Le cause più comuni dei DSD sono descritte di seguito.
46,XX disturbi dello sviluppo sessuale
Iperplasia surrenalica congeniale
In generale, la CAH è la causa più frequente di genitali ambigui nel neonato, costituendo circa il 60% di tutti i DSD. L’eccessiva produzione di androstenedione provoca una femmina gonadica con un fenotipo virilizzato (46,XX DSD, precedentemente definito pseudoermafroditismo femminile).
Il difetto biochimico di base è un blocco enzimatico che impedisce una sufficiente produzione di cortisolo. Il biofeedback attraverso l’ipofisi provoca l’accumulo del precursore sopra il blocco. La manifestazione clinica della CAH dipende da quale difetto enzimatico è presente.
La CAH presenta uno spettro di anomalie, compreso il grado di allargamento fallico, l’estensione della fusione delle pieghe uretrali, e le dimensioni e il livello di ingresso della vagina nel seno urogenitale. Anche se il grado di virilizzazione visto nella CAH può essere estremo, le strutture mülleriane interne sono costantemente presenti. In questi bambini, la stabilizzazione endocrina deve essere individualizzata, un processo che di solito richiede diverse settimane.
La CAH può derivare da diversi difetti metabolici, uno dei quali è il deficit di 21-idrossilasi. Nel 90% dei pazienti con CAH, il blocco è a livello dell’enzima 21-idrossilazione. Questo porta a una carenza di mineralocorticoidi e a un accumulo di sottoprodotti androgeni, che provoca la mascolinizzazione di un feto femmina. Il risultato è un neonato femmina con vari gradi di virilizzazione.
Biochimicamente, il 75% dei pazienti ha una nefropatia da perdita di sale. Prima che questa condizione fosse comunemente riconosciuta, ben un terzo dei pazienti presentava prove di collasso vascolare. Il difetto della 21-idrossilasi viene ereditato come un tratto autosomico recessivo strettamente legato al locus dell’antigene leucocitario umano (HLA) sul cromosoma 6. Il tratto trasmesso può avere due varietà, il che aiuta a spiegare l’eterogeneità clinica vista nei pazienti con nefropatia da deperimento salino.
La diagnosi tempestiva di DSDs secondaria a CAH è importante. La diagnosi prenatale è confermata dal riscontro di un elevato livello di liquido amniotico di 17-idrossiprogesterone (17-OHP) durante il secondo trimestre o dalla tipizzazione HLA delle cellule amniotiche. La CAH è diagnosticata più spesso dopo la nascita durante la valutazione di un bambino 46,XX con genitali ambigui, quando l’esame rettale, la genitografia retrograda o l’ecografia (US) rivelano l’evidenza di una struttura mülleriana interna sotto forma di una cervice.
La diagnosi è confermata da un elevato livello sierico di 17-OHP. I livelli di riferimento di 17-OHP nel sangue del cordone ombelicale del neonato possono essere fino a 900-5000 ng/dL, ma il livello sierico diminuisce rapidamente entro il secondo o terzo giorno di vita. Un valore sierico elevato ripetuto che supera i 500 ng/dl a questo punto rende la diagnosi altamente probabile. Va tenuto presente che i livelli di 17-OHP possono essere marcatamente elevati nella forma 11-idrossilasi di CAH, così come nel raro bambino con la forma 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi.
Un’altra causa di CAH è il deficit di 11-idrossilasi. I pazienti che hanno CAH con blocco della 11-idrossilasi accumulano deossicorticosterone (DOC) e 11-deossicortisolo. Questa forma della sindrome presenta ritenzione salina e ipertensione perché il DOC è un potente mineralocorticoide. Sospettare questa diagnosi in un bambino 46,XX con genitali ambigui in cui il livello di 17-OHP è elevato solo leggermente. La diagnosi può essere confermata da uno screening steroideo del siero.
Una versione meno frequente di CAH è causata dal deficit di 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi. Questa versione causa una virilizzazione meno grave di una neonata rispetto alla virilizzazione causata dal deficit di 21-idrossilasi o 11-idrossilasi. L’accumulo di pregneninolone, che è soggetto a conversione epatica in testosterone, produce la virilizzazione.
