Alai

Abstract

Per confrontare le fluttuazioni del glucosio nel sangue in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono stati trattati con tre procedure: terapia insulinica intensiva che è l’infusione continua di insulina sottocutanea (CSII), MDI3 (tre iniezioni al giorno) e MDI4 (quattro iniezioni al giorno). I pazienti T2DM sono stati ricoverati e sono stati assegnati in modo casuale a CSII, MDI3 a base di aspart 30 e MDI4 a base di glargine. I trattamenti sono stati mantenuti per 2-3 settimane dopo il raggiungimento dell’obiettivo glicemico. Dopo aver completato la valutazione di base, il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) per 6 giorni è stato eseguito prima e dopo il completamento del trattamento con insulina. Il trattamento con CSII ha fornito un miglioramento maggiore delle fluttuazioni della glicemia rispetto alla terapia MDI (MDI3 o MDI4) sia in pazienti con T2DM di nuova diagnosi che di lunga data. Nei pazienti con diabete di lunga data, il gruppo di trattamento MDI4 ha avuto un miglioramento significativamente maggiore dell’escursione glicemica di ampiezza media (MAGE) rispetto al gruppo di trattamento MDI3. Tuttavia, nei pazienti con diabete di nuova diagnosi, non ci sono state differenze significative nel miglioramento del MAGE tra i gruppi MDI3 e MDI4. La terapia MDI4 a base di glargine ha fornito migliori fluttuazioni di glucosio rispetto alla terapia MDI3 a base di aspart 30, soprattutto nei pazienti T2DM di lunga data, se la terapia CSII non era disponibile.

1. Introduzione

La terapia insulinica intensiva può essere necessaria se le terapie convenzionali non sono più sufficienti a mantenere il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). La terapia insulinica intensiva consiste nell’infusione continua di insulina sottocutanea (CSII) utilizzando una pompa di insulina e iniezioni multiple giornaliere (MDI). Diversi studi hanno dimostrato che l’attuazione precoce di un breve corso di terapia insulinica intensiva può migliorare notevolmente la funzione delle cellule beta nella maggior parte dei pazienti con T2DM di nuova diagnosi. Questo miglioramento della funzione β-cellulare potrebbe essere responsabile della remissione descritta nei pazienti con T2DM di nuova diagnosi. Tuttavia, la risposta clinica al CSII a breve termine può essere variabile, e questo è probabilmente un riflesso dell’eterogeneità del T2DM. Alcuni hanno suggerito che i pazienti con una maggiore secrezione di insulina in fase avanzata possono beneficiare maggiormente del miglioramento della funzione beta-cellulare con l’intervento CSII . Molto recentemente, il gruppo OpT2mise ha confermato che anche i pazienti con T2DM di lunga data per molti anni, nonostante l’uso precedente di MDI, sono ancora in grado di ottenere un ulteriore miglioramento significativo dell’emoglobina glicata media (HbA1c) con CSII e con una diminuzione delle fluttuazioni della glicemia .

CSII è diventato pratica comune nel mondo. Anche se la MDI è inferiore nel controllo dei livelli di zucchero nel sangue del paziente rispetto alla CSII, molte persone con T2DM stanno ancora lottando per mantenere i loro valori di glucosio nel sangue nell’intervallo target con la MDI. Le MDI sono tre o più iniezioni giornaliere con insulina a lunga o a breve durata d’azione. Tuttavia, la conoscenza della terapia CSII o MDI (tre o più iniezioni al giorno) per i pazienti T2DM che favoriscono un migliore controllo delle fluttuazioni di glucosio è ancora limitata.

Abbiamo quindi eseguito uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, utilizzando il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) per valutare le fluttuazioni di glucosio nel sangue in pazienti T2DM, che hanno raggiunto il controllo euglicemico trattati con due procedure di terapia insulinica intensiva, cioè MDI, MDI3 a base di aspart 30 (tre iniezioni al giorno), e MDI4 a base di glargine (quattro iniezioni al giorno).

