Alai

Clicca qui per lanciare l’animazione Simbryo Urogenital Development (e una musica davvero trippy – capirai una volta che la finestra si apre…)

I. Panoramica

• Il sistema urogenitale nasce dal mesoderma intermedio che forma una cresta urogenitale su entrambi i lati dell’aorta.
• La cresta urogenitale si sviluppa in tre serie di strutture nefriche tubolari (dalla testa alla coda): il pronefro, il mesonefro, e il metanefro.

A. Il Pronefro

• È la serie di tubi più craniale, che per lo più regredisce

B. Il mesonefro

• Si trova lungo la sezione mediana dell’embrione e si sviluppa in tubuli mesonefrici e nel dotto mesonefrico (dotto di Wolff).
• Questi tubuli svolgono qualche funzione renale all’inizio, ma poi molti dei tubuli regrediscono. Tuttavia, il dotto mesonefrico persiste e si apre alla cloaca nella coda dell’embrione.

C. Il metanefro

• Dà origine al rene adulto definitivo.
• Si sviluppa da un’escrescenza del dotto mesonefrico caudale, il germoglio ureterico, e da una condensazione del vicino mesoderma intermedio renogeno, il blastema metanefrico.

II. Fasi della renogenesi

1. Involge un processo di induzione reciproca, che dipende dall’acido retinoico
2. Il patterning cranio-caudale stabilisce una regione “renogenica” all’interno del mesoderma intermedio nella coda dell’embrione – questo mesoderma renogenico è il METANEPHRIC BLASTEMA
3. Il METANEPHRIC BLASTEMA secerne fattori di crescita che inducono la crescita del BUD URETERIC dalla porzione caudale del dotto mesonefrico.
4. Il BUD URETERICO prolifera e risponde secernendo fattori di crescita che stimolano la proliferazione e poi la differenziazione del blastema metanefrico in glomeruli e tubuli renali (cioè induce il blastema a subire la transizione mesenchimale-epiteliale).
5. Perturbazioni in qualsiasi aspetto di questi eventi induttivi (ad esempio, mutazioni di fattori metanefrici o ureterici o interruzione della segnalazione dell’acido retinoico) possono causare inibizione della crescita della gemma ureterica e ipoplasia o agenesia renale. Al contrario, la duplicazione o la sovrapproliferazione delle strutture può verificarsi se c’è un guadagno di funzione dei fattori induttivi.

III. Derivati della gemma ureterica e del blastema metanefrico nel rene adulto

A. Derivati del blastema metanefrico:

• Podociti che coprono i capillari glomerulari
• Cellule epiteliali che rivestono la capsula di Bowman
• Tubuli convoluti prossimali
• Lunghezze discendenti spessi discendenti delle anse di Henle
• Membri sottili delle anse di Henle
• Membri spessi ascendenti delle anse di Henle
• Tubuli convoluti distali

B. Derivati della gemma ureterica:

• Tubuli collettori e dotti
• Calici minori e maggiori
• Ureteri

IV. Esempi di perturbazioni nell’induzione o differenziazione del tessuto renale

A. Duplicazione del tratto urinario

• Si verifica quando la gemma ureterica si divide prematuramente prima di penetrare il blastema metanefrico
• Risulta in un rene doppio e/o un uretere duplicato e una pelvi renale

B. Sindrome Renal-Coloboma

• Il gene Pax2 è essenziale per il mesenchima metanefrico per differenziarsi in tubuli epiteliali in risposta a segnali induttivi dalla gemma ureterica, quindi le mutazioni (anche se ETEROZIGO) possono produrre difetti renali. I pazienti mostrano tipicamente i seguenti sintomi:
• Ipoplasia renale – dovuta alla ridotta proliferazione degli epiteli derivati dal mesenchima durante lo sviluppo.
• Riflusso vescicale – molto probabilmente dovuto a una connessione impropria dell’uretere alla vescica o forse dovuto a difetti intrinseci nelle cellule epiteliali dell’uretere maturo.
• Colobomi (fessure ventrali nell’iride, nella retina e/o nel nervo ottico) – dovuti alla mancata fusione della fessura ottica (l’espressione di Pax2 si osserva nella parte ventrale della coppa ottica e del peduncolo ottico).

C. Nefroblastoma (Tumore di Wilms)

• trovato in bambini da 0-24 mesi di età
• consiste in tipi di cellule blastemiche, epiteliali e stromali
• associate a mutazioni in geni legati allo sviluppo del rene (PAX2, WT1, ecc.).)
• essenzialmente a causa di una trasformazione mesenchimale-epiteliale incompleta (cioè le cellule non riescono a differenziarsi completamente e a trasformarsi in cellule cancerose).

