L’uso degli antipsicotici nel BD risale agli anni 60, prevalentemente nella fase acuta, rispetto al placebo (Klein e Oaks 1967) e al litio, nella mania acuta (Prien et al. 1972), così come nella psicosi funzionale (Johnstone et al. 1988). Lo studio di Prien et al. ha trovato un’efficacia paragonabile al litio nella mania acuta, e quest’ultimo effetti significativi della pimozide, anche se non del litio, sui sintomi psicotici, nella psicosi indifferenziata. L’efficacia antipsicotica nella mania acuta è chiara, l’evidenza meta-analitica suggerisce una maggiore efficacia per l’aloperidolo rispetto al litio (SMD 0,19), con eterogeneità tra i composti, con antagonisti della dopamina prevalentemente come l’aloperidolo che hanno maggiore efficacia (Cipriani et al. 2011).
Il primo studio osservazionale sugli antipsicotici per il trattamento di mantenimento sembra essere l’uso della clozapina in persone che frequentano un servizio per i disturbi dell’umore resistenti (Zarate et al. 1995). Un vantaggio degli antipsicotici di seconda generazione (SGA) era la loro minore propensione a causare disturbi del movimento, rispetto agli antipsicotici di prima generazione (FGA), una meta-analisi del 2017 ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella discinesia tardiva tra le classi (circa il 20% rispetto al 30%), con una minore prevalenza nei soggetti naïve FGA (circa il 7%) (Carbon et al. 2017). Altri effetti collaterali, come gli effetti metabolici sono più prevalenti con gli SGA (vedi sotto). Una revisione sistematica e meta-analisi del 2017 sugli SGA nel trattamento di mantenimento della BD ha incluso 15 RCT, della durata da 6 mesi a 2 anni, e uno studio osservazionale della durata di 4 anni (Lindström et al. 2017). Questo ha esaminato la monoterapia e la terapia aggiuntiva a litio, valproato di sodio o lamotrigina. Gli antipsicotici esaminati includevano olanzapina (4 studi), quetiapina (4 studi), aripiprazolo (3 studi), risperidone (3 studi) e ziprasidone (1 studio). Le meta-analisi hanno mostrato che la monoterapia antipsicotica è superiore al placebo per la riduzione del rischio complessivo di ricaduta (olanzapina: RR 0,52 (95% CI 0,38-0,71), 2 studi; quetiapina: HR 0,37 95% CI 0,31-0,45), 2 studi; risperidone: RR 0,61 (95% CI 0,47-0,80), 2 studi), anche se la qualità degli studi, secondo il GRADE, era molto scarsa. Come aggiunta agli stabilizzatori dell’umore convenzionali (litio/valproato/lamotrigina), quando somministrato a persone che avevano risposto al trattamento acuto, c’è stato un effetto benefico per l’aripiprazolo (RR 0.65, 95% CI 0,50-0,85; 2 studi), olanzapina (RR = 0,49 (95% CI 0,27-0,91; uno studio), quetiapina (RR 0,38, 95% CI 0,32-0,46; 2 studi) e ziprasidone (RR 0,62, 95% CI 0,40-0,96; 1 studio). Uno studio con risperidone long-acting injection (LAI) in persone con disturbo bipolare 1 e 4 o più episodi nell’anno precedente, non è risultato statisticamente significativo nella meta-analisi per la ricaduta nella mania o nella depressione, anche se ha mostrato un beneficio in un follow-up di 52 settimane rispetto al placebo come add-on al trattamento abituale, con una riduzione di 2,3 volte del rischio di ricaduta in qualsiasi episodio di umore (Macfadden et al. 2009). Il trattamento aggiuntivo con quetiapina è stato l’unico farmaco che ha ridotto sia gli episodi maniacali (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 studi) che depressivi (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 studi). Tutti gli studi tranne uno avevano un disegno arricchito, cioè i pazienti assumevano il farmaco prima della randomizzazione, essenzialmente una forma di bias di selezione. Due degli RCT includevano persone con disturbo bipolare 2 (Tabella 1).
I tassi di interruzione come coadiuvante variavano da un hazard ratio di 0,66 (ziprasidone) a 0.89 (aripiprazolo), con un aumento di peso (definito come aumento del > 7%) notato quando si sono meta-analizzati tutti gli antipsicotici.