2. Metodi

Questo era uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, composto da un periodo di rodaggio e da una fase randomizzata di 2 o 3 settimane. I pazienti con T2DM di nuova diagnosi e di lunga data sono stati arruolati da otto centri in Cina tra febbraio 2010 e dicembre 2014. I pazienti di età compresa tra i 18 e gli 80 anni dovevano avere valori di HbA1c compresi tra il 9,0% e il 12,0%. I pazienti sono stati esclusi se erano positivi agli anticorpi antiglutammico decarbossilasi, se erano incinte o se stavano pianificando una gravidanza. Sono stati esclusi anche i pazienti con diabete giovanile ad insorgenza matura e diabete mellito mitocondriale, con disturbi cognitivi, o con abuso di alcol o droghe. C’era un periodo di rodaggio di 4-6 giorni di sola dieta. Il protocollo e il documento di consenso informato sono stati approvati dal comitato etico istituzionale in ciascuno dei centri di studio. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto.

Tutti i pazienti sono stati ricoverati in ospedale. Sono stati raccolti campioni di sangue a digiuno per misurare il FPG e l’insulina in tutti i pazienti prima e dopo il trattamento (2 giorni dopo la sospensione dell’insulina). I campioni di sangue a digiuno sono stati ottenuti per la determinazione dell’insulina e del C-peptide. I dati di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) sono stati ottenuti con Medtronic Minimed CGM Gold (Medtronic Incorporated, Northridge, USA) per almeno 6 giorni prima della randomizzazione e dopo i trattamenti, come descritto in uno studio precedente.

Dopo aver completato la valutazione di base e 3 giorni di CGM, i pazienti (con nuova diagnosi di T2DM) sono stati assegnati in modo casuale nel gruppo CSII (CSII N, di seguito), aspart 30-based, tre iniezioni al giorno, gruppo (MDI3 N, di seguito), e glargine basato, quattro iniezioni al giorno, gruppo (MDI4 N, di seguito). I pazienti con T2DM di lunga data sono stati anche assegnati in modo casuale ai tre gruppi precedentemente menzionati (CSII L, MDI3 L, e MDI4 L, di seguito). I pazienti nel gruppo CSII sono stati forniti di aspart (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Danimarca) utilizzando la pompa di insulina Medtronic (Northridge, CA). Le dosi iniziali di insulina sono state calcolate come 0,4-0,5 UI/kg e sono state ugualmente somministrate come iniezione basale e in bolo. Le dosi di insulina sono state successivamente adattate dal medico curante in base ai valori di glucosio nel sangue ottenuti dall’automonitoraggio. Ai pazienti del gruppo MDI3 è stata iniettata aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Danimarca) prima di ogni pasto. Ai pazienti del gruppo MDI4 è stata iniettata aspart prima di ogni pasto e glargine (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Parigi, Francia) al momento di coricarsi. Anche le dosi pre-pasto sono state calcolate come 0,4-0,5 UI/kg e distribuite uniformemente in ogni pre-pasto. Il controllo euglicemico è stato raggiunto se la glicemia capillare a digiuno era inferiore a 6,1 mmol/L e la glicemia capillare a 2 h dopo ciascuno dei tre pasti era inferiore a 8,0 mmol/L . Gli sperimentatori hanno titolato le dosi di insulina su base individuale-paziente all’algoritmo di titolazione (se il livello di glicemia a digiuno era inferiore a 4,4 mmol/L, la dose di insulina è stata ridotta di 2 unità; se il livello di glicemia a digiuno era entro 4.4 a 6,1 mmol/L, la dose di insulina è rimasta invariata; se il livello di glicemia a digiuno era compreso tra 6,2 e 7,8, tra 7,9 e 10,0, e >10,0 mmol/L, la dose di insulina è stata aumentata successivamente di 2, 4 e 6 unità, rispettivamente). Quando il controllo euglicemico è stato raggiunto, i trattamenti sono rimasti invariati e mantenuti per 2-3 settimane.

