Esempio di rapporto autoptico di studente
SOMMARIO DELLA STORIA CLINICA:
Il paziente era un maschio bianco iperteso di 66 anni con una storia di trapianto cardiaco ortotopico per grave cardiopatia ischemica. Il suo regime immunosoppressivo consisteva di FK-506, Imuran e Prednisone. Le biopsie endomiocardiche uno, due e sei mesi dopo il trapianto non hanno mostrato alcun rigetto. Il suo decorso post-trapianto fu complicato da un’enterite ricorrente da citomegalovirus (CMV), trattata con gancyclovir. Nove mesi dopo il trapianto si è presentato in ospedale con anoressia e perdita di peso. La TAC dell’addome ha mostrato un ispessimento circonferenziale dell’ileo terminale e del duodeno. La biopsia endoscopica ha mostrato un linfoma polimorfo a cellule B; la biopsia del midollo osseo era negativa per il linfoma. Fu trattato con l’anticorpo anti-CD20 policlonale Rituxan e l’FK-506 fu interrotto, con apparente remissione del linfoma alla TAC. Tre mesi dopo, aveva sviluppato segni clinici di insufficienza cardiaca, compreso il versamento pleurico (citologia e colture negative) e si sentiva che la funzione del trapianto stava diminuendo. Le biopsie endomiocardiche undici e 14 mesi dopo il trapianto hanno mostrato un rigetto cellulare acuto da lieve a moderato.
Quindici mesi dopo il trapianto, il paziente è stato ammesso al SICU all’UTMB con lamentele di malessere, anoressia e dolore addominale per 3-4 giorni. All’esame fisico, era febbricitante con pressione sanguigna sistolica a 60 e frequenza cardiaca a 40. C’era dolore al quadrante superiore destro alla palpazione. L’ecografia della cistifellea mostra un ispessimento della parete e una raccolta di liquido pericolecistico. L’impressione clinica è di un’asepsi dovuta a colecistite acuta. Alle 23:00 dello stesso giorno, il paziente è diventato senza polso e cianotico. La rianimazione è stata avviata e il paziente è stato intubato. Dopo 24 ore di rianimazione e antibiotici IV, è stata eseguita una colecistectomia laparoscopica per sospetta colecistite acuta. La patologia ha mostrato una colecistite cronica e le colture del sangue e della cistifellea erano negative. Durante la successiva ospedalizzazione, la funzione cardiaca del paziente si è deteriorata, con l’ECG rivelando secondo grado blocco cardiaco (Mobitz I), QRS a bassa tensione, e le inversioni dell’onda T anteriormente. L’ecocardiogramma ha rivelato una frazione di eiezione del 25-30%. Qui ha richiesto il supporto intermittente della pompa a palloncino intra-aortica e pressori. Ha sviluppato un’insufficienza renale acuta (BUN60 mg/dl e creatinina 3,28 mg/dl) che si pensa sia dovuta allo shock cardiogeno. Fu ricominciato con FK-506. Un catetere di Hickman fu posizionato nella vena succlavia destra per un accesso IV a lungo termine, e fu dimesso dalla casa di riposo dopo che il suo stato cardiovascolare fu stabilizzato. Morì 3 giorni dopo. Un’autopsia limitata è stata eseguita circa 6 ore dopo la morte.
ESAME ESTERNO: Il corpo è quello di un uomo di 66 anni ben sviluppato e ben nutrito. Non c’è edema periferico delle estremità. C’è un’estesa ecchimosi ed emorragia intorno alle spalle, alla regione inguinale sinistra e ad entrambe le braccia. C’è un’emorragia della congiuntiva dell’occhio destro. Si vede una cicatrice da sternotomia mediana di 21 cm ben cicatrizzata.
ESAME INTERNO (CAVITI DEL CORPO)
La cavità pleurica destra contiene 700 cc di liquido giallo chiaro. La cavità pleurica sinistra è obliterata da dense aderenze fibrose. Il sacco pericardico mostra cambiamenti chirurgici e fibrosi. Ci sono 600 cc di colore paglierino chiaro nella cavità peritoneale.