D. La malattia renale policistica

• può insorgere a causa di una varietà di fattori:
• perdita di polarità: la differenziazione aberrante delle cellule dei tubuli risulta in una localizzazione inappropriata dei canali Na/K nel dominio apicale (piuttosto che basale) delle cellule. Il Na+ viene pompato apicalmente, l’acqua segue con conseguente dilatazione dei lumi dei tubuli.
• sovrapproliferazione: una crescita eccessiva dell’epitelio dei tubuli può occludere il lume causando un blocco.

Un segno distintivo dell’agenesia, ipoplasia o disfunzione renale in utero è l’oligoidramnios (basso volume del liquido amniotico) poiché il liquido amniotico viene prodotto dai reni. La riduzione del volume del liquido amniotico causa un aumento della pressione sul feto in via di sviluppo, con conseguente fronte inclinata, naso a “becco di pappagallo”, dita accorciate e ipoplasia degli organi interni, in particolare l’intestino e i polmoni. Collettivamente, questa sequenza di anomalie è conosciuta come la sequenza Potter.

V. Ascesa dei reni

• I reni si formano inizialmente vicino alla coda dell’embrione.
• I boccioli vascolari dai reni crescono verso e invadono le arterie iliache comuni.
• La crescita in lunghezza dell’embrione fa sì che i reni “salgano” fino alla loro posizione finale nella regione lombare.
• Piuttosto che “trascinare” il loro apporto di sangue con loro mentre salgono, i reni inviano nuovi rami leggermente più craniali e poi inducono la regressione dei rami più caudali.

VI. Malformazioni relative alla salita dei reni

• Rene pelvico (A): uno o entrambi i reni rimangono nella pelvi piuttosto che salire
• Rene a ferro di cavallo (B): i due reni in sviluppo si fondono ventralmente in un’unica forma a ferro di cavallo che viene intrappolata nell’addome dall’arteria mesenterica inferiore.
• Arterie soprannumerarie (C): possono spesso avere più di un’arteria renale per rene, il che è spesso asintomatico ma a volte può comprimere l’uretere causando un backup di liquido nella pelvi renale e nei tubuli renali (idronefrosi)

VII. Sviluppo della vescica

• La parte terminale dell’intestino posteriore termina nella CLOACA, che è una camera rivestita di endoderma che contatta l’ectoderma superficiale a livello della membrana cloacale e comunica con l’allantoide, che è un sacco membranoso che si estende nell’ombelico accanto al dotto vitellino.
• La cloaca è poi divisa dal SEPTO URORETTALE
• la porzione DORSALE (inferiore) si sviluppa nel RETTO e nel CANALE ANALE
• la porzione VENTRALE (superiore) si sviluppa nella LAMPADA e nel SINUS UROGENITALE, che darà origine alla vescica e ai tratti urogenitali inferiori (uretra prostatica e peniena nei maschi; uretra e vagina inferiore nelle femmine).

• Quando la vescica cresce e si espande, le estremità distali dei dotti mesonefrici vengono assorbite nella parete della vescica come TRIGONE.

VIII. Malformazioni legate allo sviluppo della vescica

• Trigonite: Essendo un derivato del DUCT MESONEFRICO, il trigono è sensibile agli ormoni sessuali e può subire una metaplasia epiteliale indotta dagli ormoni (di solito trasformazione da un epitelio di tipo transizionale a uno di tipo squamoso che può iperproliferare e portare a blocchi urinari).
• Attacco anomalo degli ureteri: gli ureteri possono talvolta essere attaccati sia all’uretra che a parti delle vie riproduttive.
• Fistole, seni e cisti uretrali: si verificano quando un residuo dell’allantoide persiste e si trovano nella linea mediana lungo il percorso dall’ombelico all’apice della vescica (cioè lungo il legamento ombelicale mediano).

SVILUPPO DELLE GHIERE SUPRARENALI

I. Sviluppo della corteccia surrenale

• Sorge principalmente dal mesoderma intermedio nella regione lombare dell’embrione.

II. Sviluppo del midollo surrenale

• Le cellule della cresta neurale del tronco migrano nel centro delle ghiandole surrenali e si sviluppano nelle cellule cromaffini del midollo surrenale. Queste cellule sono essenzialmente neuroni simpatici postgangliari che rilasciano epinefrina o norepinefrina direttamente nel flusso sanguigno invece di innervare un organo bersaglio.