Sono stati calcolati l’ampiezza media delle escursioni glicemiche (MAGE) nelle 24 ore e altri parametri di fluttuazione del glucosio plasmatico come la glicemia media delle 24 ore (MBG), la deviazione standard (SD) della MBG, la durata percentuale del tempo (%) e l’area incrementale sotto la curva (AUC) del glucosio plasmatico >10,0 mmol/L e <3,9 mmol/L, e sono stati registrati anche episodi di ipoglicemia. Il MAGE è stato calcolato per ogni paziente misurando la media aritmetica delle escursioni ascendenti e discendenti tra picchi e nadir consecutivi per lo stesso periodo di 24 ore; sono stati considerati solo i valori assoluti delle escursioni >1 SD . L’HbA1c è stata misurata centralmente presso il Dipartimento di Endocrinologia, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University. Per la misurazione dell’insulina è stato utilizzato il test radioimmunologico (Beijing Technology Company, Pechino, Cina). La prostaglandina F2α 8-iso (8-iso PGF2α) è stata misurata con un metodo immunoenzimatico (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). Il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) è stato misurato usando il kit Milliplex map specifico per l’uomo secondo le istruzioni del produttore (Millipore, St. Charles, MO, USA). L’interleuchina-6 (IL-6) è stata determinata utilizzando i kit disponibili in commercio Enzyme-Linked Immunosorbent Assay secondo le istruzioni del produttore (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Gli esami clinici di laboratorio di routine sono stati eseguiti nelle unità centrali di laboratorio degli otto centri partecipanti. La funzione basale delle cellule β e la resistenza all’insulina sono state stimate mediante il modello di valutazione dell’omeostasi-B (HOMA-B) e (HOMA-IR), che sono stati calcolati come descritto in precedenza.

L’endpoint primario era la differenza tra i gruppi del MAGE a 24 ore. Gli endpoint secondari erano l’effetto di diversi interventi sullo stress ossidativo, i livelli infiammatori e la funzione delle cellule β in questi pazienti. Il MAGE, 24 h MBG, AUC per ipoglicemia (definito come valori di glucosio sensore <3,9 mmol/L) e iperglicemia (valori di glucosio sensore >10 mmol/L), e il tempo trascorso in ipoglicemia e iperglicemia sono stati anche analizzati.

2.1. Analisi statistica

I dati sono stati analizzati con il pacchetto SPSS PASW Statistics 18. Le variabili continue e distribuite normalmente sono presentate come media (deviazione standard, SD). Le variabili non distribuite normalmente sono state presentate come mediana (IQR) e trasformate logaritmicamente prima dell’analisi. Il test dei campioni indipendenti è stato utilizzato per confrontare ogni differenza di gruppo. La significatività è stata definita come .

Questo studio è stato registrato presso il Chinese Clinical Trial Registry, numero ChiCTR-TRC-11001218.

3. Risultati

La tabella 1 fornisce le caratteristiche di base dei 116 pazienti di nuova diagnosi e dei 127 pazienti con T2DM di lunga data. I 116 pazienti di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi CSII N (39), MDI3 N (38) e MDI4 N (39); e i 127 pazienti con T2DM di lunga data sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi CSII L (43), MDI3 L (41) e MDI4 L (43). Non c’erano differenze demografiche significative tra i diversi gruppi al basale (tabella 1).