I pazienti possono presentare una crisi di perdita di sale causata da una carente produzione di mineralocorticoidi, simile a quella che si verifica con il deficit di 21-idrossilasi. La diagnosi può essere confermata identificando un elevato livello sierico di deidroepiandrosterone o del suo metabolita solfato.
Si deve tenere presente che il deficit di 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi è l’unica forma comune di CAH che può anche causare ambiguità nel maschio genetico. Questa ambiguità si verifica perché il difetto enzimatico è presente sia nelle ghiandole surrenali che nei testicoli, portando ad una produzione inadeguata di testosterone in utero.
Gli androgeni materni
Anche se rari, i DSD 46,XX possono essere indotti da farmaci. La virilizzazione di un feto femminile può verificarsi se gli agenti progestativi o gli androgeni sono utilizzati durante il primo trimestre di gravidanza. Dopo il primo trimestre, questi farmaci causano solo l’allargamento fallico senza fusione labioscrotale. I farmaci incriminati venivano anticamente somministrati per evitare aborti spontanei in pazienti che avevano una storia di aborto abituale.
L’anomalia endocrina nella madre come fonte di ormoni virilizzanti è ancora più rara perché queste anomalie, se inizialmente presenti, solitamente impediscono lo sviluppo di una gravidanza. Tuttavia, vari tumori ovarici (ad esempio, arrhenoblastomi, tumori di Krukenberg, luteomi, tumori lipoidi dell’ovaio, tumori delle cellule stromali) riferito hanno prodotto virilizzazione di un feto femminile.
Disordini ovotesticolari dello sviluppo del sesso
Nel DSD ovotesticolare (precedentemente definito vero ermafroditismo) sono presenti sia tessuti ovarici che testicolari, una causa non comune di ambiguità genitale nel Nord America, che rappresenta meno del 10% dei casi di DSD. L’aspetto dei genitali varia ampiamente in questa condizione. Anche se l’ambiguità è la regola, la tendenza è verso la mascolinizzazione.
Il cariotipo più comune è 46,XX, anche se il mosaicismo è comune. Una traslocazione del gene che codifica per l’antigene HY da un cromosoma Y a un cromosoma X o a un autosoma spiega presumibilmente il materiale testicolare in un paziente con un cariotipo 46,XX. Più problematico è come un paziente con un cariotipo 46,XY possa avere tessuto ovarico, dato che si ritiene che due cromosomi X siano necessari al normale sviluppo ovarico. È possibile che in questi pazienti siano presenti linee cellulari XX non identificate.
I reperti gonadici possono essere qualsiasi combinazione di ovaio, testicolo o ovotesto. L’ovaio è il più comune e si trova in circa due terzi dei pazienti. Quando è presente un’ovaia, un terzo dei pazienti presenta ovaie bilaterali. Un testicolo, quando presente, è più probabile che esista a destra (57,4%), e un’ovaia, quando presente, è più comune a sinistra (62%). Una gonade palpabile è presente nel 61% dei pazienti; di questi, il 60% risulta essere un ovotesto.
Nell’80% dei pazienti con ovotesto, i tessuti testicolari e ovarici sono allineati in maniera end-to-end, sottolineando la necessità di una lunga biopsia longitudinale. Nel 20% dei pazienti con ovotesti, il tessuto testicolare si trova nella regione ilare della gonade, ribadendo la necessità di una biopsia adeguata e profonda.
Un’ovaia, quando si trova, è situata più comunemente nella normale posizione anatomica intra-addominale, anche se Van Niekerk ha riportato un’ovaia nell’emiscroto destro. La gonade meno comune nel DSD ovotestuale è il testicolo; quando presente, un testicolo si trova circa due terzi delle volte nello scroto, sottolineando che il tessuto testicolare normale è più probabile che scenda completamente.
