Panoramica
L’encefalite limbica paraneoplastica è un sottoinsieme di un gruppo più ampio di encefaliti autoimmuni caratterizzato dal coinvolgimento predominante del sistema limbico. I pazienti presentano un esordio subacuto di confusione, cambiamenti di comportamento, perdita di memoria a breve termine e convulsioni. La risonanza magnetica del cervello mostra lesioni iperintense nelle immagini T2 pesate e FLAIR che coinvolgono gli aspetti mediali dei lobi temporali. Il carcinoma polmonare a piccole cellule è la neoplasia associata più comune, seguita da tumori germinali testicolari, timomi e malattia di Hodgkin. La presenza di anticorpi antineuronali in pazienti con encefalite limbica supporta una patogenesi autoimmune e può guidare la ricerca di un tumore sottostante. Dalla descrizione iniziale degli anticorpi che riconoscevano gli antigeni presenti nel nucleo o nel citoplasma delle cellule tumorali e dei neuroni (anticorpi onconeurali), c’è stato un numero sempre crescente di anticorpi circolanti antineuronali associati all’encefalite limbica paraneoplastica e non paraneoplastica, e ad altre encefaliti autoimmuni che prendono di mira gli antigeni di superficie neuronale. A differenza degli anticorpi onconeurali, gli anticorpi contro gli antigeni di superficie non sempre indicano che l’encefalite limbica è paraneoplastica, ma i pazienti che ospitano questi anticorpi di solito migliorano con l’immunoterapia e hanno un esito più favorevole.
Punti chiave
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– I pazienti con encefalite limbica presentano varie combinazioni di perdita di memoria a breve termine, convulsioni e disturbi psichiatrici. |
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– La diagnosi di encefalite limbica paraneoplastica richiede la presenza di una sindrome clinica che soddisfi i criteri stabiliti di encefalite limbica e la diagnosi di un tumore entro 5 anni dalla diagnosi di encefalite limbica. |
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– Il carcinoma polmonare a piccole cellule, il timoma, i tumori germinali testicolari e la malattia di Hodgkin sono i tumori più spesso associati all’encefalite limbica paraneoplastica. |
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– La presenza di anticorpi antineuronali (“onconeurali”) o anticorpi specifici contro gli antigeni di superficie neuronali in un paziente con encefalite limbica fa sospettare un tumore sottostante e può guidare la ricerca del tumore. |
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– Una percentuale variabile di pazienti con encefalite limbica paraneoplastica mostra un miglioramento neurologico con il successo del trattamento del tumore o della terapia immunosoppressiva. |
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– La diagnosi precoce, l’associazione con anticorpi contro gli antigeni di superficie e il trattamento tempestivo aumentano le probabilità di successo. |
Nota storica e terminologia
L’encefalite limbica paraneoplastica come entità clinicopatologica fu descritta per la prima volta da Corsellis e colleghi nel 1968 (Corsellis et al 1968). Anche se i rapporti precedenti avevano identificato la sindrome (Brierley et al 1960), l’articolo di Corsellis è stato il primo a indicare una potenziale associazione dei sintomi neurologici con il cancro sottostante. Negli anni ’70 e nei primi anni ’80, si credeva che l’encefalite limbica si verificasse quasi sempre in associazione con una neoplasia, solitamente un carcinoma polmonare a piccole cellule o, raramente, altri tumori. A partire dalla metà degli anni ’80 la scoperta di anticorpi anti-Hu in alcuni pazienti ha dato sostegno a una patogenesi autoimmune dell’encefalite limbica paraneoplastica. Gli studi degli ultimi 10-15 anni hanno prodotto molte nuove informazioni (Dalmau e Graus 2018), tra cui: (1) identificazione di un numero sempre crescente di anticorpi antineuronali associati all’encefalite limbica; (2) espansione dell’elenco delle neoplasie più spesso associate all’encefalite limbica, in particolare il timoma, i tumori germinali testicolari e la malattia di Hodgkin; (3) il riconoscimento che l’encefalite limbica paraneoplastica può essere ampiamente divisa in sottotipi basati su collegamenti tra particolari tumori, anticorpi antineuronali, caratteristiche cliniche e risposta al trattamento; e (4) la realizzazione che l’encefalite limbica paraneoplastica dovrebbe probabilmente essere vista come un sottoinsieme dell’encefalite limbica autoimmune, la cui incidenza è maggiore di quanto precedentemente creduto. Analogamente alla sindrome miastenica di Lambert-Eaton, l’encefalite limbica può essere idiopatica o avere un’eziologia paraneoplastica. Attualmente, la forma non paraneoplastica di encefalite limbica associata agli anticorpi LGI1 (Irani et al 2010; Lai et al 2010; Vincent et al 2011) è molto più frequente dell’encefalite limbica paraneoplastica associata a diversi tipi di anticorpi.