3.1. Gli effetti della terapia insulinica intensiva transitoria sul controllo metabolico

3.1.1. Controllo glicemico

Un miglioramento significativo nel controllo della glicemia è stato raggiunto in entrambi i gruppi CSII e MDI (la glicemia capillare a digiuno era <6,1 mmol/L e la glicemia capillare a 2 ore dopo ciascuno dei tre pasti era <8,0 mmol/L). I pazienti nel gruppo CSII hanno raggiunto gli obiettivi glicemici significativamente prima rispetto ai gruppi MDI, nei pazienti T2DM di nuova diagnosi (giorni nel gruppo CSII N, giorni nel gruppo MDI3 N e giorni nel gruppo MDI4 N; per il gruppo CSII N contro il gruppo MDI3 N o il gruppo MDI4 N; per il gruppo MDI3 N contro il gruppo MDI4 N) e anche nei pazienti con T2DM di lunga data (giorni nel gruppo CSII L, giorni nel gruppo MDI3 L e giorni nel gruppo MDI4 N; per il gruppo CSII L contro il gruppo MDI3 L o il gruppo MDI4 L; per il gruppo MDI3 L contro il gruppo MDI4 L). Inoltre, non c’erano differenze nelle dosi medie giornaliere di insulina in tutti i gruppi (UI/giorno nel gruppo CSII N, UI/giorno nel gruppo MDI3 N, UI/giorno nel gruppo MDI4 N, UI/giorno nel gruppo CSII L, UI/giorno nel gruppo MDI3 L e UI/giorno nel gruppo MDI4 L).

3.1.2. Stress ossidativo e profilo infiammatorio

Per determinare l’effetto della terapia intensiva con insulina transitoria sullo stress ossidativo, abbiamo misurato 8-PGF2α, un biomarcatore ben riconosciuto di stress ossidativo. Rispetto al basale, i livelli sierici di 8-PGF2α erano significativamente diminuiti in tutti i gruppi dopo la terapia intensiva transitoria (Tabella 2). Non c’era alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento.

Al fine di determinare l’effetto transitorio terapia insulinica intensiva su infiammazione, abbiamo misurato i livelli sierici di TNF-α e IL-6 che riflette il profilo infiammatorio in pazienti con T2DM . I pazienti di tutti i gruppi avevano livelli di citochine infiammatorie più alti al basale. Dopo un trattamento intensivo transitorio con insulina, abbiamo trovato un miglioramento delle citochine infiammatorie in tutti i gruppi (Tabella 2). Le terapie CSII e MDI4 hanno avuto una maggiore diminuzione dei livelli sierici di IL-6 e TNF-α rispetto alla terapia MDI3 in pazienti T2DM di lunga data () (Tabella 2).

3.2. Gli effetti della terapia insulinica intensiva transitoria sul controllo della fluttuazione del glucosio nel sangue

Abbiamo raccolto dati CGM al basale e in 5 giorni dopo il controllo euglicemico raggiunto. Le concentrazioni medie di glucosio nelle 24 ore sono state significativamente ridotte dopo la terapia sia nei pazienti con T2DM di nuova diagnosi (Tabella 3) sia nei pazienti con T2DM di lunga data (Tabella 4). Tra i pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi glicemici prefissati, la concentrazione media di glucosio nelle 24 ore era simile in tutti i gruppi. Tuttavia, nei pazienti con T2DM di nuova diagnosi, il MAGE nel gruppo CSII era significativamente diminuito rispetto a entrambi i gruppi MDI (CSII N gruppo mmol/L, MDI3 N gruppo mmol/L, MDI4 N gruppo mmol/L, contro MDI3 N gruppo e MDI4 N gruppo). Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo MDI3 N e il gruppo MDI4 N (). L’AUC incrementale (>10 mmol/L) rilevata dal CGM non era significativamente diminuita ( mmol/L al giorno) nel gruppo CSII N rispetto al gruppo MDI3 N ( mmol/L al giorno) e MDI4 N ( mmol/L al giorno) ( rispetto al gruppo MDI3 N e MDI4 N). Il tempo trascorso in glicemia normale (%) (tra 3,9 e 10,0 mmol/L) nel gruppo CSII N non era significativamente aumentato rispetto al gruppo MDI3 N e al gruppo MDI4 N ( nel gruppo CSII N, mmol/L al giorno nel gruppo MDI3 N, e mmol/L al giorno nel gruppo MDI4 N; contro il gruppo MDI3 N e MDI4 N).

