In questa lezione definiremo la condizione dell’esofago di Barrett, esploreremo brevemente l’epidemiologia dell’esofago di Barrett e la sua relazione con l’adenocarcinoma. Parleremo brevemente del ruolo della sorveglianza, delle tecniche di sorveglianza e delle strategie impiegate per questa condizione, e parleremo delle opzioni di gestione.
L’esofago di Barrett è definito come una condizione in cui il normale epitelio squamoso dell’esofago distale è stato sostituito da un epitelio colonnare metaplastico. Abbiamo scoperto che questo epitelio colonnare metaplastico contiene in realtà un’ampia varietà di tipi di cellule tra cui cellule gastriche, intestinali, pancreatiche e del colon. Negli ultimi anni, l’attenzione intensiva sull’istopatologia di questa condizione ha portato alla scoperta che i tipi di cellule intestinali, principalmente la metaplasia intestinale (che è un epitelio con una superficie villosa e cellule a calice) è il tipo di tessuto che preoccupa e che ha una maggiore propensione a degenerare in adenocarcinoma. Endoscopicamente, l’esofago di Barrett è visto come un cambiamento di colore del tessuto di rivestimento dell’esofago distale. Il normale epitelio squamoso è tipicamente visto come un rivestimento grigiastro o argentato, mentre l’esofago di Barrett assume una tonalità più rosa, arancione o salmone. Se si ottenessero biopsie da questi campi si vedrebbe come l’epitelio squamoso normale differisce da quello della metaplasia intestinale di Barrett. L’esofago di Barrett è stato una definizione in evoluzione. È stato un bersaglio mobile con molteplici influenze, soprattutto anatomiche, endoscopiche e istologiche. Con l’aumento delle conoscenze anatomiche della giunzione GE, le definizioni e i criteri sono cambiati in qualche modo. Con l’uso diffuso dell’endoscopia e la valutazione video diretta dell’esofago distale, ci siamo confrontati con la questione di quanta mucosa color salmone è troppa. Poi di nuovo, bisogna ricordare che la revisione istologica è un campo interpretativo e come vari progressi sono stati fatti con ceppi e tecniche di sezionamento anche questo ha avuto un impatto sulle nostre definizioni.
La storia dell’esofago di Barrett risale agli anni ’50 quando un chirurgo inglese, Norman Barrett, affermò che la mucosa gastrica che si estendeva nell’esofago distale era normale ed era di origine congenita. Negli anni ’60 si mise in dubbio che questa potesse essere una condizione acquisita e che potesse essere collegata alla malattia da reflusso gastroesofageo. Negli anni ’70 sono stati fatti diversi studi che hanno confermato che l’esofago di Barrett era effettivamente legato alla malattia da reflusso gastroesofageo. Allo stesso tempo furono fatti dei perfezionamenti istologici. Si scoprì che erano coinvolte più linee cellulari e che questi tipi di cellule potevano diventare displastiche e l’associazione fu ulteriormente fatta con l’adenocarcinoma dell’esofago distale e della giunzione GE. Negli anni ’80 ci si concentrò intensamente su un particolare tipo di cellula, quella della metaplasia intestinale e delle cellule goblet. Negli anni ’90 fino ad oggi c’è stata molta attenzione sulle questioni di screening, sorveglianza e trattamento di questa condizione. L’esofago di Barrett rappresenta un po’ un enigma clinico. Come descritto in precedenza, sono in gioco questioni anatomiche, endoscopiche e istolgiche. Anatomicamente, la distinzione tra la fine dell’esofago distale e l’inizio dello stomaco prossimale può non essere del tutto chiara. I componenti principali della giunzione gastroesofagea (GE) sono la crura diaframmatica, lo sfintere esofageo inferiore e la giunzione squamocolonnare. Per definizione, la giunzione gastroesofagea è definita come l’aspetto più prossimale delle pieghe gastriche dove l’esofago tubolare si svasa nella cavità gastrica. Questi punti di riferimento anatomici possono essere distorti a causa dell’ernia iatale (che è abbastanza comune nei pazienti con grave malattia da reflusso), dell’infiammazione come l’esofagite e l’ulcerazione che oscurano la giunzione squamocolonnare, nonché del movimento al momento della biopsia. Bisogna ricordare che l’endoscopia è una procedura dinamica. C’è il movimento del paziente, il movimento dell’endoscopista e l’intero campo è mobile.