I criteri diagnostici per l’encefalite limbica paraneoplastica, come delineato in una revisione di 50 pazienti pubblicata nel 2000 (Gultekin et al 2000) e in una revisione di un gruppo multinazionale europeo (Graus et al 2004) includono generalmente: (1) insorgenza subacuta di perdita di memoria, convulsioni e sintomi psichiatrici; (2) prove neuropatologiche, di neuroimaging o EEG per il coinvolgimento del sistema limbico; e (3) diagnosi di cancro entro 5 anni dall’inizio della sindrome neurologica. La presenza di anticorpi onconeurali (HU, CRMP5, Ma2) o di alcuni tipi di anticorpi contro i recettori di superficie neuronale, principalmente anticorpi GABAbR o AMPAR in un paziente con encefalite limbica aumenta il sospetto di una neoplasia sottostante, ma alcuni pazienti con encefalite limbica paraneoplastica non hanno autoanticorpi dimostrabili (Graus et al 2018).
Si deve sottolineare che non tutte le encefaliti paraneoplastiche possono essere definite come encefalite limbica. Per esempio, l’encefalite autoimmune più comune è quella associata agli anticorpi NMDAR e fino al 58% delle donne tra i 18 e i 35 anni con questa encefalite portano un sottostante teratoma ovarico. Queste donne hanno un’encefalite paraneoplastica ma il profilo clinico e radiologico è molto diverso da quello dell’encefalite limbica (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). In uno studio un gruppo di neurologi ha proposto i seguenti criteri clinici per fare la diagnosi di encefalite limbica prima dei risultati della determinazione degli anticorpi antineuronali o del ritrovamento di un tumore: (1) insorgenza subacuta (progressione rapida < 3 mesi) di deficit della memoria di lavoro (“perdita di memoria a breve termine”), convulsioni, o sintomi psichiatrici che suggeriscono il coinvolgimento del sistema limbico; (2) anomalie bilaterali MRI FLAIR/ T2 altamente limitate ai lobi temporali mediali; (3) pleocitosi CSF (WBC > 5/mm3) o EEG con attività epilettica o lenta che coinvolge i lobi temporali; e (4) ragionevole esclusione di cause alternative (Graus et al 2016). Questi criteri dovrebbero aumentare la fiducia diagnostica e sostenere l’inizio dell’immunoterapia il più presto possibile.
Tabella 1. Criteri diagnostici dell’encefalite limbica
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Tutti e 4 i seguenti requisiti:* |
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(1) Insorgenza subacuta (progressione rapida < 3 mesi) di deficit della memoria di lavoro (“short-term memory loss”) ed episodica, convulsioni, o sintomi psichiatrici che suggeriscono un coinvolgimento del sistema limbico. |
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(2) Anomalie bilaterali MRI FLAIR/T2 altamente limitate all’amigdala e ai lobi temporali mediali.** |
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(3) Almeno 1 delle seguenti: |
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(a) Pleocitosi CSF (WBC > 5/mm3) |
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(b) EEG con attività epilettica o lenta che coinvolge i lobi temporali |
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(4) Esclusione ragionevole di cause alternative. |
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* Se manca 1 dei primi 3 requisiti il livello di “definito” e può essere raggiunto solo dalla ricerca di anticorpi contro le proteine di superficie cellulare, sinaptiche o onconeurali. |
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