CSII N gruppo MDI3 N gruppo MDI4 N gruppo 24 h MBG (mmol/L) Prima della terapia 11.55 ± 2,63 12,51 ± 2,73 12,20 ± 2,74 Dopo la terapia 7.70 ± 1,79 7,55 ± 1,13 7,44 ± 1,40 MAGE Prima della terapia 7.11 ± 2,87 6,87 ± 2,01 6,31 ± 3,62 Dopo la terapia 4,51 ± 1,92 5,05 ± 1,97 4,94 ± 2.21 Il tempo trascorso (>10 mmol/L) (%) Prima della terapia 62 ± 31 67 ± 29 66 ± 31 Dopo la terapia 14 ± 17 14 ± 13 12 ± 14 Il tempo passato in <3.9 mmol/L (%) Prima della terapia 2 ± 4 1.8 ± 5 2.6 ± 6 Dopo la terapia 0.32 ± 0.8 0.4 ± 0.8 0.7 ± 0.3 Il tempo trascorso in glicemia normale (%) Prima della terapia 38 ± 31 33 ± 29 38 ± 36 Dopo la terapia 85 ± 16 83 ± 13 84 ± 15 La AUC (>10 mmol/L) (mmol/L al giorno) Prima della terapia 2.55 ± 1,99 2,84 ± 2,29 2,81 ± 2,02 Dopo la terapia 0,29 ± 0,57 0,27 ± 0,37 0,27 ± 0.35 L’AUC per <3,9 mmol/L (mmol/L al giorno) Prima della terapia 0.02 ± 0,08 0,01 ± 0,05 0,02 ± 0,09 Dopo la terapia 0,00 ± 0,00 0.00 ± 0,02 0,00 ± 0,03

I dati sono medi ± (SD).

Tabella 3

Fluttuazioni del glucosio nel sangue di pazienti T2DM di nuova diagnosi.

CSII N Gruppo MDI3 N Gruppo MDI4 N Gruppo 24 h MBG (mmol/L) Prima della terapia 10.80 ± 2,82 10,00 ± 2,60 11,43 ± 3,19 Dopo la terapia 7,69 ± 2,24 7,65 ± 1,15 8.07 ± 1,40 MAGE Prima della terapia 6,56 ± 2,77 6.95 ± 2,74 6,48 ± 3,15 Dopo la terapia 4,62 ± 2,97 6,27 ± 1,83 5,16 ± 1.98 Il tempo trascorso (>10 mmol/L) (%) Prima della terapia 60 ± 32 65 ± 27 62 ± 36 Dopo la terapia 16 ± 17 19 ± 10 18 ± 15 Il tempo passato in <3.9 mmol/L (%) Prima della terapia 3 ± 9 4 ± 5 1 ± 2 Dopo la terapia 0.2 ± 0.2 0.4 ± 0.1 0.2 ± 0.3 Il tempo trascorso in glicemia normale (%) Prima della terapia 39 ± 31 33 ± 29 38 ± 36 Dopo la terapia 83 ± 17 73 ± 10 79 ± 11 La AUC (>10 mmol/L) (mmol/L al giorno) Prima della terapia 2.34 ± 2,12 2,77 ± 1,73 2,93 ± 2,50 Dopo la terapia 0,25 ± 0,60 0,37 ± 0,27 0,28 ± 0.09 L’AUC per <3,9 mmol/L (mmol/L al giorno) Prima della terapia 0.02 ± 0,08 0,02 ± 0,04 0,06 ± 0,02 Dopo la terapia 0,00 ± 0,00 0.00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

I dati sono medi ± (SD). , rispetto alla stessa voce prima della terapia; rispetto al gruppo MDI3 N dopo la terapia.

Tabella 4

Fluttuazioni di glucosio nel sangue di pazienti T2DM di lunga data.