Sviluppo dei sistemi riproduttivi

I. Panoramica

• Le gonadi nascono dal mesoderma intermedio all’interno delle creste urogenitali dell’embrione
• I dotti genitali nascono da dotti mesonefrici e paramesonefrici accoppiati
• I dotti mesonefrici danno origine ai dotti genitali maschili
• I dotti paramesonefrici danno origine ai dotti genitali femminili

• Le gonadi e i tratti riproduttivi sono indifferenti fino a 7 settimane di sviluppo; La differenziazione è influenzata in gran parte dalla presenza o assenza di SRY (sul cromosoma Y)
• Se SRY+, allora lo sviluppo procede lungo il percorso maschile
• Se SRY-, allora lo sviluppo procede lungo il percorso femminile

II. Sviluppo del tratto riproduttivo maschile

• Sotto l’influenza di SRY, la gonade si sviluppa in un TESTIS contenente spermatogoni, cellule di Leydig e cellule di Sertoli.
• Le cellule di Leydig producono TESTOSTERONE, che supporta la crescita dei dotti mesonefrici. NOTA: senza testosterone, i dotti mesonefrici regrediscono.
• Alcun testosterone viene convertito in diidrossitestosterone (DHT), che supporta lo sviluppo della ghiandola prostatica, del pene e dello scroto.
• Le cellule del Sertoli producono l’ORMONE ANTI-MÜLLERIANO (noto anche come Sostanza inibitoria Mülleriana, o MIS), che induce la regressione dei dotti paramesonefrici. NOTA: in assenza di MIS, i dotti paramesonefrici persisteranno.

Lo sviluppo del gozzo maschile e del tratto riproduttivo superiore è mostrato sotto – il tubo rosso è il dotto paramesonefrico che regredisce e il tubo viola è il dotto mesonefrico, che si sviluppa nell’epididimo e nei vasi deferenti:

Il contenuto di questa pagina richiede una versione più recente di Adobe Flash Player.

III. Discesa dei testicoli

• I testicoli nascono nella regione lombare ma poi scendono nella cavità pelvica e attraverso il canale inguinale per finire nello scroto
• La discesa dei testicoli è dovuta al legame dei testicoli alla parete anteriore del corpo da parte del gubernaculum. Con la crescita e l’allungamento dell’embrione insieme all’accorciamento del gubernaculum, i testicoli vengono tirati attraverso la parete del corpo, poi il canale inguinale e infine nello scroto.

Il contenuto di questa pagina richiede una versione più recente di Adobe Flash Player.

IV. Riassunto dei derivati del tratto urogenitale maschile

• Bocca ureterica: uretere
• Dotti mesonefrici: rete del testicolo, dotti efferenti, epididimo, vaso deferente, vescicola seminale, trigono della vescica
• Seno urogenitale: vescica (tranne il trigono), ghiandola prostatica, ghiandola bulbouretrale, uretra

V. Sviluppo del tratto riproduttivo FEMMINILE

• In assenza di SRY, la gonade si sviluppa in un ovaio con oogoni e cellule stromali.
• Non producendo testosterone, i dotti mesonefrici regrediscono.
• Non essendoci neanche il MIS, i dotti paramesonefrici persistono per dare origine agli ovidotti, all’utero, e 1/3 superiore della vagina
• Il seno urogenitale contribuisce alla formazione delle ghiandole bulbouretrali e dei 2/3 inferiori della vagina

Lo sviluppo della gonade femminile e del tratto riproduttivo superiore è mostrato sotto – il tubo rosso è il dotto paramesonefrico che diventa l’ovidotto e il tubo viola è il dotto mesonefrico, che per lo più regredisce:

Il contenuto di questa pagina richiede una versione più recente di Adobe Flash Player.

Lo sviluppo del tratto riproduttivo femminile inferiore è mostrato sotto – l’utero, la cervice, e 1/3 superiore della vagina (derivato dai dotti paramesonefrici) sono mostrati in rosso e i 2/3 inferiori della vagina, le ghiandole bulbouretrali (gemme viola che appaiono alla fine del film), e il vestibolo (derivato dal seno urogenitale) è mostrato in giallo:

Il contenuto di questa pagina richiede una versione più recente di Adobe Flash Player.

VI. Riassunto dei derivati del tratto urogenitale femminile

• Bacca ureterica: uretere
• Dotti mesonefrici: trigono della vescica
• Dotti paramesonefrici: ovidotto, utero, 1/3 superiore della vagina
• seno urogenitale: vescica (tranne il trigono), ghiandola bulbouretrale, uretra, 2/3 inferiori della vagina

VII. Formazione dei genitali esterni

• La proliferazione del mesoderma e dell’ectoderma intorno alla membrana cloacale produce i tessuti primordiali dei genitali esterni in entrambi i sessi: il tubercolo genitale, le pieghe genitali e i rigonfiamenti genitali. I primordi sono indistinguibili fino alla 12a settimana circa.

