mai saputo di avere la malattia per cominciare.

Condividerò alcuni esempi. Se un paziente ha un attacco di cuore, e una parte del suo miocardio (cuore) diventa necrotico (muore), possiamo fare un’angioplastica, possiamo mettere uno stent, possiamo mettere uno stent a rilascio di farmaco, possiamo mettere un centinaio di stint a rilascio di farmaco se vogliamo. Ma dal punto di vista di quelle cellule cardiache morte, abbiamo ottenuto qualcosa?

Assolutamente no. Il miglior risultato che possiamo sperare a questo punto è di evitare che il problema peggiori. In medicina, lo chiamiamo un trattamento palliativo. In assenza di qualcosa di meglio, un trattamento palliativo va bene. Il problema è che abbiamo affrontato questo limite in medicina per decenni. Il più grande vantaggio di un vero prodotto combinato – e di nuovo, non sto parlando di semplici prodotti combinati, come lo stent a rilascio di farmaci, ma di qualcosa come l’ingegneria dei tessuti – è la capacità di cancellare effettivamente il danno al cuore causato dall’infarto. Cancellare il danno al cervello causato dall’ictus ischemico, dall’Alzheimer, dal Parkinson o dalla sclerosi multipla. Cancellare i danni al pancreas causati dal diabete mellito insulino-dipendente, come se il paziente non avesse mai saputo di avere quella malattia prima.

Questo non è il prossimo progresso evolutivo della medicina; questo è un progresso rivoluzionario. È un cambiamento nell’intero ethos di come affrontiamo i problemi medici. Questo è qualcosa che tutti nel mondo medico, e per questo, le persone al di fuori del mondo medico, possono essere entusiasti. Con questioni come l’economia sanitaria e i rimborsi che diventano molto più importanti, la capacità di giustificare margini più alti per i nostri prodotti – attraverso il miglioramento dei risultati – è un enorme vantaggio competitivo.

Superare i divari di conoscenza tra le discipline
Per coloro che hanno lavorato esclusivamente nell’industria dei dispositivi, essere coinvolti in prodotti combinati vi costringerà sicuramente a uscire dalla vostra zona di comfort. Dovrete essere disposti a imparare e a parlare con persone del lato farmaceutico e biotecnologico.

Questa non è un’impresa facile, poiché molti ingegneri progettisti guardano il mondo da una prospettiva strettamente meccanica o elettrica – da una prospettiva F = MA (forza = massa x accelerazione), si potrebbe dire. I biologi molecolari, d’altra parte, guardano il mondo da una prospettiva A, T, G e C (che rappresentano le quattro nucleobasi nel vostro DNA). Non c’è molta sovrapposizione tra F = MA e A, T, G, e C. (Naturalmente, c’è una “A” in entrambi, ma non sta per la stessa cosa!)

Per la maggior parte delle persone, questa è una vera sfida. Ricordo che 20 anni fa andavo nelle aziende di dispositivi medici, cercando di convincerli dei meriti della terapia genica usando uno stent come sistema di consegna, e non sapevano nemmeno cosa fosse un gene. D’altra parte, andavo in un’azienda biotecnologica per cercare di convincerli della stessa identica idea, e non sapevano cosa fosse uno stent. C’erano enormi divari di conoscenza tra le due discipline.

Stiamo lentamente cercando di colmare questi divari, ma ci vuole molto tempo. Penso che questo – più della scienza, più dell’ingegneria, più della regolamentazione, più della proprietà intellettuale o altro – sia la singola sfida più grande. Stiamo facendo progressi, ma non molto velocemente.

Navigare un percorso normativo ambiguo
Un altro grande ostacolo che i produttori di dispositivi dovranno superare nel portare un prodotto di combinazione sul mercato è navigare nei percorsi normativi disponibili. Quando si tratta di prodotti combinati, la FDA ha seguito quello che io chiamo il modello a silos. Ha un silo per i dispositivi medici (CDRH), un altro per i farmaci (CDER), e un terzo per i biologici (CBER). In passato, questo modello ha funzionato ragionevolmente bene.

Allora arrivano i prodotti combinati, che non si adattano in modo pulito a nessuno di questi silos normativi esistenti. Per come la vedo io, abbiamo due opzioni. Una è quella di costruire un nuovo silos, un centro per i prodotti combinati (CCPER?). L’altra è quella di forzare i nuovi prodotti combinati nei vecchi silos normativi, o inserire il proverbiale piolo quadrato in un buco rotondo. La FDA ha scelto la seconda opzione, almeno per ora.

Nella scienza normativa, determiniamo il silo appropriato per un prodotto usando un concetto chiamato modalità primaria di azione, o PMOA. Fondamentalmente, cerchiamo di capire il modo più importante in cui un particolare prodotto raggiunge il suo uso previsto, o la sua azione.

Per esempio, un produttore di dispositivi ha sostenuto con successo che il PMOA per uno stent a rilascio di farmaco è la tenuta meccanica di un’arteria. L’azione del farmaco era secondaria, nel senso che aiuta semplicemente a mantenere l’arteria aperta in futuro. Poiché la PMOA è meccanica, lo stent a rilascio di farmaco è considerato un dispositivo e quindi rientra nella giurisdizione del CDRH.