Gli ovociti possono presentarsi con una tuba di Falloppio o un vaso deferente, ma solitamente non con entrambi. Se una tuba di Falloppio ha un’estremità fimbriata, l’estremità è chiusa nella maggior parte dei pazienti, forse contribuendo all’abituale mancanza di fertilità. Anche se la fertilità è rara in questa situazione, è stata riportata. Anche i tumori gonadici sono rari ma sono stati riportati.
46,XY disordini dello sviluppo sessuale
Carenza isolata di MIS
La carenza isolata di MIS, o sindrome del dotto mülleriano persistente (PMDS), è una sindrome rara e solitamente non si presenta nel periodo neonatale perché i genitali sembrano essere quelli di un maschio con testicoli non scesi. La sindrome è affascinante perché i risultati fenotipici sono esattamente quelli attesi in un maschio genetico e gonadico 46,XY in cui il difetto isolato del testicolo è una completa incapacità di produrre MIS.
La presentazione più comune è un maschio fenotipico con un’ernia inguinale su un lato e una gonade controlaterale impalpabile. L’erniorrafia rivela un utero e una tuba di Falloppio nel sacco dell’ernia. Poiché il testicolo produce livelli di riferimento di testosterone, un vaso deferente si presenta bilateralmente, di solito correndo vicino all’utero; quindi, il danno al vaso è probabile quando i resti mülleriani sono asportati. A volte, i vasi deferenti terminano alla cieca.
Una gestione chirurgica appropriata cerca di portare i testicoli nello scroto, con la motivazione che i tumori del testicolo possono verificarsi più tardi, sottolineando la necessità di rimuovere qualsiasi tessuto testicolare che non può essere palpato. L’incidenza della malignità è sconosciuta rispetto al testicolo criptorchide abituale. La rimozione dei resti mülleriani non è necessaria, dal momento che i resti raramente producono sintomi e non hanno una storia riportata di successiva malignità
46,XY DSD (precedentemente definito pseudoermafroditismo maschile) si verifica occasionalmente nelle famiglie. Limitatamente ai maschi che esprimono la caratteristica, l’eredità può essere recessiva X-linked o autosomica dominante. La consulenza genetica è importante.
Biosintesi deficitaria del testosterone
La produzione di testosterone dal colesterolo coinvolge cinque fasi enzimatiche e sono stati identificati difetti in ogni fase. Di questi cinque enzimi, tre (20-alfa idrossilasi, 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi, e 17-alfa idrossilasi) sono condivisi con le ghiandole surrenali, e la loro carenza porta a genitali ambigui e sintomi di CAH. Sia la 17,20 desmolasi che la 17-ketosteroide reduttasi si verificano solo come parte della normale sintesi degli androgeni; quindi, i loro difetti, mentre sono associati ad anomalie genitali, non sono associati alla CAH.
Teoricamente, la diagnosi biochimica di queste sindromi è possibile, ma come questione pratica, la diagnosi di solito non è fattibile, perché pochi centri offrono i test endocrinologici basati sulla ricerca necessari per identificare l’accumulo di prodotti precursori. Durante il periodo neonatale, questi pazienti si presentano come maschi gonadici 46,XY con scarsa virilizzazione e genitali ambigui. I genitali rispondono al testosterone somministrato in modo esogeno. I bambini con manifestazioni di CAH richiedono anche un trattamento con sostituzione di steroidi e mineralocorticoidi
La consulenza genetica è auspicabile perché le carenze di 17-alfa idrossilasi e 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi sono trasmesse come tratti autosomici recessivi.
Altre cause rare di carenze nella produzione di testosterone includono agenesia delle cellule di Leydig, ipoplasia delle cellule di Leydig, recettori gonadotropinici delle cellule di Leydig anormali e maturazione ritardata del recettore.
Sindrome da insensibilità androgenica completa
La sindrome da insensibilità androgenica completa è anche conosciuta come sindrome da femminilizzazione testicolare. Le sindromi di insensibilità agli androgeni coinvolgono un fallimento dell’organo finale (genitali esterni e prostata) in un feto maschio gonadico 46,XY di rispondere ai livelli di diidrotestosterone (DHT) prodotti in modo appropriato, con conseguente femminilizzazione testicolare.