I pazienti T2DM di lunga data hanno anche ottenuto un miglioramento significativamente migliore del MAGE nella terapia CSII rispetto al gruppo di trattamento MDI3 o MDI4 (CSII L gruppo mmol/L, MDI3 L gruppo mmol/L, e MDI4 L gruppo mmol/L; contro MDI3 L gruppo; contro MDI4 L gruppo). Inoltre, i nostri risultati hanno mostrato che i pazienti nel gruppo MDI4 L avevano un MAGE significativamente migliorato rispetto ai pazienti nel gruppo di trattamento MDI3 L (). L’AUC incrementale (>10 mmol/L) nei pazienti trattati con la terapia CSII non era significativamente diverso () rispetto al gruppo MDI3 L () e al gruppo MDI4 L () (contro il gruppo MDI3 L e il gruppo MDI4 L). Ancora, la durata del tempo in normoglicemia (%) (>3.9 e <10.0 mmol/L) nel gruppo di trattamento CSII L e quello nel gruppo MDI4 L erano significativamente aumentati rispetto al gruppo MDI3 L ( nel gruppo CSII L e nel gruppo MDI4 L, gruppo CSII L e gruppo MDI4 L contro gruppo MDI3 L).

Non ci sono stati episodi ipoglicemici gravi, definiti come un evento che richiede l’assistenza di un’altra persona o altri trattamenti rianimatori, in nessun gruppo di trattamento. Tuttavia, il tempo trascorso in ipoglicemia (<3,9 mmol/L) (%) rilevato dal CGM è stato significativamente diminuito dall’uso del trattamento intensivo insulinico transitorio sia nei pazienti con T2DM di nuova diagnosi (tabella 3) sia in quelli con T2DM avanzato rispetto alla linea di base prima del trattamento (tabella 4).

3.3. L’effetto della terapia intensiva di insulina transitoria sulla funzione delle cellule β e sulla resistenza all’insulina

Nei pazienti T2DM di nuova diagnosi, l’HOMA-B e l’HOMA-IR erano simili tra i tre gruppi di trattamento prima del trattamento. Dopo 2-3 settimane di trattamento intensivo, l’HOMA-B è stato significativamente aumentato nei pazienti di nuova diagnosi di T2DM in entrambi i trattamenti CSII e MDI () (Figura 1(a)), accompagnato dal miglioramento della resistenza insulinica () (Figura 1(b)). Allo stesso modo, nei pazienti T2DM di lunga data, l’HOMA-IR è migliorato significativamente dopo la terapia CSII e MDI () (Figura 1(c)). Tuttavia, l’HOMA-B non era drammaticamente aumentato (), anche nei pazienti trattati con il gruppo di terapia CSII (Figura 1(d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figura 1

L’effetto della terapia insulinica intensiva transitoria sulla funzione delle cellule β-cellula e la resistenza all’insulina.

4. Discussione

Abbiamo condotto uno studio prospettico su un numero relativamente grande di pazienti e abbiamo dimostrato utilizzando la CGMS che la MDI4 a base di glargine ha fornito un controllo migliore con meno fluttuazioni della glicemia rispetto alla MDI3 a base di aspart 30 in pazienti T2DM di lunga data. Abbiamo anche confermato che il trattamento con CSII ha fornito un miglioramento maggiore delle fluttuazioni di glucosio nel sangue rispetto a MDI4 a base di glargine o MDI3 a base di glargine in pazienti con T2DM di nuova diagnosi o di lunga data.

