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Abstract

L’efficacia del supporto luteale dalla somministrazione giornaliera singola di Crinone® 8% (progesterone in gel) è stata testata in 43 donne in un programma FIVET con tassi di gravidanza storici >50%. I risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti in 46 donne sottoposte contemporaneamente a FIVET e che ricevevano 50 mg di progesterone i.m., e con i dati storici. I tassi di gravidanza (PR) sono stati valutati circa 2 settimane dopo essere stati sottoposti a FIVET mediante misurazione della gonadotropina corionica umana (HCG) (PR totale), mediante ecografia 2-4 settimane dopo (PR clinica) e contando le nascite. L’esperienza precedente con altre formulazioni di progesterone è stata confrontata con quella di Crinone 8%. Le caratteristiche demografiche e della FIV sono state comparabili per entrambi i gruppi trattati contemporaneamente. I tassi di PR totale, PR clinica e di nati vivi erano simili per il gruppo Crinone e il gruppo di progesterone i.m. concomitante: 31 (72,1%) contro 34 (73,9%); 26 (60,5%) contro 28 (60,9%), e 23 (53,5%) contro 23 (50%) rispettivamente. Anche i tassi di PR e di nati vivi erano simili agli ultimi dati riportati alla Society for Assisted Reproduction Therapy. L’accettabilità complessiva di Crinone 8% è stata eccellente. Tra i soggetti con precedente esperienza di iniezioni i.m., la maggior parte dei pazienti (69,2%) ha convenuto che il gel era più facile da usare, meno doloroso (76,9%) e meno dispendioso in termini di tempo (61,5%) rispetto alle iniezioni i.m. In conclusione, Crinone 8% offre un miglioramento apprezzabile, in quanto fornisce un’opzione efficace di supporto luteale che evita le dolorose iniezioni i.m.

Introduzione

La necessità di supporto luteale nei programmi di FIV è stata universalmente riconosciuta (Soliman et al., 1994). La forma ottimale con cui questo supporto deve essere somministrato, tuttavia, rimane una fonte di dibattito. Molti programmi europei hanno sostituito l’i.m. con il progesterone vaginale dopo che la via vaginale ha dimostrato di essere efficace almeno quanto le iniezioni i.m. per adescare la ricettività endometriale (Bourgain et al., 1990) e preparare e sostenere la gravidanza in ovuli di donatori (Devroey et al., 1989) e in cicli regolari di FIV (Smitz et al., 1993). Tuttavia, tutte le preparazioni di progesterone vaginale che sono state utilizzate fino ad oggi richiedono ingombranti somministrazioni multiple giornaliere per fornire effetti endometriali sostenuti e un sostegno efficace durante la fase luteale.

In contrasto con i risultati della via vaginale, il progesterone orale è risultato inadeguato per indurre le trasformazioni endometriali normalmente osservate nella fase luteale (Bourgain et al., 1990) e per fornire un sostegno adeguato durante la fase luteale nei cicli di FIVET (Licciardi et al., 1999). La mancanza di effetti endometriali adeguati osservata anche con grandi dosi di progesterone orale è stata collegata all’alto tasso di metabolismo del progesterone durante il primo passaggio epatico, che è responsabile di una biodisponibilità di <10% (Nahoul et al., 1987, 1993). Quindi, il progesterone orale non è un’opzione accettabile per il supporto luteale nella FIVET.

Nonostante i risultati promettenti, i medici americani sono stati notoriamente riluttanti ad utilizzare il progesterone vaginale nella loro pratica FIVET. Questo è dovuto in parte alle preoccupazioni che il progesterone vaginale potrebbe non fornire concentrazioni plasmatiche di progesterone sufficienti a garantire gli alti tassi di gravidanza (PR) riportati da diversi gruppi negli USA (Centers for Disease Control, 1998; Gardner e Lane, 1998). Le basse concentrazioni di progesterone plasmatico riportate da gruppi che hanno utilizzato supposte vaginali hanno alimentato queste preoccupazioni (Schmidt et al., 1989). La mancanza di un prodotto farmaceutico adeguatamente progettato per l’uso vaginale è stato anche un fattore che ha limitato l’uso della somministrazione vaginale. Infatti, l’uso del progesterone vaginale è rimasto marginale nei programmi IVF negli USA, nonostante i promettenti risultati ottenuti con le prime formulazioni vaginali (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). La comunità medica ha anche messo in dubbio l’affidabilità del rilascio e dell’assorbimento del progesterone da prodotti che non sono stati accuratamente testati e/o non specificamente formulati per uso vaginale.