La fisiopatologia di base della mancanza di effetto degli androgeni sui genitali è venuta ad essere compresa più pienamente. Alcuni pazienti sono recettori-negativi; i loro recettori del citosol non possono legare il DHT. Un’altra variante è recettore-positiva, in cui i recettori apparentemente permettono il legame del DHT, ma il DHT non porta alla normale differenziazione verso il fenotipo maschile. I test sui fibroblasti della pelle genitale chiariscono la differenza tra i tipi recettore-negativo e recettore-positivo.
L’ereditarietà sembra essere legata all’X. L’insensibilità completa agli androgeni si presenta nell’infanzia solo se il bambino ha una vagina poco profonda e cieca, riflettendo la mancanza di sviluppo mülleriano interno previsto in un paziente XY la cui produzione di testicoli MIS a livelli di riferimento.
Le ernie inguinali sono comuni nella femminilizzazione testicolare, e un caso occasionale viene rilevato durante l’ernia inguinale quando una gonade è presente nell’ernia e una tuba di Falloppio non può essere vista.
La mancata identificazione di una struttura mülleriana interna in una femmina fenotipica con un’ernia inguinale dovrebbe sempre sollevare la possibilità di femminilizzazione testicolare. Se la condizione non viene rilevata in questo modo, la diagnosi di solito non viene fatta fino alla pubertà, quando la paziente si presenta con amenorrea. Anche se queste caratteristiche non si notano all’inizio della vita, queste ragazze mostrano una carenza di peli corporei con l’età, e i loro seni, anche se ben formati, sono caratteristicamente carenti di stroma.
Nonostante un cariotipo 46,XY e gonadi con il tipico aspetto dei testicoli (forse alterati in modo simile a quelli dei pazienti con criptorchidismo), un’assegnazione di genere femminile è indiscutibile a causa del fenotipo completamente femminile e perché l’insufficienza degli organi finali impedisce la mascolinizzazione prodotta endocrinologicamente. La conferma della diagnosi è cruciale perché la sindrome è associata ad una significativa incidenza di tumori maligni delle gonadi.
I tumori maligni sono chiamati germinomi o, più propriamente, seminomi perché i tumori nascono in un testicolo. L’età più giovane riportata era di 14 anni. La frequenza complessiva dei tumori maligni delle gonadi è di circa il 6%, con un’incidenza che sale a più del 30% all’età di 50 anni. Sono stati riportati tumori delle cellule di Sertoli e di Leydig. Gli adenomi delle cellule tubulari, anche abbastanza frequenti, hanno un potenziale di malignità perché è stata riportata una trasformazione neoplastica.
C’è disaccordo sul momento migliore per la gonadectomia. Scully raccomanda la rimozione delle gonadi dopo la pubertà. (La pubertà si verifica normalmente perché l’ipofisi completa della ragazza è insensibile agli androgeni). Al contrario, l’esperienza al The Children’s Hospital di Philadelphia è stata quella di rimuovere i testicoli presto perché la morbilità è minima in un bambino giovane.
I cambiamenti puberali sono indotti facilmente con la sostituzione ormonale, un requisito per tutti i pazienti dopo la gonadectomia. Anche se in seguito può essere necessaria una vaginoplastica, molte delle ragazze hanno una vagina adeguata, che non richiede alcuna terapia o forse solo una dilatazione vaginale.
Sindrome da insensibilità parziale agli androgeni
Si verifica anche una forma incompleta di insensibilità agli androgeni. Questi pazienti dimostrano uno spettro di genitali esterni che vanno da molto femminile (ad esempio, la sindrome di Lubs) a sempre più maschile (ad esempio, la sindrome di Gilbert-Dreyfus) a più maschile (ad esempio, la sindrome di Reifenstein).