L’epidemiologia di questa condizione, l’esofago di Barrett, è abbastanza interessante. Se si guardano gli studi di autopsia, è stato stimato che un paziente su 57-105 ha la condizione dell’esofago di Barrett. Espresso in un altro modo questo sarebbe 376 casi di Barrett ogni 100.000 pazienti nella popolazione, quindi è abbastanza evidente che ci sono molte più persone che vanno in giro con l’esofago di Barrett che non raggiungono mai la diagnosi clinica. Si stima che nell’endoscopia superiore di routine l’esofago di Barrett rappresenti 1 caso su 100. Se si affina la ricerca all’endoscopia superiore per i pazienti con sintomi di GERD, si trova in 10-15 pazienti su 100. Si stima che si verifichi nell’8%-12% dei pazienti con sintomi di GERD, e questo si calcola in circa 700.000 adulti negli Stati Uniti. Demograficamente, si verifica molto più frequentemente nei bianchi che nei neri, e più frequentemente nei maschi che nelle femmine. Se si guarda alla condizione associata adenocarcinoma, la revisione della letteratura epidemiologica rivela che l’adenocarcinoma dell’esofago distale e della giunzione GE è in rapido aumento in incidenza e prevalenza dall’inizio del secolo. I dati di prevalenza ottenuti dal 1926-1976 affermano che l’adenocarcinoma rappresentava solo lo 0,8%-3,7% di tutti i tumori dell’esofago. Tuttavia, i dati ottenuti dal 1979-1992 suggeriscono che l’adenocarcinoma rappresenta fino al 54%-68% di tutti i tumori esofagei. Come si può vedere, si tratta di un aumento abbastanza drammatico, e parte di questo è legato allo sviluppo di una raccolta di dati raffinati, nonché al miglioramento della diagnosi fornito principalmente dal ruolo dell’endoscopia. Se si guardano i dati di incidenza, sembra che la diagnosi di adenocarcinoma nell’esofago distale sia aumentata di quasi 3 volte dal 1970. Si ritiene che questo rappresenti un vero aumento, non semplicemente una revisione nella raccolta dei dati. Esaminando i fattori di rischio per l’adenocarcinoma, essi corrispondono a quelli dell’esofago di Barrett. Gli adenocarcinomi tendono a verificarsi nel 95% dei casi nei caucasici, i maschi più delle femmine in un rapporto di 5:1, e quasi l’80% degli adenocarcinomi dell’esofago si verifica nell’esofago distale su un campo di mucosa di Barrett. Quando si esamina l’incidenza dell’adenocarcinoma nell’ambito dell’esofago di Barrett 18 sono stati esaminati vari studi, e si ritiene che un paziente con esofago di Barrett abbia un rischio 40 volte maggiore di adenocarcinoma dell’esofago distale rispetto alla popolazione generale. Inoltre, l’adenocarcinoma è stato trovato in pazienti con esofago di Barrett di lunga durata con displasia circostante al momento dell’esofagectomia. La teoria è che i pazienti con segmenti più lunghi dell’esofago di Barrett hanno più superficie per la displasia, e quindi un rischio maggiore per l’adenocarcinoma. Come sappiamo, i tumori non nascono de novo durante la notte. La transizione verso una franca neoplasia avviene in un periodo di tempo e attraverso una sequenza di cambiamenti istologici. Si sviluppa gradualmente la metaplasia, poi, man mano che le caratteristiche del tessuto degenerano, ci si avvicina a un tipo di cellula displasica che degenera ulteriormente in neoplasia franca o cancro. Vari studi hanno esaminato il tasso di progressione verso una franca neoplasia. Nel 1992 uno studio pubblicato su Gastroenterology suggeriva che ci volevano 29 mesi per passare da una displasia di basso grado a una displasia di alto grado, e altri 14 mesi per passare da una displasia di alto grado a un franco adenocarcinoma. Un ulteriore studio pubblicato nel 1996 ha suggerito che la progressione dalla displasia all’adenocarcinoma avveniva nel corso di 18-48 mesi. Inoltre, ci sono state molteplici serie riportate in letteratura che affermano che l’adenocarcinoma occulto è presente in molti pazienti che si pensava avessero solo una displasia di alto grado. Si stima che ciò si verifichi nel 30%-40% dei pazienti con displasia di alto grado.