Ora, con la disponibilità del gel di progesterone vaginale a rilascio controllato e prolungato, Crinone® 8% (Serono Laboratories, Randolph, MA, USA) esiste un prodotto di grado farmaceutico per la somministrazione di progesterone per via vaginale. Questo prodotto è stato formalmente indicato per l’integrazione di progesterone nella terapia riproduttiva assistita (ART) dalla Food and Drug Administration (FDA) e da altre agenzie europee tra cui l’Agenzia britannica di controllo dei medicinali (MCA). L’approvazione della FDA si è basata sulla dimostrazione dell’efficacia del prodotto, anche in completa assenza di produzione endogena di progesterone da parte delle ovaie (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). Nel presente studio, l’efficacia della somministrazione giornaliera singola del gel vaginale di progesterone a rilascio prolungato, Crinone 8%, per il supporto luteale è stata testata in un programma FIVET di grande successo con tassi di gravidanza in corso (>20 settimane) che superano abitualmente il 50%.

Materiali e metodi

Selezione delle pazienti

La partecipazione allo studio è stata offerta a donne che si sono sottoposte a FIVET presso il Colorado Center for Reproductive Medicine durante un periodo di 15 mesi (da luglio 1997 a ottobre 1998). Per ragioni pratiche, la partecipazione allo studio fu limitata alle donne che vivevano nelle vicinanze geografiche del programma. Le pazienti non potevano essere incluse nello studio se avevano una storia di sanguinamento uterino disfunzionale, una malattia urogenitale in corso o una precedente risposta allergica a un prodotto contenente progesterone. Inoltre, le pazienti non potevano utilizzare alcun prodotto contenente progesterone o un altro progestinico durante il ciclo di trattamento FIVET. Le pazienti erano autorizzate a ricevere un solo ciclo di trattamento dello studio. Pertanto, i pazienti che erano stati precedentemente arruolati sarebbero stati esclusi dalla partecipazione allo studio durante un successivo ciclo di FIVET. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso scritto dopo essere stati debitamente informati dei possibili rischi. Il protocollo dello studio e il modulo di consenso informato sono stati rivisti e approvati da un Institutional Review Board (IRB) indipendente.

I risultati di questo gruppo sono stati confrontati con: (i) un gruppo di pazienti di controllo ottenuto identificando 46 pazienti consecutive sottoposte a FIV che erano state arruolate a partire dall’ottobre 1997, avevano soddisfatto criteri di inclusione simili, ma avevano ricevuto un supporto luteale da progesterone i.m. (50 mg/die); e (ii) i dati storici della FIV riportati per il 1996 alla Society for Assisted Reproduction Therapy (SART) (CDC, 1998), cioè l’ultima serie di dati riportati per il 1996.

Disegno dello studio

Questo era uno studio in aperto progettato per valutare l’efficacia e la tollerabilità del gel di progesterone vaginale, Crinone 8%. Un gruppo di soggetti (n = 43) è stato reclutato per ricevere Crinone 8%, e i risultati sono stati confrontati con quelli di due gruppi di controllo. Un gruppo di confronto consisteva in un campione di dimensioni simili di donne (n = 46) che si sottoponevano contemporaneamente alla FIV ma ricevevano un supporto luteale dal progesterone fornito tramite iniezioni i.m. (50 mg/giorno), mentre il secondo era basato su dati storici del 1996 riportati al SART (CDC, 1998).