• Nel MASCHIO, i primordi si differenziano come segue:

Tubercolo genitale	Pieghe genitali	Genitali Tumefazioni
Corpo e glande del pene	Aspetto centrale del pene	Scroto
Corpora cavernosum & spongiosum	Raphe del pene	Rapo scrotale

• Nel FEMMINILE, i primordi si differenziano come segue:

Tubercolo genitale	Pieghe genitali	Gonfiori genitali
Body e glande del clitoride	Labia minora	Labia majora
		Mons pubis

VIII. Differenze di differenziazione del sesso

Escritto da Ocal (J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011 Sep; 3(3): 105-114):

In passato, i disturbi intersessuali sono stati suddivisi in tre gruppi principali: associati alla disgenesia gonadica, associati alla sottovirilizzazione degli individui 46,XY, e condizioni associate alla virilizzazione prenatale dei soggetti 46,XX. La nomenclatura utilizzata per descrivere la differenziazione sessuale atipica è poi cambiata (2,3,4,5). Invece di usare termini confusi e/o controversi come “intersessuale”, “ermafroditismo” e “inversione del sesso”, la dichiarazione di consenso ha raccomandato una nuova tassonomia basata sul termine ombrello “DSD” (3). Questa ampia categoria include entità comuni come la sindrome di Turner e la sindrome di Klinefelter, nonché disturbi rari come l’estrofia cloacale e l’afallia. Molte DSD sono associate a genitali ambigui, tuttavia, alcuni possono presentarsi con pubertà ritardata o amenorrea primaria.

A. 46,XY DSD – Sindrome del dotto mulleriano persistente

• Si verifica nei maschi genetici con mutazioni nel MIS o nel recettore MIS
• A causa della produzione di testosterone e DHT, ci sono normali genitali esterni maschili e dotti genitali maschili
• Perché non c’è effettivamente NESSUNA inibizione mulleriana, i dotti paramesonefrici PERSISTONO; vale a dire che c’è un piccolo utero, ma non c’è una gravidanza.Cioè c’è un piccolo utero e tube di Falloppio appaiate
• I testicoli possono trovarsi sia in quella che sarebbe la posizione normale delle ovaie (cioè all’interno del legamento largo) o uno o entrambi i testicoli possono scendere nello scroto.

B. 46,XY DSD – Sindrome da insensibilità agli androgeni (nota come “Femminilizzazione testicolare”)

• Si verifica nei maschi genetici con mutazioni nel recettore degli androgeni (AR)
• Nessuna virilizzazione dovuta all’incapacità dell’AR di legare il testosterone o il DHT
• Sesso XY inversione con genitali esterni femminili relativamente normali ma testicoli non discesi
• I dotti mesonefrici sono rudimentali o mancanti a causa dell’insensibilità alla segnalazione del testosterone
• La produzione normale di MIS dalle cellule del Sertoli causa la regressione del dotto mülleriano, quindi niente ovidotti, utero o 1/3 superiore della vagina

C. 46,XY DSD – deficit di 5α-reduttasi

• Si verifica nei maschi genetici con mutazioni nella 5α-reduttasi necessaria per la conversione del testosterone nel più potente androgeno, diidrotestosterone (DHT)
• I genitali esterni sono parzialmente virilizzati
• I dotti mesonefrici sono intatti poiché richiedono solo testosterone (che è ancora presente)
• La produzione normale di MIS dalle cellule del Sertoli causa la regressione del dotto paramesonefrico

D. 46,XX DSD – genitali esterni mascolinizzati a causa di iperplasia surrenale congenita

• Può presentarsi come un DSD nelle femmine genetiche spesso a causa di difetti nella 21-idrossilasi essenziale per la sintesi del cortisolo – la mancanza di feedback all’ipofisi causa una sovrapproduzione di ACTH e un’iperattività della ghiandola surrenale
• Un’aumentata produzione di deboli ormoni androgeni dalla ghiandola surrenale (non può produrre cortisolo o aldosterone ma può produrre androgeni come l’androstenedione) risulta in una debole virilizzazione dei genitali esterni:
• Clitoride allargata
• Fusione parziale o completa delle grandi labbra
• Genitali interni sono FEMMINILI
• Testi assenti (no SRY)
• Nessun dotto mesonefrico (maschile) (no testosterone per sostenere il loro sviluppo)
• NO MIS, quindi le strutture dei dotti mülleriani (femminili) (utero e ovidotto) sono intatte.