CUORE: Il paziente è in uno stato successivo al trapianto di cuore ortotopico, con anastomosi chirurgiche intatte e irrilevanti agli atri destro e sinistro, al tronco polmonare e all’aorta. Il cuore allotrapiantato è di forma allargata e globosa, con un peso di 600 gm (normale maschio 270-360 gm). Il pericardio è fibrotico e aderente al cuore. Il grasso epicardico è sodo e diffuso. Una sezione del miocardio è colorata con TTC per identificare la necrosi acuta, ma non si vedono lesioni distinte. Il miocardio rimanente è rosso-marrone con un aspetto un po’ screziato. L’endocardio è bianco, con diverse petecchie. Un addensato, area bianca di endocardio è visto nel ventricolo destro, indicando possibili siti precedenti biopsia. Il ventricolo sinistro è spesso 1,8 cm (normale1-1,8 cm) e il ventricolo destro è spesso 0,3 cm (normale 0,25-0,3 cm). Le valvole sono normali, con cuspidi e foglietti delicati. Il forame ovale è chiuso. La circolazione coronarica è dominante a sinistra. Le arterie coronarie rivelano solo aterosclerosi lieve, con un massimo del 30% di stenosi da placca. C’è un redthrombus occlusivo nell’arteria coronaria destra, 2,5 cm distale al suo ostium; non c’è associato placca aterosclerotica sottostante.
AORTA: Ci sono gravi cambiamenti aterosclerotici con placche ulcerate e calcificate nell’aorta addominale.
POLMONI: Il peso combinato dei polmoni è di 1950 gm (normale maschio 820 gm). Il parenchima polmonare è rosso scuro e dalla superficie di taglio fuoriesce del liquido schiumoso. I bronchi sono normali. Diversi piccoli tromboemboli periferici si trovano nei rami dell’arteria polmonare.
SISTEMA GASTROINTESTINALE: L’esofago ha diverse ulcere ovali discrete, “perforate”, che appaiono fino a 1,5 cm di dimensione massima. Lo stomaco è grosslynormale, senza evidenza di tumore o ulcera. Due grandi ulcere con bordi ispessiti si vedono nel duodeno, vicino al midollo allungato di Vater. Queste misurano 2,0-2,5 cm nella dimensione massima. Il pancreas mostra una normale superficie di taglio lobulare. All’interno della parete del digiuno si vede un nodulo solido di A2.6 cm di diametro. Un’ulcera irregolare di 1,2 cm di diametro è visibile nell’ileo terminale. Il grosso intestino mostra numerosi diverticoli. L’appendice è presente e irrilevante. Il fegato pesa 1930 gm (normale maschio 1400-1900 gm) e ha una superficie di taglio con alternanza di aree scure e chiare, che assomiglia a un modello a noce moscata di congestione passiva cronica. Grossolanamente non c’è fibrosi significativa. La cistifellea è chirurgicamente assente. Un’area indefinita di 2.5 cm di diametro con materiale purulento centrale si vede nel tessuto molle nel sito chirurgico vicino alla porta epatis.
Sistema reticolo-endoteliale: La milza è leggermente ingrossata, pesa 250 gm (normale 125-195 gm). La milza è soda, e la superficie di taglio rivela un’area di infarto pallida a forma di bordo di 0,5x 0,4x 0,3 cm. I linfonodi in tutto il corpo sono grossolanamente irrilevanti.
Sistema genitourinario:
Il rene destro pesa 150 gm e il sinistro pesa 140 gm (normale 125-170 gm). C’è un nodulo bianco e solido di 1 cm di diametro nella corteccia renale sinistra. La vescica e gli ureteri sono normali. La prostata non è ingrossata.
Sistema endocrino:
Le ghiandole surrenali hanno conformazione e posizione normali. La tiroide non viene esaminata a causa delle limitazioni dell’autopsia.
DESCRIZIONE MICROSCOPICA
CUORE E ARTERIE CORONARIE: All’interno del miocardio, ci sono molte aree dove i miociti sono stati distrutti e sostituiti da tessuto di granulazione. Si vedono alcune aree di fibre ondulate, che indicano una necrosi ischemica acuta. Non si vedono linfociti nell’interstizio miocardico e non c’è rigetto cellulare acuto. Nessun viralinclusions sono visti. Le arteriole sono normali. Tuttavia grandi arterie epicardio-coronarie mostrano marcato ispessimento concentrico dell’intima dal tessuto connettivo colorazione blu pallido. Si vede uno strato di fibrina che riveste l’endotelio. L’arteria coronaria destra contiene un trombo anocclusivo, senza evidenza di crescita dei fibroblasti. Alcuni linfociti sono visti all’interno della media e dell’intima dei vasi. Questi cambiamenti indicano un grave rigetto vascolare.
