Introduction: Cos’è il morbo di Alzheimer?
Il morbo di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza e colpisce soprattutto gli adulti anziani. Attualmente, più di 5,8 milioni di persone negli Stati Uniti hanno la malattia1, e il numero di casi è destinato a crescere esponenzialmente a meno che una cura o trattamenti preventivi possano essere identificati.
La malattia di Alzheimer è ampiamente caratterizzata da perdita di memoria, declino cognitivo e cambiamenti nel comportamento. Anche se i sintomi variano tra i pazienti, i primi segni di AD spesso si manifestano come difficoltà a completare i compiti quotidiani o perdersi in luoghi familiari. I pazienti con AD allo stadio iniziale possono anche sviluppare una mancanza di giudizio che li porta ad agire in modi non caratteristici. Può essere difficile identificare il MA allo stadio iniziale perché i cambiamenti nella memoria e nella cognizione fanno parte del normale processo di invecchiamento. Tuttavia, i danni cognitivi associati al MA sono più gravi degli effetti del normale invecchiamento. Per esempio, una persona con normale perdita di memoria legata all’età può avere difficoltà a riconoscere un conoscente, mentre una persona con AD precoce può non riconoscere nemmeno i membri della propria famiglia.
La genetica del morbo di Alzheimer
La stragrande maggioranza (95-99%) dei casi di AD non ha una causa genetica identificabile e viene definita “sporadica” o AD ad esordio tardivo. I casi rimanenti sono causati da mutazioni ereditarie e sono classificati come AD familiare (fAD). Sporadico e fAD differiscono in termini di insorgenza della malattia, con la maggior parte dei casi sporadici che compaiono dopo i 65 anni e la fAD che si verifica prima dei 65 anni e già all’età di 30 anni. Pertanto, la fAD può anche essere definita early-onset AD (EOAD).
Ci sono due categorie di geni che influenzano la possibilità di una persona di sviluppare AD: geni fattori di rischio e geni deterministici.
Geni fattori di rischio
Un gene fattore di rischio è una variante di un particolare gene che aumenta la probabilità che il portatore si ammali di AD. Tuttavia, la semplice presenza di un gene fattore di rischio non significa che una persona avrà la malattia. Come qualsiasi tratto genetico, i geni del fattore di rischio sono ereditari, e un individuo con un genitore che ha AD sporadico può essere ad un rischio aumentato per sviluppare la malattia, ma non è garantito.
Il gene del fattore di rischio AD più ampiamente studiato è APOE. Ci sono tre varianti note del gene APOE: APOEe2, APOEe3 e APOEe4. APOEe3 è la variante più comune senza effetti noti sul rischio di Alzheimer, mentre APOEe2 è una variante protettiva che diminuisce le probabilità di un individuo di ottenere AD.
Al contrario, la variante APOEe4 aumenta drasticamente il rischio di AD di una persona. Un paziente che eredita una singola copia della variante APOEe4 da uno dei genitori ha un 20-30 per cento di possibilità di sviluppare AD qualche volta nella loro vita rispetto a solo 7-10 per cento 2 per qualcuno che non è portatore della variante APOEe4. Questo numero salta al 50-60 per cento per i pazienti che ereditano due copie di APOEe4. Molti altri geni fattori di rischio oltre all’APOE vengono continuamente scoperti.
Geni deterministici
A differenza dei geni fattori di rischio, che aumentano solo le probabilità di avere il MA, i geni deterministici causano direttamente il MA. In altre parole, il semplice fatto di ereditare un gene deterministico da uno dei due genitori garantisce che un individuo svilupperà la FAD. Anche se queste mutazioni sono molto rare, chi ha un genitore con la FAD ha il 50% di possibilità di sviluppare la malattia.