CSII e MDI sono forme comunemente utilizzate di terapie insuliniche intensive. La CSII fornisce un’erogazione precisa di insulina per tutto il giorno e simula più da vicino la funzione delle cellule delle isole. L’uso della terapia CSII è ora considerato un’alternativa sicura e valida nei pazienti con T2DM di nuova diagnosi. Due o tre settimane di terapia CSII precoce in pazienti con T2DM di nuova diagnosi nella popolazione cinese hanno ottenuto una remissione glicemica prolungata, così come il recupero e il mantenimento della funzione delle cellule β rispetto al trattamento con agenti ipoglicemizzanti orali. La sostituzione dell’insulina potrebbe raggiungere un controllo glicemico ottimale per 1 anno, che potrebbe essere attribuito all’aumento della risposta insulinica acuta, al miglioramento della secrezione di insulina qualitativa, alla riduzione della glucotossicità e al miglioramento del profilo lipidico. Inoltre, il ripristino precoce della funzione delle cellule β e il miglioramento della resistenza all’insulina potrebbero modificare la storia naturale del T2DM. Lo studio OpT2mise ha rivelato che, per i pazienti con T2DM scarsamente controllato, nonostante l’uso di iniezioni multiple giornaliere di insulina, il trattamento con pompa può essere considerato come un’opzione di trattamento sicura e valida. Lo studio OpT2mise ha arruolato pazienti provenienti da Canada, Europa, Israele, Sud Africa e USA. Hanno scoperto che l’HbA1c media dei pazienti nel gruppo CSII è diminuita di -0,7% rispetto a quella del gruppo MDI a 6 mesi, accompagnata da un miglioramento delle fluttuazioni della glicemia misurate dal CGM.

Gli obiettivi della terapia intensiva possono essere raggiunti anche con gli MDI. Gli MDI sono tre o più iniezioni al giorno con insulina ad azione intermedia e lunga. I tassi di remissione dopo 1 anno erano significativamente più alti nei gruppi MDI che nel gruppo degli ipoglicemizzanti orali. Al contrario, lo studio ha indicato che CSII era superiore a MDI con quattro iniezioni al giorno nel migliorare l’HbA1c e l’AUC del glucosio post-pasto.

Tuttavia, il controllo del glucosio quasi normale è più difficile da ottenere, in parte a causa delle limitazioni del profilo glicemico ottenuto dalle punture intermittenti. Le punture intermittenti del dito sono state incluse in un totale di tre test di monitoraggio della glicemia capillare a digiuno e di monitoraggio della glicemia capillare 2 h dopo ciascuno dei tre pasti . Quindi, le escursioni glicemiche del sangue a 24 h sono indubbiamente mancate da queste punture punto a punto della glicemia. Il CGM fornisce un’opportunità unica di esaminare le escursioni glicemiche di 24 ore nel T2DM quando i pazienti hanno raggiunto il controllo euglicemico.