LUNGO: C’è una quantità moderata di fluido proteico negli alveoli (edema). I capillari alveolari sono marcatamente congestionati. I pneumociti sparsi di tipo II sono ingranditi con prominenti inclusioni nucleari basofile, indicando un effetto citomegalovirus (CMV) citopatico.
LIVER: C’è una marcata congestione centrilobulare con dilatazione sinusoidale ed epatocitosi.
SPLEEN: Si vede un’area di necrosi coagulativa, che è circondata da emorragia. La quantità di polpa bianca è diminuita.
TESSUTO SOTTILE A PORTA HEPATIS: Le sezioni mostrano tessuto fibroadiposo con necrosi liquefattiva con numerosi neutrofili e fibrosi circostante (ascesso). Ci sono numerosepseudoipofe, coerenti con le specie di candida, viste sulle sezioni colorate con l’argento.
ESOFAGO: Ci sono numerose ulcere con infiltrazione di linfociti e neutrofili alla base. Nella sottomucosa si vedono numerose cellule con inclusioni di CMV.
NODULO IN GIUGNO: Il nodulo consiste in tessuto pancreatico ectopico che mostra infiammazione cronica e fibrosi. All’interno del pancreas ectopico si vedono numerose cellule portatrici di inclusioni di CMV.
DUODENO: Si vedono diverse ulcere profonde, con infiammazione cronica (linfociti) e numerose inclusioni di CMV nei fibroblasti alla base delle ulcere. Non si vede alcun linfoma.
ULCERE NEL LEONE: Le sezioni mostrano infiammazione e infezione da CMV.
RENI: Il nodulo nel rene sinistro è composto da detriti necrotici amorfi con fibrosi circostante e numerosi macrofagi carichi di emosiderina. Le colorazioni speciali sono negative per batteri, bacilli veloci acidi e funghi.
CORREZIONE CLINICOPATOLOGICA:
Questo paziente è morto 18 mesi dopo un trapianto cardiaco per una grave cardiopatia ischemica.
L’autopsia ha mostrato un grave rigetto vascolare nell’impianto. Questa forma di rigetto è caratterizzata da vasculite, endotelite e necrosi fibrinoide di arterie e arteriole con trombosi sovrapposta. A causa di questi cambiamenti vascolari, c’erano innumerevoli focolai di necrosi ischemica di varie età all’interno di entrambi i ventricoli. Questo ha portato a una grave disfunzione cardiaca, con congestione passiva cronica dei polmoni e del fegato. I sintomi e i segni di ipotensione e dolore addominale al quadrante superiore destro sono probabilmente il risultato di un’insufficienza cardiaca con congestione passiva cronica del fegato, piuttosto che sepsi e colecistite acuta. La causa della morte è l’insufficienza cardiaca dovuta al rigetto vascolare acuto.
Questa forma di rigetto differisce dal rigetto cellulare acuto, in cui i miociti sono attaccati dai linfociti. La biopsia endomiocardica può rilevare il rigetto acuto cellulare, ma non il rigetto vascolare acuto, poiché i vasi sanguigni non vengono campionati. Questo potrebbe spiegare la discrepanza tra il peggioramento della funzione dell’innesto del paziente e la comparsa solo di un lieve rigetto alla biopsia.
Le complicazioni infettive possono sopravvenire in pazienti con immunosoppressione post-trapianto. Il CMV era stato un problema per questo paziente nel suo decorso post-trapianto. All’autopsia, c’era un’infezione da CMV disseminata, che coinvolgeva i polmoni, l’esofago, il duodeno, il digiuno, l’ileo e il pancreas ectopico nel digiuno. Non c’era evidenza di linfoma nel tratto gastrointestinale altrove all’autopsia. Un’ulteriore infezione trovata all’autopsia era un’infezione da candida del colecistectomysite. Questa infezione è probabilmente iniziata dopo la colecistectomia; questa opinione si basa sulla negatività della patologia chirurgica e dei risultati della coltura dalla colecistectomia. Inoltre, l’aspetto istologico dellalesione è coerente con l’intervallo di quasi 3 settimane tra l’intervento chirurgico e la morte. Un nodulo necrotico è stato trovato nel rene, ma non è stato possibile determinarne la causa. C’erano diversi piccoli tromboemboli periferici nella vascolarizzazione polmonare, ma questi probabilmente non hanno giocato un ruolo importante nella sua morte. La diverticolosi del colon era un reperto incidentale.