Una diagnosi di insensibilità agli androgeni incompleta è suggerita da elevati livelli di LH, con livelli di riferimento di DHT nel plasma e 5-alfa-reduttasi attività nei fibroblasti della pelle genitale. Gli androgeni somministrati esogenamente non causano un’adeguata virilizzazione; pertanto, l’insensibilità androgenica incompleta solleva pochi dubbi sul sesso preferito con cui allevare il bambino. Una gonadectomia precoce e una genitoplastica femminilizzante sono raccomandate nell’infanzia.
Carenza di 5-alfa-reduttasi
Un feto 46,XY con testicoli normali ma privo dell’enzima 5-alfa-reduttasi nelle cellule dei genitali esterni e del seno urogenitale non può produrre DHT. Pertanto, il feto nasce con genitali esterni minimamente virilizzati (ad esempio, pseudovaginale perineoscrotale ipospadia), anche se il feto di solito ha un grado di ingrandimento fallico, che riflette l’azione diretta del testosterone.
La caratteristica sorprendente in questi pazienti è l’estrema virilizzazione alla pubertà, presumibilmente causato dall’azione diretta del testosterone sul fallo. Alla pubertà, la crescita del pene è drammatica, e l’individuo sviluppa una voce maschile e una massa muscolare. Le uniche caratteristiche che non si sviluppano sono quelle che dipendono dal DHT (ad esempio, l’allargamento prostatico, i peli del viso, l’acne). Uno spettro di deficit di 5-alfa-reduttasi si verifica apparentemente in diversi pedigree, che probabilmente spiega parte della variazione nei fenotipi visti nell’infanzia.
La diagnosi di questo deficit può essere confermata in un paziente con un cariotipo 46,XY dalla presenza di un alto rapporto di testosterone sierico a DHT. Durante i primi 60 giorni di vita, i neonati sperimentano un picco di LH che evita la necessità di effettuare la stimolazione con gonadotropina corionica umana (hCG), che può essere utile per esagerare il rapporto testosterone-DHT caratteristico di questa sindrome. Il range di riferimento del rapporto testosterone-to-DHT è 8-16:1, mentre i pazienti con deficit di 5-alfa-reduttasi hanno caratteristicamente un rapporto maggiore di 35:1.
I metaboliti urinari del testosterone e del DHT possono essere usati per stabilire la diagnosi in modo simile. Imperato-McGinley et al e Saenger et al hanno dimostrato che i fibroblasti cutanei in coltura dimostrano una ridotta attività della 5-alfa-reduttasi.
L’assegnazione del sesso in questi pazienti è stata discussa a causa della maggiore virilizzazione che si verifica alla pubertà. Glassberg ha sostenuto che tutti i pazienti dovrebbero essere allevati come maschi. Altri non sono d’accordo e concordano con Saenger che solo il bambino più estremamente virilizzato dovrebbe ricevere un’assegnazione maschile. I risultati chirurgici di un’operazione di mascolinizzazione in un bambino leggermente virilizzato sono scarsi, e l’onere di crescere con genitali inadeguati difficilmente sembra giustificato. Di conseguenza, la gonadectomia e la genitoplastica femminilizzante sono solitamente raccomandate.
Disgenesi gonadica parziale
La disgenesia gonadica parziale può essere classificata come DSD 46,XY o DSD del cromosoma sessuale se c’è mosaicismo (45,X/46,XY). Queste condizioni rappresentano uno spettro di disturbi in cui le gonadi sono sviluppate in modo anomalo. In genere, almeno una gonade è disgenetica o una striscia. Per esempio, nella disgenesia gonadica mista (MGD), una gonade streak è di solito presente su un lato e un testicolo (di solito disgenetico) sul lato opposto.
Nel 1967, Federman ha usato il termine pseudoermafroditismo maschile disgenetico (DMP) per descrivere pazienti con testicoli disgenetici bilateralmente e virilizzazione incompleta dei dotti sessuali interni e dei genitali esterni. Federman ha indicato le somiglianze nel cariotipo, istologia gonadica e fenotipo che questo gruppo condivide con i pazienti con MGD e quelli con DSD ovotesticolare.