Un antipsicotico non esaminato in questa revisione era il lurasidone, che ha una licenza FDA come monoterapia e trattamento aggiuntivo a litio e divalproex per il trattamento acuto della depressione bipolare, e l’asenapina, che è stata recentemente esaminata in uno studio di mantenimento. Dopo un RCT di 6 settimane in doppio cieco controllato con placebo sulla monoterapia con lurasidone o sul trattamento aggiuntivo con litio o divalproex, i partecipanti sono stati randomizzati a uno studio esteso di 6 mesi con lurasidone come monoterapia o trattamento aggiuntivo. Sebbene non sia un risultato primario, la mania emergente dal trattamento si è verificata nell’1,3% nel gruppo in monoterapia e nel 3,8% nel gruppo aggiuntivo. Tra i rispondenti dello studio di estensione, il 10,2% ha incontrato criteri post hoc per la ricaduta della depressione durante i 6 mesi di trattamento nel gruppo della monoterapia, il 10,2% ha incontrato criteri di ricaduta nel gruppo della terapia aggiuntiva. La natura dello studio rende difficile confrontare le ricadute di depressione e mania con altri trattamenti, anche se la bassa incidenza di ricadute maniacali va notata (Ketter et al. 2016). Un recente studio in doppio cieco controllato con placebo di 26 settimane sulla terapia di mantenimento con asenapina in 253 persone con disturbo bipolare ha riscontrato un tempo statisticamente significativo più lungo alla ricaduta di qualsiasi episodio dell’umore (maniacale o depressivo), HR = 0,16 per l’episodio maniacale, HR = 0.35 per l’episodio depressivo, anche se non per gli episodi misti (anche se lo studio potrebbe essere stato sotto-potenziato, essendo queste analisi post hoc) (Szegedi et al. 2018).
A questa letteratura vanno aggiunti gli RCT delle iniezioni a lunga durata d’azione (LAI). Uno studio randomizzato controllato con placebo di 52 settimane di aripiprazolo depot ha mostrato un effetto benefico nella malattia bipolare 1, con un hazard ratio di 0,45 nella ricorrenza di qualsiasi episodio dell’umore, visto prevalentemente con episodi maniacali, rispecchiando l’evidenza per l’aripiprazolo orale (Calabrese et al. 2017). Un’efficacia simile si riscontra anche per il risperidone LAI, rispetto al placebo, da due studi, della durata di 18 e 24 mesi (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), nella prevenzione delle ricadute, con un rapporto di rischio combinato di 0,42 per i sintomi maniacali, ipomaniacali o misti, ma non per le ricadute depressive. Una revisione che riassume tre studi di LAI rispetto agli antipsicotici orali non ha trovato alcuna differenza nei tassi di ricaduta, anche se l’analisi di sensibilità ha mostrato un beneficio nelle persone con malattia a ciclo rapido (Kishi et al. 2016).
Il primo studio per confrontare l’efficacia della monoterapia antipsicotica con il litio per la prevenzione delle ricadute nella BD ha esaminato l’olanzapina rispetto al litio per la ricaduta in qualsiasi episodio dell’umore. Lo studio comprendeva un co-trattamento in aperto per 6-12 settimane, un taper in doppio cieco per 4 settimane e una monoterapia in doppio cieco per 48 settimane. Non ha trovato alcuna inferiorità per l’olanzapina per l’esito primario, l’ospedalizzazione per qualsiasi episodio dell’umore (Tohen et al. 2005). Una meta-analisi del 2014, di Miura et al., ha condotto meta-analisi a coppie e di rete esaminando l’efficacia e la tollerabilità dei trattamenti per la fase di mantenimento della BD. La meta-analisi di rete tiene conto dei problemi riscontrati nelle meta-analisi convenzionali, in cui vengono effettuati confronti a coppie, e permette il confronto tra diversi interventi, dato che c’è un comparatore comune all’interno della rete. 33 studi sono stati inclusi nell’analisi di rete, esaminando 17 composti/combinazioni. Gli antipsicotici esaminati erano aripiprazolo, olanzapina, paliperidone, quetiapina e risperidone LAI. Ha trovato che tutti gli interventi erano più efficaci del placebo nel prevenire le ricadute, a parte l’aripiprazolo, la carbamazepina, l’imipramina e il paliperidone. Va notato che gli studi più recenti sull’aripiprazolo non sono stati inclusi. Solo il litio e la quetiapina erano più efficaci del placebo nel prevenire le ricadute della depressione. La qualità delle prove era variabile, con le migliori prove esistenti per il litio, oltre ad altri risultati (ad esempio, il funzionamento sociale). Questo ha portato gli autori a concludere che il litio dovrebbe rimanere la terapia di prima scelta per il trattamento di mantenimento (Miura et al. 2014). Ciò che colpisce da questa meta-analisi del trattamento di mantenimento è il grado di somiglianza dell’effetto a quello visto negli studi sul trattamento degli episodi acuti – un punto fatto da Taylor, che ha trovato una stretta associazione tra le migliori stime di effetto rispetto al placebo sulla prevenzione delle ricadute rispetto ai tassi di risposta per gli episodi acuti riportati in altre meta-analisi di rete (correlazione per gli episodi maniacali o misti, r = – 0,91, p = 0,01) e una tendenza simile per gli episodi depressivi (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Questo suggerisce un effetto reale, al contrario di un artefatto statistico, e suggerisce anche che i trattamenti che sono efficaci in modo acuto possono essere efficaci per la profilassi. Questo è stato recentemente confermato da una meta-analisi dello stesso autore, che mostra che il litio ha effetti acuti sulla ricaduta nella mania, entro 4 settimane (Taylor 2018).