In sintesi, questo paziente è morto di insufficienza cardiaca da grave rigetto vascolare acuto del suo allotrapianto cardiaco. I fattori contribuenti includevano un’infezione da CMV disseminata. Le modalità del decesso sono naturali.
DOMANDA SCIENTIFICA DI BASE:
QUALI SONO I MECCANISMI IMMUNOLOGICI DEL RIGETTO VASCOLARE?
Il modello più tipico di rigetto negli allograft cardiaci è il rigetto cellulare acuto, caratterizzato da infiltrazione miocardica da parte dei linfociti; è questo modello di rigetto cellulare che si valuta nelle biopsie endomiocardiche (1). Tuttavia, è stato sempre più riconosciuto che in alcuni pazienti, il fallimento dell’allotrapianto è dovuto al rigetto vascolare, caratterizzato istologicamente da infiammazione endoteliale e parete vascolare, portando infine a accelerato graftatherosclerosis. Questa forma di rigetto può verificarsi in assenza di rigetto cellulare acuto (2). Considerando che il rigetto cellulare acuto si ritiene che rappresenti l’attacco mediato dalle cellule T contro gli alloantigeni sui miociti, il rigetto vascolare è stato associato alla deposizione di immunoglobuline e complemento nelle pareti dei vasi, quindi è il risultato ipotizzato di un attacco immunitario umorale contro le strutture della parete del vaso (2). La patogenesi del rigetto vascolare non è compresa, ma sono stati implicati anticorpi anti-donatore, come contro gli antigeni HLA (3). Questo implicherebbe un meccanismo di ipersensibilità di tipo II. Il legame dell’anticorpo agli antigeni della parete del vaso del donatore (endoteliale) porterebbe all’attivazione del complemento attraverso la via classica. L’attivazione del complemento a sua volta porta alla lisi delle membrane mediante l’assemblaggio del complesso di attacco di membrana e al reclutamento di cellule infiammatorie (neutrofili) mediante le anafilotossine C3a e C5a. È interessante che sia stata riportata un’associazione tra l’infezione da CMV e lo sviluppo di anticorpi anti-endoteliali (4). Sebbene questi autori non abbiano mostrato una relazione tra anticorpi anti-endoteliali e rigetto vascolare, sembra possibile che tali anticorpi possano causare danni vascolari attraverso i meccanismi descritti sopra. Questo scenario potrebbe essere stato importante nel corso di questo paziente.
In aggiunta alle prove che suggeriscono il coinvolgimento dei meccanismi umorali nel rigetto vascolare, un recente studio di allografts cardiaci dall’autopsia ha rivelato un modello di rigetto vascolare suggestivo di T-cellmediated attacco immunitario diretto contro le cellule muscolari lisce del media ofepicardial e arterie intramiocardiche (5). In circa la metà dei pazienti studiati con rigetto vascolare, infiltrati di cellule T e depositi di immunoglobuline e complemento sono stati identificati nelle pareti dei vasi. Tuttavia, questi depositi sono stati visti nella media delle arterie, piuttosto che nell’intima, come riportato da altri. Queste osservazioni suggeriscono che le cellule muscolari lisce vascolari possono essere un bersaglio per entrambi i meccanismi immunitari umorali e cellulari di rigetto. In questo studio, la presenza di vasculite non ha correlato con l’intensità del rigetto cellulare nel miocardio. Questi autori suggeriscono che l’evidenza della vasculite linfocitaria mediale nelle biopsie endomiocardiche è indicativa di un coinvolgimento vascolare diffuso che è probabile che coinvolga i vasi epicardici, e può giustificare una maggiore immunosoppressione, anche in assenza di rigetto cellulare acuto.
In sintesi, sembra che entrambi i meccanismi umorali e cellulari possono essere coinvolti nel modello distinto di rigetto vascolare incardiac allografts.
1. Billingham, ME etal. Una formulazione di lavoro per la standardizzazione della nomenclatura nella diagnosi di rigetto cardiaco e polmonare. J Heart Transpl 9:587 (1990)
2. Hammond, EH etal. Il rigetto vascolare e la sua relazione con la malattia coronarica dell’allotrapianto. Journal of Heart and Lung Transplantation. 11:S111-9(1992).
3. McCarthy JF, et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary arterydisease. Transplant Proc 31:160 (1999)
4. Toyoda M etal. L’infezione da citomegalovirus induce anticorpi contro le cellule endoteliali in pazienti con trapianto cardiaco e renale. Transplant Immunol 5:104-11 (1997)
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