Protocolli di stimolazione

Le partecipanti allo studio hanno ricevuto la stimolazione ovarica secondo un protocollo standardizzato che prevedeva la down-regulation dell’agonista dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) in fase luteale. In conformità con questo protocollo, 0,5 mg di leuprolide acetato (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, USA), somministrato quotidianamente tramite iniezione s.c., è stato iniziato durante la fase luteale. Questa dose è stata continuata fino al raggiungimento della soppressione ovarica, come confermato dalle concentrazioni di estradiolo e dall’ecografia. Questa dose è stata ridotta della metà con l’inizio della stimolazione ovarica e continuata fino alla somministrazione di gonadotropina corionica umana (HCG). La stimolazione ovarica è stata avviata utilizzando la gonadotropina umana della menopausa (HMG) o l’FSH ricombinante. La dose iniziale tipica è stata fissata a 225-450 UI/giorno per 5 giorni, in base alle risposte precedenti alla HMG e/o ai valori basali di FSH. Ulteriori aggiustamenti del dosaggio erano basati sui risultati dell’ecografia e sulle concentrazioni plasmatiche degli ormoni, come precedentemente descritto (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). In breve, quando almeno due follicoli avevano un diametro ≥18 mm, sono state somministrate 10 000 UI di HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA). Il recupero degli ovociti è stato eseguito da 35 a 36 ore dopo la somministrazione di HCG.

A meno del 10% delle pazienti designate come scarsamente rispondenti è stato somministrato un diverso trattamento di stimolazione dell’ovulazione noto come `microflare’ (Schoolcraft et al., 1997). Questo trattamento consisteva in 0,02 mg di leuprolide acetato, somministrato due volte al giorno tramite iniezione s.c. a partire dal giorno 3 del ciclo, dopo 2-4 settimane di uso di contraccettivi orali. Il giorno 5 del ciclo, il trattamento con HMG o FSH ricombinante è stato iniziato alla dose di 600 UI/giorno, continuando il leuprolide acetato. Il resto del protocollo di microflare era simile a quello del protocollo standardizzato, che è usato abitualmente nella nostra pratica. La frequenza in cui il protocollo microflare è stato impiegato era simile (<10%) in entrambi i gruppi di controllo.

Sostegno luteale

Il supporto luteale è stato iniziato 2 giorni dopo il recupero degli ovociti, indipendentemente dal fatto che questo sia stato fornito dal gel vaginale o dalle iniezioni i.m. Nel gruppo di studio del gel di progesterone vaginale, 43 donne sottoposte a cicli di FIV hanno applicato dosi giornaliere singole di Crinone 8%. In entrambi i casi, il supporto luteale è stato continuato fino all’esecuzione del test di gravidanza e fino a 12 settimane in caso di gravidanza. Le altre 46 donne infertili sottoposte a cicli concomitanti di FIVET che sono servite come gruppo di controllo hanno ricevuto un supporto luteale da iniezioni giornaliere i.m. di progesterone (50 mg).

Determinazione dello stato di gravidanza

Lo stato di gravidanza è stato determinato dalla concentrazione di β-HCG nel siero circa 2 settimane dopo il trasferimento degli embrioni (PR totale), dagli ultrasuoni 2-4 settimane dopo (PR clinica), e dal conteggio dei nati vivi. La gravidanza biochimica è stata definita come qualsiasi valore di β-HCG >5 mIU/ml che non si è evoluto in una gravidanza clinica. Lo spreco totale della gravidanza è stato definito come il numero di gravidanze positive (PR totale), che non si sono evolute in un parto vivo. Tutti i dati di PR sono stati valutati in riferimento al numero di trasferimenti di embrioni, in quanto per progettazione lo studio ha confrontato due forme di supporto luteale che potrebbero influenzare l’impianto embrionale.

Accettabilità del paziente

L’accettabilità del gel di progesterone vaginale è stata valutata utilizzando un questionario paziente che è stato completato da ogni soggetto dopo la loro ultima somministrazione di Crinone 8%. Ai soggetti è stato chiesto di classificare la loro esperienza complessiva con l’uso di Crinone 8% sul grado di difficoltà di somministrazione, disordine, presenza di dolore e interferenza con il rapporto sessuale. Una scala da 1 (molto) a 7 (per niente) è stata utilizzata per valutare l’esperienza complessiva del soggetto con l’uso di Crinone 8% in relazione a questi fattori. Inoltre, ai soggetti che avevano precedentemente utilizzato altre formulazioni è stato chiesto di classificare la loro esperienza con l’uso di Crinone 8% rispetto all’uso di progesterone somministrato tramite iniezione o supposta: più facile da usare, meno doloroso, richiede meno tempo per la somministrazione e metodo preferito. Una scala da 1 (fortemente d’accordo) a 7 (fortemente in disaccordo) è stata utilizzata per valutare come l’esperienza complessiva di ogni soggetto con Crinone 8% rispetto ad altre formulazioni di progesterone precedentemente utilizzate su questi aspetti del trattamento.