Nel presente studio pilota, ci aspettavamo di vedere un migliore miglioramento delle fluttuazioni della glicemia nel gruppo CSII rispetto al gruppo MDI. Si ritiene ora che la concentrazione di glucosio a 2 ore possa essere un miglior predittore di malattie cardiovascolari nei pazienti con T2DM all’esordio. Grandi fluttuazioni di glucosio possono causare la sovrapproduzione di superossido dalla catena di trasporto di elettroni mitocondriale, che induce un successivo stress nitrosativo. I nostri dati hanno mostrato un notevole miglioramento del MAGE con la terapia CSII rispetto alla terapia MDIs in pazienti T2DM di nuova diagnosi. Inoltre, non c’era alcuna differenza tra la terapia MDI3 e MDI4 nel miglioramento del MAGE. Al contrario, nei pazienti con T2DM di lunga data, c’è stato un migliore miglioramento del MAGE nella terapia CSII e MDI4 rispetto alla terapia MDI3. Coerentemente con questa scoperta, la terapia CSII e MDI4 ha anche diminuito lo stress ossidativo e i marcatori di infiammazione nei pazienti T2DM di lunga data. È stato dimostrato che le fluttuazioni ripetute di glucosio hanno aumentato i livelli circolanti di citochine infiammatorie rispetto all’iperglicemia sostenuta. Daniele et al. hanno dimostrato che il punteggio infiammatorio, una quantificazione integrata di TNF-α, IL-6, monocyte chemoattractant protein-1, fractalkine, osteopontina e APN, è aumentato nei pazienti con T2DM e correlato con iperglicemia. Non abbiamo anche osservato le differenze nell’AUC incrementale (glucosio > 10 mmol/L) o l’AUC incrementale (glucosio 3,9 mmol/L) sia nei pazienti T2DM di nuova diagnosi o nei pazienti T2DM di lunga data trattati con la terapia MDI4. Tuttavia, i pazienti T2DM di nuova diagnosi trattati con la terapia MDI4 hanno ottenuto un miglioramento maggiore del MAGE rispetto a quelli nei pazienti T2DM di lunga data ( contro mmol/L, ), così come la tendenza all’aumento del tempo trascorso in glicemia normale (glucosio 10 mmol/L e >3.9 mmol/L) (% contro %, ). Potremmo dedurre che la ragione delle differenze potrebbe in parte spiegare il declino della funzione delle β-cellule nei pazienti T2DM di lunga data rispetto ai pazienti T2DM di nuova diagnosi (Figure 1(a) e 1(c)). Molto recentemente, Jia et al. hanno indicato che la terapia insulinica intensiva premiscelata (tre volte al giorno) potrebbe ridurre ulteriormente il livello di HbA1c nei pazienti asiatici con T2DM che sono stati trattati con insulina premiscelata (due volte al giorno) in precedenza. I nostri dati hanno dimostrato che la terapia insulinica intensiva premiscelata (tre volte al giorno) potrebbe ottenere un miglioramento del MAGE in pazienti con T2DM di lunga data, che potrebbe contribuire alla diminuzione del livello di HbA1c in pazienti con T2DM trattati con terapia insulinica intensiva premiscelata. Inoltre, abbiamo anche trovato che i pazienti T2DM di lunga data trattati con la terapia MDI4 hanno ottenuto un maggiore miglioramento del MAGE rispetto a quelli della terapia MDI3. Una possibile spiegazione potrebbe essere che MDI4 potrebbe imitare più da vicino la secrezione fisiologica di insulina rispetto alla terapia MDI3. Tuttavia, non abbiamo dati per MDI4 basato su glargine per sapere se ha avuto risultati favorevoli sul controllo delle fluttuazioni di glucosio nel sangue in pazienti con T2DM di lunga data.

Il nostro studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, il periodo di studio era di 4 anni, da febbraio 2010 a 24 dicembre 2014, quindi il gruppo era eterogeneo. In secondo luogo, non abbiamo misurato la secrezione di insulina in tarda fase della β-cellula. La secrezione di insulina in tarda fase conservata potrebbe essere il fattore chiave nell’identificazione dei pazienti con T2DM stabilito che possono beneficiare della terapia CSII. Inoltre, il calo dell’HOMA-IR potrebbe spiegare in parte l’eliminazione degli effetti deleteri dell’iperglicemia e il miglioramento delle fluttuazioni della glicemia. Tuttavia, i nostri dati non hanno potuto rispondere ai meccanismi che sottolineano i fenomeni. Abbiamo ora affrontato questo come un’altra limitazione.

In conclusione, CSII si traduce in risultati favorevoli sul controllo delle fluttuazioni di glucosio nel sangue sia in pazienti con T2DM di nuova diagnosi o in pazienti con T2DM di lunga data rispetto alla terapia MDI. Inoltre, i nostri dati hanno suggerito che la MDI4 a base di glargine potrebbe essere considerata un’opzione di trattamento praticabile, se la terapia CSII non fosse disponibile.

Conflitto di interessi

Nessun interesse finanziario concorrente esiste.

Riconoscimenti

Questa ricerca è stata finanziata dal progetto Nanjing Public Health Bureau (n. YKK11110), Nanjing Committee of Science and Technology project (n. 201201108), e Jiangsu Provincial Department of Science and Technology project (n. BL2014010).