Un testicolo disgenetico dimostra istologicamente tubuli testicolari immaturi e ipoplastici in uno stroma caratteristico del tessuto ovarico ma che manca di ovociti. Questo stroma ha l’aspetto di quello visto nelle gonadi striate e può aiutare a spiegare le somiglianze di queste sindromi. Federman ha descritto uno spettro di differenziazione testicolare difettosa, con la gonade a striscia a un’estremità dello spettro, e il testicolo disgenetico che si trova tra la gonade a striscia e un testicolo normale.
I pazienti con MGD hanno una gonade a striscia su un lato con un testicolo controlaterale. Anche se il grado di virilizzazione varia, tutti i pazienti hanno una vagina e un utero, e la maggior parte ha una tuba di Falloppio, almeno sul lato della striscia.
La maggior parte dei pazienti con MGD hanno un cariotipo a mosaico, 45,X/46,XY. Una caratteristica dei pazienti con un cariotipo 45,X è la bassa statura. I pazienti che non hanno residui mülleriani interni di solito non hanno una componente 45,X.
La malignità gonadica è un rischio quando un cromosoma Y è presente nel cariotipo. Nella MGD, ci si può aspettare che il 25% delle gonadi, comprese quelle di striscia, subisca un cambiamento maligno, il più delle volte in gonadoblastoma, a meno che il paziente non abbia una gonadectomia prima dell’età adulta. Oltre ai gonadoblastomi, possono svilupparsi seminomi e carcinomi a cellule embrionali. Una piccola serie ha riportato che il 15-30% dei pazienti con DMP ha avuto tumori maligni, più spesso un gonadoblastoma. La gonadectomia precoce sembra saggia perché i tumori possono insorgere nella prima decade in entrambe le sindromi.
L’assegnazione del sesso per i pazienti con DMP e MGD rimane in discussione. Per esempio, Glassberg, notando che nessun caso è stato riportato di un tumore che si sviluppa in un testicolo completamente disceso in un paziente con MGD o DMP, ha sostenuto l’assegnazione del genere maschile ai pazienti che sono sufficientemente virilizzati. Tuttavia, Rajfer e Walsh hanno preferito un’assegnazione elettiva del genere femminile per i pazienti con MGD perché un utero e una vagina sono sempre presenti e una metà dei pazienti sono marcatamente corti e hanno un’alta incidenza di virilizzazione esterna inadeguata.
Il supporto estrogenico è necessario se questi pazienti sono allevati come femmine. Se l’utero rimane al suo posto, ricordate che gli estrogeni non contrastati possono aumentare l’incidenza del carcinoma endometriale; quindi, queste pazienti devono essere ciclate con una combinazione di estrogeni e un agente progestativo.
Disgenesi gonadica pura
Questa classe di DSD, con gonadi bilaterali che appaiono come stroma ovarico senza ovociti, di solito non viene riconosciuta nei neonati perché il fenotipo è tipicamente completamente femminile.
I pazienti tendono a presentare alla pubertà, a quel punto non subiscono normali cambiamenti puberali. Le ragazze con la sindrome di Turner (45,XO) possono essere individuate prima, notando le caratteristiche anomalie associate di bassa statura, le fasce del collo e i capezzoli distanziati. Né la sindrome di Turner né il tipo 46,XX di disgenesia gonadica pura sembrano essere associati ad un aumento del rischio di malignità gonadica. La terapia in questi bambini è principalmente limitata al supporto appropriato di estrogeni e progesterone.
Il tipo 46,XY di disgenesia gonadica pura pone un problema diverso perché le gonadi bilaterali streak portano un potenziale significativo di malignità. Quasi un terzo dei pazienti sviluppa un disgerminoma o un gonadoblastoma; quindi, la gonadectomia diventa importante non appena la diagnosi viene riconosciuta.
Le sindromi di disgenesia gonadica pura rappresentano opportunità per la consulenza genetica. La sindrome di Turner appare sporadicamente, suggerendo un errore postzigotico; tuttavia, il tipo 46,XX della disgenesia gonadica pura sembra avere una trasmissione autosomica recessiva, e il tipo 46,XY è apparentemente un tratto recessivo X-linked.