Analisi statistica

Anche se lo studio non è stato progettato per determinare l’equivalenza tra progesterone i.m. e Crinone 8%, il test statistico è stato fatto come analisi descrittiva. Risultati comparabili nel gruppo Crinone 8% e in entrambi i gruppi di controllo sarebbero considerati un supporto per dimostrare l’efficacia di Crinone 8%.

I tre gruppi di pazienti IVF sono stati confrontati utilizzando il test t di Student o il test esatto di Fisher, con confronti a due code, o il test Wilcoxon rank sum, con confronti a una coda. La statistica χ2 è stata utilizzata per analizzare i dati discontinui.

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti e del trattamento dei gruppi di studio e di controllo concomitanti sono riassunte nella tabella I. Tutti i parametri demografici dei pazienti erano simili per entrambi i gruppi di pazienti FIVET. Per quanto riguarda le caratteristiche IVF, non c’erano differenze clinicamente significative tra i due gruppi, anche se il numero di tentativi precedenti IVF era statisticamente significativamente maggiore per il gruppo Crinone (P < 0,001), e giorni di stimolazione gonadotropina erano anche leggermente superiore (P = 0,027). Le concentrazioni iniziali di FSH in fase follicolare erano simili a 7,9 ± 2,4 e 8,3 ± 2,8 mIU/ml per il gruppo Crinone e il gruppo progesterone i.m. rispettivamente. Non c’è stata alcuna differenza nel numero di embrioni trasferiti per questi due gruppi di pazienti IVF.

I tassi di gravidanza totali (biochimici) raggiunti nelle donne che hanno ricevuto Crinone (72,1%) erano simili a quelli visti nel gruppo i.m. (73,9%) (NS). Il tasso di gravidanza clinica e il tasso di nati vivi nei due gruppi di FIV concomitanti e i dati storici riportati al SART sono riportati nella Tabella II. I gruppi Crinone e FIVET i.m. rispettivamente erano simili per il tasso di gravidanza clinica al 60,5% (26/43) contro il 60,9% (28/46); e per il tasso di nati vivi 53,5% (23/43) contro il 50% (23/46). Il tasso di nati vivi nel gruppo Crinone (53,5%) era simile ai risultati storici riportati al SART per i due gruppi di età più giovani (57,7% per le donne di età <35 e 51,7% per le donne di 35-39 anni). Confrontando il gruppo Crinone 8%, la cui età media era di 36,2 ± 4,5 anni, con il gruppo di età comparabile riportato al SART in realtà ha suggerito una tendenza verso risultati migliori (53,5 contro 51,7% per Crinone e dati storici rispettivamente).

I tassi di gravidanze biochimiche (n) e spreco totale della gravidanza (n) erano anche simili per il Crinone e controlli i.m. concomitanti: 16,1% (5) contro 17,6% (6) e 22,6% (7) contro 32,3% (11) rispettivamente.

In generale, l’accettabilità di Crinone 8% quando usato quotidianamente per il supporto luteale nella FIVET era eccellente (vedi Tabella III). Delle 43 donne che hanno risposto al questionario, il 55,8% non ha avuto difficoltà a somministrare il gel. Per il 46,5% delle donne, il gel non ha affatto interferito con il rapporto sessuale.

La maggior parte delle donne che hanno risposto al questionario e che avevano precedentemente utilizzato iniezioni i.m. hanno convenuto che il gel era più facile da usare (9/13 o 69,2%), meno doloroso (10/13; 76,9%) e meno tempo (8/13; 61,5%). Inoltre, la maggioranza (10/13; 76,9%) di queste donne era fortemente d’accordo nel preferire il trattamento con il gel vaginale alle iniezioni i.m..

Le donne che hanno risposto a questo questionario e che avevano precedentemente usato supposte di progesterone erano d’accordo che il gel era più facile da usare (13/18; 72.2%), meno doloroso (9/18; 50%) e che richiede meno tempo (11/18; 61,1%). Inoltre, la maggioranza (15/18; 83,3%) di queste donne ha convenuto di preferire il trattamento con il gel vaginale rispetto alle supposte.