Viste queste statistiche epidemiologiche e il legame con l’edenocarcinoma molte persone sostengono la sorveglianza dei pazienti con esofago di Barrett con biopsie prese ogni 1-3 anni per cercare cambiamenti precoci di displasia e neoplasia. I sostenitori di questo affermano che mentre l’esofago di Barrett è associato alla malattia da reflusso gastroesofageo, e si stima che ci siano 26 milioni di americani con malattia da reflusso, si stima che ci siano 700.000 pazienti con esofago di Barrett negli Stati Uniti. La malattia di Barrett è ora accettata come una condizione premaligna dell’esofago. C’è un adeguato intervallo di opportunità, dato che il carcinoma o l’adenocarcinoma dichiarato non si verifica dall’oggi al domani, e durante questi anni di displasia si ha la possibilità di intervenire. È stato dimostrato che la diagnosi precoce del cancro migliora la sopravvivenza, e al contrario la diagnosi ritardata permette la progressione della malattia e lo sviluppo di condizioni comorbide e diminuisce la sopravvivenza. Sono stati eseguiti vari studi che confrontano i pazienti con esofago di Barrett inseriti in protocolli di screening rispetto a quelli senza screening, ed è stato dimostrato che i pazienti nei protocolli di screening presentano tipicamente tumori di stadio inferiore o di grado più precoce e hanno una sopravvivenza a 5 anni maggiore rispetto ai pazienti senza screening. Al contrario, coloro che si oppongono allo screening o alla sorveglianza dell’esofago di Barrett affermano che la prevalenza dell’esofago di Barrett è 20 volte superiore negli studi autoptici rispetto alle diagnosi cliniche, suggerendo che molte persone hanno la condizione dell’esofago di Barrett ma non progrediscono mai verso il cancro. È stato notato in letteratura, in molteplici studi, che nei pazienti che sviluppano effettivamente l’adenocarcinoma solo pochissimi di questi pazienti muoiono effettivamente per complicazioni dell’adenocarcinoma stesso. È stato stimato che di tutti i pazienti con il morbo di Barrett solo il 10% circa sviluppa effettivamente l’adenocarcinoma. Si stima che il 90% dei pazienti con esofago di Barrett non svilupperà alcun adenocarcinoma. Inoltre, il costo della sorveglianza non è trascurabile e ci sono rischi procedurali coinvolti.
Sono state impiegate diverse tecniche di sorveglianza. Prima degli anni ’90 si usavano vari palloncini abrasivi, si mettevano spazzole per citologia attraverso tubi NG e si ottenevano biopsie casuali. All’inizio degli anni ’90 i protocolli di biopsia irregimentati erano diventati di moda, e alla fine degli anni ’90 sono stati impiegati vari perfezionamenti dei protocolli di biopsia utilizzando pinze di dimensioni jumbo o standard. Attualmente nel nuovo millennio c’è la discussione che utilizza il ruolo degli ultrasuoni endoscopici in varie tecniche sperimentali per migliorare la diagnosi e la sorveglianza. Trovare endoscopicamente un focus di displasia e adenocarcinoma può essere abbastanza difficile. L’area di preoccupazione può essere un’area microscopica o un raggruppamento di cellule anormali su un intero campo dell’esofago di Barrett. Quest’area di preoccupazione non è certamente facilmente visibile endoscopicamente ed è molto simile alla ricerca di un ago in un pagliaio. C’è stato un bello studio eseguito da Cameron, et al, nel 1997 in cui ha mappato 30 campioni di esofagectomia che sono stati resecati da pazienti con comprovata displasia di alto grado. In questo studio la superficie media dell’esofago di Barrett, che è una metaplasia intestinale, era di 32 centimetri. L’area della displasia di basso grado era molto più piccola, 1,3 centimetri. L’area degli adenocarcinomi era tremendamente ridotta a 1,1 centimetri. Ha continuato affermando che i tre adenocarcinomi più piccoli hanno una superficie di 0,02, 0,3 e 0,4 cm quadrati. Così si vede che l’identificazione di un’area di interesse così piccola in un campo ampio è abbastanza difficile quando non ci sono differenze distinguibili a occhio nudo. Dati questi risultati, sono stati definiti protocolli di biopsia irregimentati in cui si chiede all’endoscopista di prendere quattro biopsie di quadrante ogni 2 cm per tutta la lunghezza dell’esofago di Barrett. Varie tecnologie ad ampio campo sono in fase di ricerca, tra cui la cromoendoscopia e la tomografia a coerenza ottica. Inoltre, si sta sperimentando l’uso degli ultrasuoni endoscopici, che permettono la dilatazione dei vari strati cellulari dell’esofago. La cromoendoscopia è semplicemente l’uso di macchie vitali per evidenziare le anomalie della mucosa. Varie macchie sono selettivamente assorbite e accumulate da diversi tipi di epiteli. Lo iodio di Lugol colora di nero lo squamos eptelio. Il blu di metilene colora di blu la metaplasia intestinale, e il carminio indaco evidenzia varie superfici mucosali. Dopo aver impiegato i coloranti e averli assorbiti selettivamente dalle aree di dusplasia, si ritiene che possano essere prelevate biopsie più selezionate e mirate alla regione interessata. Sono stati eseguiti vari studi per valutare il ruolo della cromoendoscopia, e al momento ci sono 16 studi in letteratura. Sette sono favorevoli a questa tecnica e nove sono contrari. L’ecografia endoscopica permette la dilatazione degli strati microscopici della parete esofagea e, se applicata con attenzione, permette di individuare i primi focolai di cancro. Questo richiede attrezzature speciali ed è stato riservato a centri di cura terziari con programmi di ricerca attivi in questo settore.