Viste le prove esistenti per la lamotrigina, autorizzata negli USA e nell’UE per la prevenzione della ricaduta della depressione nelle persone con malattia bipolare 1 con episodi prevalentemente depressivi (Goodwin et al. 2004), vale la pena confrontare la sua efficacia agli antipsicotici – in particolare per la BD dopo un episodio depressivo. La meta-analisi di rete di Miura (sopra) (Miura et al. 2014) ha dato una dimensione dell’effetto per la lamotrigina di 0,69 (95% CI 0,5-0,94) per episodio depressivo, ricaduta o recidiva. I valori comparativi per gli antipsicotici erano olanzapina 0,8 (95% CI 0,57-1,12), quetiapina 0,48 (95% CI 0,34-0,67), risperidone LAI 1,32 (95% CI 0,84-2,09), e 0,76 (95% CI 0,61-0,93) per il litio. A livello pragmatico, la lamotrigina è comunemente aggiunta ad altri trattamenti di mantenimento, compresi gli antipsicotici, e un importante contributo alla letteratura è lo studio CEQUEL (Geddes et al. 2016). Questo RCT in doppio cieco controllato con placebo ha arruolato persone con un nuovo episodio depressivo a lamotrigina o placebo, trovando una riduzione dei sintomi depressivi (misurati dal Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) a 12 settimane e 52 settimane (quest’ultimo statisticamente significativo, – 2,69, 95% CI – 4,89 a – 0,49]; p = 0.017), con un miglioramento maggiore in quelli che non ricevono acido folico.
L’unico studio di mantenimento degli antipsicotici nella mania post-primo episodio ha reclutato 61 persone con psicosi maniacale primo episodio i cui sintomi avevano risposto a quetiapina e litio e li ha randomizzati a quetiapina (dose media 437.5 mg) o litio (livello medio 0.6 mM). Utilizzando un modello misto, disegno a misure ripetute, hanno trovato il litio superiore alla quetiapina sulle misure cliniche (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), impressione globale clinica), e sul funzionamento (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
Nel tentativo di combinare le conoscenze sull’efficacia dei farmaci nel trattamento di mantenimento con il quadro clinico della BD, Popovic et al. (2012) hanno analizzato studi di durata superiore alle 24 settimane, assegnando un indice di polarità, dando un valore numerico per gli effetti profilattici rispetto alla depressione (< 1) e alla mania (> 1). Gli esempi includono 4,38 per l’aripiprazolo e 0,4 per la lamotrigina. Questo è intuitivamente attraente, anche se per i composti con efficacia equivalente (ad esempio litio, 1,39 e quetiapina, 1,14), l’interpretazione può essere più difficile.
Per l’efficacia, un recente studio di registro nazionale (finlandese) ha esaminato la riospedalizzazione di persone con disturbo bipolare, per una media di circa 7 anni. Ha trovato che il risperidone LAI (HR, 0,58), il gabapentin (HR, 0,58), la perphenazina a lunga durata d’azione (HR, 0,60) e il carbonato di litio (HR, 0,67) erano associati al minor rischio di riospedalizzazione psichiatrica. Gli autori hanno riconosciuto possibili confondenti, anche se aggiustati per la variabilità individuale utilizzando ogni paziente come proprio controllo (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). L’uso suggerito dei LAI è interessante, dato il grado di non aderenza ai farmaci visto nella BD (20-66%) (Lingam e Scott 2002), anche se la letteratura dagli RCT sulla schizofrenia non mostra alcuna differenza nei tassi di ricaduta rispetto ai farmaci orali (Kishimoto et al. 2014).
La superiorità del litio è stata echeggiata in uno studio naturalistico utilizzando un database di assistenza primaria del Regno Unito di circa 500 persone con BD, dove gli autori hanno esaminato l’uso di olanzapina, quetiapina, litio e valproato di sodio in monoterapia. Hanno esaminato il fallimento del trattamento, definito come aggiunta di altri farmaci psicotropi o interruzione, e hanno trovato il tempo più lungo al fallimento per il litio, 2,05 anni (95% CI 1,63-2,51), rispetto a 0,76 anni (95% CI 0,64-0,84) per la quetiapina, 0,98 anni (95% CI 0,84-1,18) valproato, e 1,13 anni olanzapina (95% CI 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Gli autori sono stati in grado di controllare una serie di fattori di confondimento, anche se non sono stati in grado di consentire gli effetti degli episodi maniacali o depressivi.