Discussione

Utilizzando il supporto luteale fornito da Crinone 8%, i tassi di gravidanza ottenuti in questo studio erano paragonabili ai risultati ottenuti di routine nella nostra istituzione negli ultimi anni (CDC, 1998). In 43 donne che hanno ricevuto Crinone 8%, i tassi di PR totale, PR clinico e nati vivi sono stati rispettivamente 72,1 e 60,5 e 53,5% per trasferimento di embrioni. Per fornire un confronto attuale, abbiamo esaminato i risultati di 46 donne consecutive sottoposte a FIVET presso il nostro centro che hanno ricevuto supporto luteale da progesterone i.m. durante lo stesso periodo. Non ci sono state differenze clinicamente significative tra le caratteristiche della FIVET delle donne che hanno ricevuto progesterone vaginale e i.m. (controlli). Nel gruppo Crinone, il numero medio di tentativi precedenti di FIV e la durata del trattamento erano maggiori – due risultati che potrebbero aver ostacolato l’esito della FIV nel gruppo Crinone. Nel gruppo i.m., la PR totale, la PR clinica e il tasso di nati vivi erano rispettivamente 73,9, 60,9 e 50% per trasferimento di embrioni. Questi valori sono anche simili a quelli che appaiono nei dati IVF storici riportati al SART (CDC, 1998). Nei gruppi di donne <35 anni e da 35 a 39 anni, i tassi di nati vivi raggiunti nel 1996 erano rispettivamente 57,7 e 51,7% per trasferimento di embrioni. Poiché l’obiettivo dello studio era quello di confrontare due diverse forme di supporto luteale, è sembrato sensato scalare tutti i risultati al numero di trasferimenti di embrioni. Sulla base dei nostri risultati, è ragionevole concludere che il supporto luteale dal gel di progesterone vaginale sembra essere efficace quanto il progesterone i.m., anche nei programmi di FIVET che hanno tassi di gravidanza in corso superiori al 50%.

Nei cicli di FIVET, è difficile distinguere i rispettivi ruoli del progesterone esogeno ed endogeno sulla ricettività uterina e sul mantenimento della gravidanza. A causa del gran numero di corpora lutea funzionali normalmente presenti nei cicli di FIVET, la produzione endogena e le concentrazioni circolanti di progesterone superano comunemente i risultati del ciclo mestruale. Tuttavia, nonostante la maggiore produzione di progesterone, una meta-analisi ha confermato che il supporto luteale migliora il risultato dei cicli di FIVET in cui viene utilizzato un GnRH-agonista (Soliman et al., 1994). In questa meta-analisi, i miglioramenti nei tassi di gravidanza sono stati trovati quando il supporto luteale è stato fornito sia con ripetute somministrazioni di HCG o progesterone esogeno. Quindi, a causa della difficoltà intrinseca nel valutare il ruolo specifico del progesterone esogeno in presenza di una grande produzione endogena, l’efficacia del nuovo gel vaginale a rilascio controllato e prolungato (Crinone 8%) è stata testata in donne totalmente prive di progesterone endogeno. Il raggiungimento della ricettività endometriale in donne con insufficienza ovarica prematura è stata considerata la migliore prova di efficacia del supporto luteale fornito da questa formulazione a rilascio controllato e prolungato. In riceventi di FIVET con ovuli di donatori, la somministrazione due volte al giorno (Gibbons et al., 1998) e una volta al giorno di gel di progesterone all’8% (Jobanputra et al., 1999) ha prodotto in modo affidabile biopsie endometriali in fase e tassi di gravidanza simili a quelli visti quando il supporto luteale era fornito da iniezioni i.m. Il fatto che il gel vaginale è riuscito a innescare la ricettività uterina e mantenere la gravidanza anche in completa assenza di progesterone endogeno ha fornito la migliore prova possibile di efficacia del prodotto.

Si è mantenuto importante, tuttavia, per sondare il risultato dei cicli IVF regolari così come l’accettabilità paziente quando il supporto luteale è fornito con il gel vaginale. Tutte le 43 donne in cui il supporto luteale è stato iniziato con il gel vaginale sono rimaste sul loro regime inizialmente prescritto per il loro intero ciclo di trattamento dell’infertilità. La maggior parte dei 13 soggetti che avevano una precedente esperienza con il progesterone i.m. (69%) ha preferito il Crinone 8% alle iniezioni i.m. per diverse ragioni.