Rivedere le opzioni di gestione porta a diverse domande interessanti riguardo all’esofago di Barrett. Se a un paziente viene diagnosticata una metaplasia intestinale diretta o l’esofago di Barrett, le raccomandazioni di trattamento sono di trattare la malattia da reflusso gastroesofageo sottostante con inibitori della pompa protonica e di sottoporlo a un’endoscopia superiore con biopsie casuali ogni 1-3 anni. Se a un paziente viene data la diagnosi di displasia di basso grado in un campo dell’esofago di Barrett, allora si raccomanda di sottoporlo a 12 settimane di terapia aggressiva con inibitori della pompa protonica e di avere un intervallo di sorveglianza aumentato. Nel raro paziente in cui viene rilevata una displasia di alto grado o un precoce adenocarcinoma in situ, sono disponibili diverse opzioni di trattamento che vanno dall’escissione chirurgica totale dell’esofago alla semplice sorveglianza continua. Tra questi due estremi stanno emergendo nuove terapie endoscopiche come la resezione mucosa endoscopica e le terapie ablative endoscopiche. Rivediamo queste opzioni di gestione. L’esofagectomia totale è teoricamente curativa. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con displasia di alto grado o carcinoma precoce che sono stati individuati mentre erano iscritti a un programma di sorveglianza avevano tassi di sopravvivenza a 2 anni dell’86%, rispetto ai pazienti che si presentavano con la malattia diffusa ai linfonodi locali che avevano sopravvivenze a 2 anni inferiori al 43%. I sostenitori dell’esofagectomia totale sostengono che nei pazienti con displasia di alto grado l’adenocarcinoma occulto esiste nel 30% – 40% di questi pazienti e che l’adenocarcinoma è un cancro che ha un tasso precoce di metastasi. L’esofagectomia totale ha una mortalità operativa che significa che la morte per l’operazione avviene nello 0-3% dei casi. La mobilità perioperatoria immediata è di circa il 50% e in genere comporta un soggiorno in terapia intensiva di 1-2 giorni e un’ospedalizzazione di 8-14 giorni. Perdite anastomotiche dalla resezione si verificano nell’8% dei pazienti, e la formazione di stenosi nel sito dell’anastomosi si verifica fino al 33% dei pazienti. Date queste statistiche e la natura altamente invasiva dell’esofagectomia totale, esiste una letteratura emergente che sostiene la sorveglianza endoscopica continua dei pazienti con displasia di alto grado.