Ci sono tre geni in cui le varianti mutanti causano la FAD: APP, PSEN1 e PSEN2. Anche se i meccanismi esatti in cui le mutazioni di questi geni causano la fAD non sono chiari, tutte le varianti note che causano la malattia influenzano un piccolo peptide noto come beta amiloide (Ab). Ab è normalmente prodotto nel cervello per tutta la vita di una persona; tuttavia, le mutazioni di APP o PSEN1/2 causano una sovrapproduzione di Ab o fanno sì che Ab diventi più “appiccicoso” portando alla formazione di aggregati Ab tossici. Questi risultati suggeriscono che Ab è un giocatore centrale nello sviluppo di AD. Purtroppo, le terapie che mirano all’Ab non hanno finora avuto successo negli studi clinici. Questi fallimenti hanno motivato i ricercatori a studiare approcci terapeutici alternativi volti a frenare l’inesorabile progressione dell’AD.
Terapia genica per il morbo di Alzheimer – una nuova speranza?
La capacità di cambiare i propri geni è stata a lungo il Santo Graal della ricerca medica, e recenti scoperte hanno spinto questa idea verso la realtà. Le terapie geniche che hanno come obiettivo il cervello sono tipicamente incentrate su due approcci:
- inserimento di una nuova sequenza genica nelle cellule del cervello o
- correzione di una sequenza genica difettosa che è già presente.
Nel caso del primo, la strategia è semplice. Una sequenza di DNA per un gene particolare viene sintetizzata e poi “impacchettata” in virus fatti in laboratorio che vengono poi usati per trattare il cervello. Una volta nel cervello, i “virus terapeutici” consegnano la sequenza genica del DNA in cellule mirate, che poi usano la sequenza per produrre la specifica proteina terapeutica. Questo approccio è attualmente utilizzato in studi clinici per introdurre la sequenza protettiva del DNA della variante APOEe2 in pazienti che hanno due copie di APOEe4.
Il secondo approccio comporta l’utilizzo di strumenti molecolari per cambiare una piccola porzione del DNA di una persona, di solito per correggere o rimuovere una mutazione che causa la malattia. Questo approccio di “editing genico” è tipicamente realizzato utilizzando CRISPR/Cas9. Anche se molte varianti di CRISPR/Cas9 sono in sviluppo, l’editing CRISPR “classico” coinvolge una sequenza di RNA sintetica, progettata in laboratorio, che ha come obiettivo un gene specifico. Questo RNA di targeting è necessario per guidare un enzima noto come Cas9 alla parte corretta del genoma. Cas9 può essere pensato come un paio di “forbici molecolari” che taglia fisicamente il DNA nella regione specificata dalla sequenza di RNA creata in laboratorio. Il risultato finale di questo processo è la cancellazione della mutazione difettosa che causa la malattia. Anche se questa idea può sembrare inverosimile, l’editing CRISPR/Cas9 è già in fase di valutazione in studi clinici per una varietà di disturbi.
Sommario
L’AD familiare è una malattia ereditaria in cui i portatori di varianti del gene APP, PSEN1 o PSEN2 mutanti svilupperanno l’AD nel corso della loro vita, in genere prima dei 65 anni. I bambini che hanno un genitore con fAD hanno una probabilità del 50% di ricevere il gene che causa la fAD dal genitore affetto e sviluppare la malattia.
Al contrario, le varianti del gene del fattore di rischio come l’APOEe4 aumentano le probabilità di avere il AD ma non garantiscono che un individuo sarà affetto. Sia la fAD che l’AD sporadico sono candidati per interventi basati sulla terapia genica, e le scoperte future possono cambiare positivamente le prospettive per gli individui con fattori di rischio e geni che causano la fAD.
Risorse:
- Alzheimer’s Disease Toolkit (Informazioni utili per comprendere e gestire la malattia di Alzheimer)
- Informazioni di esperti sulla malattia di Alzheimer (Articoli)
- Alzheimer’s Disease Research Review (Newsletter)
- Diminuire il rischio di Alzheimer (Articolo)
- Test genetici per l’Alzheimer (Articolo)
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