La forza del presente studio che valuta il supporto luteale del gel di progesterone vaginale risiede negli alti tassi di gravidanza regolarmente raggiunti dal programma IVF che ha condotto questo test. In condizioni caratterizzate da tassi di gravidanza storicamente elevati, una possibile inadeguata efficacia del supporto luteale del nuovo gel vaginale sarebbe presumibilmente diventata più prontamente evidente.

I risultati ottenuti con il gel di progesterone vaginale sono stati confrontati con quelli visti in un gruppo di 46 donne di dimensioni comparabili che si sono sottoposte a FIVET nello stesso periodo. Mentre le donne non sono state assegnate in modo casuale al progesterone i.m. o vaginale, il gruppo di controllo era comunque composto in modo arbitrario. Era composto da 46 pazienti IVF non incluse nello studio sul progesterone vaginale principalmente per motivi geografici, che precludevano le valutazioni multiple richieste dal protocollo dello studio, ma che soddisfacevano tutti gli altri criteri di inclusione.

Il regime di dosaggio scelto per la somministrazione del gel di progesterone vaginale era un’applicazione del Crinone 8% al giorno fino all’esecuzione di un test di gravidanza. Questo regime di trattamento è stato continuato per un totale di 12 settimane in caso di gravidanza. La selezione del regime giornaliero si è basata sull’evidenza nel modello di FIVET con ovuli di donatori che mostra che i risultati istologici e i tassi di gravidanza per i regimi due volte al giorno e una volta al giorno di Crinone 8% erano equivalenti (Jobanputra et al., 1999).

La convenienza della somministrazione giornaliera singola di Crinone dovrebbe essere ovvia. Inoltre, il fatto che quantità relativamente piccole di progesterone (90 mg/giorno) possano fornire un efficiente supporto luteale è una conseguenza del trasporto diretto dalla vagina all’utero che caratterizza la somministrazione vaginale del progesterone (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). Il gel a rilascio controllato e prolungato ottimizza questa proprietà inerente alla via di somministrazione vaginale poiché la somministrazione avviene nel tempo (Bulletti et al., 1997). Un’importante conseguenza pratica del trasporto diretto dalla vagina all’utero del progesterone somministrato per via vaginale o “effetto primo passaggio uterino” è l’inutilità delle misurazioni del progesterone nel plasma. A causa del trasporto diretto all’utero, si ottiene una corretta impregnazione uterina del progesterone, nonostante le basse concentrazioni periferiche (Cicinelli et al., 2000).

I nostri risultati mostrano che il supporto luteale nella FIVET, anche durante l’inizio della gravidanza, può essere efficacemente fornito dalla somministrazione una volta al giorno del gel di progesterone a rilascio controllato e sostenuto, Crinone 8%. Gli effetti collaterali minimi rendono questo approccio più accettabile per un maggior numero di pazienti rispetto alle iniezioni i.m. giornaliere che sono sia dolorose che associate ad altre complicazioni come gli ascessi sterili. Il fatto che, storicamente, tassi di gravidanza superiori al 50% sono stati comunemente raggiunti in questo programma e sono rimasti invariati quando il supporto luteale è stato fornito dal progesterone vaginale supporta la prova di efficacia di questo prodotto. Le origini del nostro alto tasso di gravidanza sono multifattoriali e ruotano intorno ad una meticolosa attenzione ai dettagli. In particolare, crediamo che i più importanti di questi fattori siano la qualità dei mezzi di coltura utilizzati (Gardner e Schoolcraft, 1999), la tecnica di trasferimento embrionale non traumatico sotto guida ecografica (Schoolcraft et al., 1999), e l’uso di protocolli di stimolazione selezionati per i cattivi responders (Schoolcraft et al., 1997).

In conclusione, i nostri dati hanno dimostrato che il progesterone rilasciato dal nuovo gel vaginale a rilascio controllato e prolungato sembra essere efficace quanto il progesterone giornaliero per via endovenosa nel fornire supporto luteale, rendendo così inutili le dolorose iniezioni o i dosaggi multipli giornalieri con altre formulazioni di progesterone vaginale.

Questo studio è stato sponsorizzato in parte da un finanziamento della Columbia Research Laboratories, Inc, Rockville Centre, NY 11570, USA.