Quelli che sostengono la sorveglianza continua affermano che la displasia può essere sovradiagnosticata dai patologi, che le biopsie endoscopiche possono differenziare accuratamente la displasia di alto grado dall’adenocarcinoma, e la morbilità e la mortalità di un’esofagectomia totale è abbastanza significativa, soprattutto nei pazienti anziani. Due diversi siti hanno intrapreso un follow-up seriale di diversi pazienti con displasia di alto grado nei protocolli di sorveglianza. All’Hines VA Medical Center di Chicago, 31 su 40 pazienti con displasia di alto grado non hanno avuto alcuna progressione verso l’adenocarcinoma in un periodo di sette anni. Inoltre, all’Università di Washington 43 su 58 pazienti, o il 74%, non hanno avuto alcuna progressione dalla displasia di alto grado all’adenocarcinoma in una media di 2,5 anni. Questi centri raccomandano un’attesa vigile e una sorveglianza continua in questi pazienti, poiché ciò preserva la loro qualità di vita ed evita un intervento chirurgico invasivo. Tra questi due estremi ci sono due tecnologie emergenti. Quella della resezione endoscopica della mucosa e varie terapie ablative. La resezione mucosale endoscopica è semplicemente una tecnica di sollevamento e rullatura che richiede l’iniezione sottomucosa di soluzione fisiologica sotto una lesione identificata. La lesione viene poi sollevata con le pinze e un laccio viene posizionato alla base della lesione e viene applicata una piccola corrente di cauterizzazione per rimuovere la lesione. Questa tecnica può essere modificata con l’uso di tappi endoscopici da inserire sopra l’estremità dell’endoscopio e con la procedura di banding endoscopico. Le terapie ablative inducono semplicemente una lesione superficiale dell’epitelio colonnare displastico per permettere la sostituzione con un normale epitelio squamoso. Questo è tipicamente riservato ai pazienti che sono considerati poveri candidati alla chirurgia o a quelli che rifiutano di sottoporsi all’esofagectomia. Sono stati impiegati vari dispositivi per indurre lesioni superficiali come l’elettrocoagulazione multipolare, la plasmacoagulazione ad Argon e la terapia fotodinamica. L’elettrocoagulazione multipolare, il metodo meno costoso, è ampiamente disponibile presso le unità endoscopiche di tutti gli Stati Uniti, induce un livello molto superficiale di lesione dei tessuti ed è stato associato a un tasso di risposta completa del 90%. Tuttavia, si induce un campo di lesione tissutale nell’esofago e ci sono alcuni svantaggi, come il sanguinamento legato alla procedura, il dolore al petto e l’odinofagia in alcuni pazienti. Inoltre, questo richiede più sessioni di trattamento per una risposta completa. La plasmacoagulazione ad argon è una tecnologia più recente in cui il gas argon può fluire attraverso un catetere e attraversare un elettrodo ad alta frequenza che conduce l’energia attraverso una corrente ionizzata diretta alla lesione. Questa tecnica non richiede il contatto del tessuto con la sonda e permette all’endoscopista una maggiore libertà di movimento e l’accessibilità di lesioni precedentemente difficili da raggiungere. Il vantaggio della plasmacoagulazione ad argon (APC) è che non richiede contatto, ha una penetrazione minima dei tessuti ed è stata efficace nell’86% dei pazienti che hanno risposto completamente alla terapia. Di nuovo, si induce una lesione superficiale del tessuto in un ampio campo dell’esofago e quindi alcuni pazienti sperimenteranno odinofagia, sensazione di bruciore nel petto e, occasionalmente, formazione di stenosi. Ancora una volta, sono necessarie più sessioni di trattamento. La terapia fotodinamica (PDT) è una nuova tecnica interessante che è stata presa dall’armamentario della dermatologia e modificata per l’uso endoscopico. La PDT richiede l’uso di un farmaco fotosensibilizzante noto come Porfirina che viene selettivamente assunto nel tessuto displastico o anormale. Il farmaco viene poi attivato chimicamente da una luce laser impostata sulla lunghezza d’onda di 630 nanometri. Questo rilascia radicali liberi all’interno del tessuto causando una lesione locale del tessuto e la morte delle cellule. Un tipico regime di trattamento per un corso di PDT comporterebbe l’iniezione dell’agente chimico il lunedì con il ritorno per l’endoscopia superiore e l’applicazione della luce laser il mercoledì, e una visita di ritorno per una seconda applicazione della luce laser e lo sbrigliamento il venerdì. In varie serie riportate, ovunque dal 75%-80% dei pazienti con esofago di Barrett sono stati convertiti in un normale epitelio squamoso dopo trattamenti PDT. In uno studio di 100 pazienti, 78 pazienti hanno avuto l’eliminazione della loro displasia, e 10 dei 13 tumori maligni superficiali sono stati ablati.
In sintesi, le terapie ablative sono efficaci ma in questo momento sono riservate ai pazienti che sono considerati ad alto rischio chirurgico o quelli che rifiutano la chirurgia. Nei pazienti con displasia di alto grado, l’esofagectomia totale è considerata la prima linea di trattamento in questo momento.
Le direzioni future nell’individuazione e nella gestione dell’esofago di Barrett richiederanno un avanzamento a tre livelli, il primo è un livello cellulare dove la ricerca attiva viene eseguita per cercare marcatori genetici o biologici che permetteranno di concentrare le biopsie di sorveglianza su quei pazienti ad alto rischio. Il secondo livello sarebbe l’avanzamento delle tecnologie endoscopiche ad ampio campo che permetteranno un’applicazione più diretta delle biopsie. In terzo luogo, il miglioramento dell’epidemiologia e della raccolta dei dati aiuterà a definire la popolazione di pazienti appropriata a cui lo screening e la sorveglianza dovrebbero essere diretti.
Wayne Adkisson, M.D.