NOTA IMPORTANTE: I maschi genetici (46, XY) possono anche presentare un’iperplasia surrenale congenita. Tuttavia, in questi casi, gli individui sono già virilizzati dal testosterone prodotto dai testicoli, quindi di solito non presenterebbero anche un DSD. Tuttavia, poiché le loro ghiandole surrenali non possono produrre cortisolo e/o aldosterone, richiedono una terapia ormonale sostitutiva immediata.

1. La vescica (tranne il trigono) deriva dal tessuto associato al:

1. blastema metanefrico
2. dottimesonefrici
3. dotti paramesonefrici
4. cloaca / seno urogenitale

ANSWER

2. Lo scroto nel maschio è evolutivamente omologo a quale struttura nella femmina?

1. clitoride
2. labia majora
3. labia minora
4. mesovarium

ANSWER

3. I glomeruli del rene derivano dal:

1. germoglio ureterico
2. blastema metanefrico
3. dotti paramesonefrici
4. dottimesonefrici

ANSWER

4. I reni in via di sviluppo possono talvolta fondersi in un unico organo a forma di ferro di cavallo che di solito si trova:

1. nella cavità pelvica, avvolto intorno all’arteria iliaca comune destra o sinistra
2. nella cavità addominale, a livello dell’arteria mesenterica inferiore
3. nella cavità addominale, a livello dell’arteria mesenterica superiore
4. nella cavità addominale, a livello dell’arteria celiaca
5. nella sua sede normale nella cavità addominale, ma quasi sempre con arterie soprannumerarie

ANSWER

5. Il dotto deferente deriva dal:

1. germoglio ureterico
2. blastema metanefrico
3. dotti paramesonefrici
4. dottimesonefrici

ANSWER

6. Malattia renale policistica:

1. sorge a causa di difetti nello sviluppo dei dotti mesonefrici.
2. di solito risulta in poliidramnios.
3. è spesso associato con persistenza anomala e successiva formazione di cisti all’interno dell’allantoide.
4. può insorgere a causa di errori nella polarizzazione apicale rispetto a quella basale dell’epitelio nei tubuli renali.
5. TUTTO quanto sopra

SEGNANTE

7. La condizione nota come pseudointersessualità femminile:

1. si verifica in individui geneticamente maschi (46, XY).
2. è caratterizzato dalla presenza di genitali esterni femminilizzati.
3. è comunemente causato da iperplasia surrenale congenita.
4. TUTTE le affermazioni di cui sopra sono vere.
5. Nessuna delle affermazioni di cui sopra è vera.

RISPOSTA

8. I tubuli collettori del rene derivano dalla:

1. gemma ureterica
2. blastema metanefrico
3. dottimesonefrici
4. dotti paramesonefrici

risposta

9. Gli ovidotti derivano dal:

1. blastema metanefrico
2. cloaca / seno urogenitale
3. dottimesonefrici
4. dotti paramesonefrici

ANSWER

10. Un embrione che è geneticamente maschio (46,XY) ma MANCA dei recettori necessari per rispondere al testosterone avrà solitamente:

1. un’apertura vaginale, ma NON un utero.
2. ovidotti.
3. ovaie.
4. TUTTE le cose di cui sopra.

SEGUENTE

11. Le cellule interstiziali (di Leydig) del testicolo derivano principalmente da:

1. cresta neurale
2. mesoderma planctonico
3. mesoderma somatico
4. mesoderma intermedio
5. endoderma

ANSWER

12. L’aspetto ventrale e il rafe del pene nel maschio sono omologhi a quale struttura nella femmina?

1. clitoride
2. labia majora
3. labia minora
4. corpo perineale
5. mons pubis

ANSWER

13. Le cellule del midollo surrenale derivano da:

1. cresta neurale
2. mesoderma planctonico
3. mesoderma somatico
4. mesoderma intermedio
5. endoderma

ANSWER

Per i punti 14 – 19, selezionare l’opzione con una sola lettera dalla seguente lista che è più strettamente associata ad ogni voce numerata di seguito. Le opzioni della lista possono essere usate una volta, più di una volta o per niente.
a. mesenchima del blastema metanefrico
b. gemma ureterica
c. dotto mesonefrico
d. dotto paramesonefrico
e. cloaca / seno urogenitale

14. vescica (tranne il trigono)
ANSWER

15. dotto deferente
ANSWER

16. ovidotto (tube di Falloppio)
ANSWER

17. uretere
ANSWER

18. tubuli di raccolta dei reni
ANSWER

19. 2/3 inferiori della vagina
ANSWER

.