In casi come lo stent a rilascio di farmaco, dove la PMOA del prodotto combinato è ragionevolmente chiara, la decisione su quale percorso normativo prendere – cioè il ramo FDA applicabile – è relativamente facile. Tuttavia, la decisione diventa molto più difficile quando si comincia a guardare al futuro, a tipi più complicati di prodotti combinati, come quelli nelle aree dell’ingegneria dei tessuti e delle nanotecnologie.

Ecco una domanda per voi: Qual è il PMOA di un organo ingegnerizzato con i tessuti (ad esempio un cuore ingegnerizzato con i tessuti)? Si potrebbe sostenere che è meccanico, che è farmacologico, che è biologico, che è tutto questo, o che non è niente di tutto questo. Ma la vera domanda è: Ha senso fare una tale domanda?

Che ci piaccia o no, questa è la prima domanda che dobbiamo porci nell’attuale paradigma normativo. E credo che questo sistema ci stia davvero frenando, sia come industria che come società. In assenza di un percorso normativo ben definito, la maggior parte delle aziende – soprattutto le piccole aziende che sono finanziate privatamente da venture capitalist o investitori angel – sono molto riluttanti a correre il rischio e perseguire una nuova tecnologia. Questo è molto spiacevole.

Molte persone credono che più regolamentazione abbiamo, meno innovazione ci sarà. Capisco perché la pensano così, ma non è detto che sia così. Secondo me, è possibile avere contemporaneamente una grande innovazione e una grande regolamentazione. Tuttavia, la soluzione non è quella di creare più regolamentazione, ma piuttosto di far sì che le persone inizino a pensare al di fuori della scatola normativa (o silo).

Strategia normativa: Farlo classificare come dispositivo
Fino ad allora, tutti i prodotti combinati devono continuare a passare attraverso il CDRH, il CDER o il CBER. Come produttore di prodotti combinati, quale percorso dovreste seguire? Il mio consiglio standard è quello di sostenere che il PMOA del vostro prodotto di combinazione è meccanico – quasi indipendentemente dal tipo di prodotto di combinazione su cui state lavorando – perché la maggior parte delle persone ammetterebbe che il CDRH è il percorso normativo più semplice attraverso la FDA. Mentre il processo di revisione del CDRH non è esattamente facile, è certamente più facile del CDER o del CBER, relativamente parlando.

Vincerete sempre l’argomento che il vostro dispositivo ha una PMOA meccanica? Probabilmente no, ma non lo saprete mai se non ci provate. Se perdete l’argomento, cosa avete perso? Assolutamente nulla. Se vincete l’argomento, d’altra parte, avrete raggiunto un obiettivo enorme, e cioè avere il CDRH seduto a capotavola.

Credeteci o no, ho sostenuto con successo alla FDA che un prodotto di combinazione farmaco-biologico – senza una componente evidente di dispositivo medico – ha agito principalmente in modo meccanico e, come risultato, dovrebbe essere regolamentato come un dispositivo medico. Non colpirai mai un home run se non fai oscillare la mazza!

Un nuovo paradigma per la medicina
Per le ragioni precedentemente discusse, i prodotti di combinazione sono qualcosa che tutti nell’industria dei dispositivi medici dovrebbero essere entusiasti. Non solo presentano nuove opportunità commerciali, ma possono anche aiutarci a cambiare il quadro generale, da una prospettiva sociale. Con i prodotti combinati, possiamo andare oltre la semplice creazione di un altro prodotto “anch’io” – la prossima iterazione di un catetere, uno stent o anche una pillola – per cambiare davvero l’ethos di come ci avviciniamo ai problemi medici.

Il dottor Drues sta anche tenendo un corso online in due parti sui prodotti combinati il 3 aprile e il 10 aprile 2014. Queste sessioni interattive scaveranno molto più a fondo nei benefici clinici e commerciali, nelle questioni normative e nei modi per superare le sfide associate ai prodotti di combinazione. Registratevi oggi stesso su www.lifesciencetraininginstitute.com.

Informazioni sull’autore

Michael Drues, Ph.D., è presidente di Vascular Sciences, una società di istruzione, formazione e consulenza che offre una vasta gamma di servizi alle aziende di dispositivi medici, farmaceutiche e biotecnologiche. Ha lavorato per – e consultato con – le principali aziende di dispositivi medici, farmaceutiche e biotecnologiche che vanno dalle start-up alle Fortune 100.

Drues lavora regolarmente per la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, Health Canada, gli uffici brevetti statunitensi ed europei, i Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) e altre agenzie normative e governative di tutto il mondo. È anche professore aggiunto di medicina, ingegneria biomedica e biotecnologia presso diverse università e scuole mediche, insegnando corsi di laurea in affari normativi e studi clinici, progettazione di studi clinici, affari normativi di dispositivi medici e sviluppo di prodotti, prodotti combinati, fisiopatologia, tecnologia medica, medicina traslazionale e biotecnologia.

Ha ricevuto il suo B.S., M.S, e Ph.D. in ingegneria biomedica dalla Iowa State University.

Lo si può raggiungere all’indirizzo [email protected] o su LinkedIn.

Immagine del sistema CoreValve TAVR per gentile concessione di Medtronic, Inc.