Alai

Introduzione

Micrografia è comune nella malattia di Parkinson (PD) e può precedere altri sintomi (1, 2). Kinnear Wilson (3), aveva proposto una suddivisione in micrografia coerente, dove la dimensione delle lettere è ridotta dello stesso grado su più ripetizioni, e micrografia progressiva (PMG), con diminuzione della dimensione delle lettere. Mentre solo una minoranza di pubblicazioni successive ha sottolineato questa distinzione (4), uno studio recente ha suggerito che i due tipi di micrografia parkinsoniana mostrano diversi modelli di attivazione del sistema motorio sulle scansioni di risonanza magnetica funzionale (5).

Elementi di bradicinesia – lentezza, ridotta gamma di movimento, perdita di ritmicità, e diminuzione di azioni ripetute – sembrano contribuire alla difficoltà di scrittura nella PD. Eppure questa relazione non è semplice, e la micrografia può essere presente in assenza di bradicinesia rilevabile (6). Il decremento motorio della tipica bradicinesia può essere analogo al decremento della PMG. La micrografia coerente, d’altra parte, suggerisce un’ipocinesia più pura, come si vede a volte nella paralisi sopranucleare progressiva (7). In senso stretto, la micrografia coerente richiede l’ispezione della calligrafia pre-morbosa per accertare la riduzione delle dimensioni dello script. Per superare questa limitazione, Kim et al. (8) hanno proposto un metodo basato sul confronto con la dimensione media della scrittura ottenuta da soggetti di controllo di pari età e sesso. Classificati in questo modo, alcuni pazienti con PD sono risultati avere deficit di scrittura sia consistenti che progressivi (5).

Le tavolette grafiche computerizzate permettono di indagare le caratteristiche dimensionali e cinematiche della scrittura a mano così come la pressione della penna. Questa tecnologia può identificare i pazienti con PD in una fase iniziale del decorso della malattia e può monitorare la sua progressione (9, 10). È stato dimostrato che le dimensioni del tratto, la velocità e l’accelerazione di picco sono compromesse nella PD (11, 12), e che le caratteristiche cinematiche sono più sensibili delle dimensioni per rilevare la PD in fase iniziale (13).

È stato anche dimostrato che la micrografia progressiva varia a seconda del compito di scrittura (4, 8, 14). Uno studio di tratti di scrittura successivi con metodi computerizzati non ha trovato alcun cambiamento nelle dimensioni ma ha visto un aumento della durata del tratto nella PD (15). Usando una tavoletta digitale più avanzata, Van Gemmert et al. (11) hanno trovato che la dimensione del tratto diminuisce mentre la durata del tratto rimane invariata.

La definizione di micrografia coerente essendo un po’ problematica, abbiamo scelto invece di concentrarci sulla presenza o assenza di PMG. A differenza degli studi precedenti che si basavano sulla deviazione standard delle dimensioni delle lettere di controllo per determinare la PMG, abbiamo optato per una definizione assoluta. Abbiamo scelto una diminuzione del 10%, basata sul più piccolo cambiamento nella scrittura che potrebbe essere facilmente discernibile ad occhio, e rispettando il principio di Kinnear Wilson che la micrografia è “una riduzione evidente della dimensione delle lettere” (3). Studi precedenti hanno dimostrato che c’è una significativa variabilità nella dimensione della scrittura a flusso libero delle persone sane (16). Questa variabilità dipende da una serie di fattori come l’età, il livello di istruzione e la lingua madre. Una lacuna intrinseca nell’uso della deviazione standard dei partecipanti di controllo per identificare la PMG nel PD è la mancanza di comparabilità da studio a studio. Mentre questo è meno significativo quando le competenze linguistiche e i dati demografici dei partecipanti sono simili, la limitazione aumenta con una coorte multiculturale, soprattutto quando si fanno confronti tra culture di scrittura. Per mezzo di uno studio computerizzato dei movimenti della penna in soggetti PD, abbiamo indagato le caratteristiche cinematiche della PMG, e la misura in cui rispecchia la bradicinesia parkinsoniana e il suo fenomeno di decremento motorio.

La premessa di questo studio era che la PMG è un aspetto importante della disgrafia parkinsoniana, e che i risultati cinematici dovrebbero distinguere i pazienti PD con e senza questo deficit di scrittura. Inoltre, abbiamo ipotizzato che la PMG e il decremento motorio della bradicinesia parkinsoniana siano fenomeni motori strettamente correlati.

Materiali e metodi

Partecipanti

Ventiquattro pazienti con diagnosi di PD negli ultimi 10 anni sono stati reclutati dalla Movement Disorders Clinic del Monash Medical Center. Tutti soddisfacevano i criteri della Queen Square Brain Bank per la PD idiopatica (17). La presenza di qualsiasi pietra miliare clinica avanzata della malattia – allucinazioni visive, frequenti cadute, disabilità cognitiva, necessità di cure istituzionali – era un criterio di esclusione (18). La funzione motoria è stata valutata da un neurologo in uno stato off praticamente definito (farmaco anti-parkinsoniano sospeso per almeno 12 ore) sulla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III (UPDRS-III) (19). I sottopunti dell’arto superiore dominante per la battitura delle dita, i movimenti della mano e la pronazione-supinazione hanno misurato la quantità di bradicinesia nella mano che scrive. Ventiquattro controlli sani di pari età sono stati reclutati da vari villaggi di pensionati. I dettagli demografici di tutti i partecipanti sono riportati nella tabella 1. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki sulla sperimentazione umana (rivisto 2004) e approvato dal Monash Health e RMIT University Human Research Ethics Committees. Tutti i partecipanti a questo studio hanno dato il loro consenso informato scritto prima della registrazione dei dati.

Metodi sperimentali

Per gli esperimenti è stata usata una tavoletta digitale (Wacom Intuos Pro-Large). La tavoletta ha catturato le coordinate x-y e la pressione del pennarello sulla sua superficie ad una frequenza di campionamento di 133 Hz, che è stata registrata nel tempo. Questo dispositivo è stato scelto sulla base del feedback dei partecipanti in uno studio precedente, che preferivano le sue dimensioni A3 e la sensazione di carta e penna convenzionale. Le lettere sono state scritte su carta, che era attaccata alla tavoletta. La posizione della tavoletta è stata regolata per ogni partecipante, che era seduto davanti a una scrivania regolabile. Un software personalizzato è stato utilizzato per registrare i dati dalla tavoletta ed eseguire l’analisi off-line.

Compiti di scrittura

I partecipanti sono stati istruiti a scrivere la lettera e ripetutamente, con la penna alzata alla fine di ogni lettera (vedi Figura 1). Una volta superate le 20 ripetizioni, un ricercatore ha dato l’istruzione di smettere di scrivere. Protocolli simili sono stati precedentemente utilizzati per studiare la micrografia (8, 15, 20).

Calcolo dei parametri

I dati di scrittura consistevano in quattro colonne corrispondenti a time-stamp (t), x, y e pressione della punta della penna (p). Questo è stato prima segmentato per identificare le singole lettere basate su pen-up e pen-down ottenute dai dati di pressione della punta della penna. I segmenti di lunghezza < 5 mm sono stati trovati come rumore e sono stati ignorati. I risultati sono stati controllati per confermare la segmentazione.

Abbiamo calcolato la dimensione del carattere con due metodi. L’area quadrilatera delle lettere era stata impiegata in studi precedenti sui caratteri cinesi (5, 14). A causa della differenza tra le due scritture, i caratteri cinesi hanno una forma quadrata composta da più tratti di penna mentre il carattere dell’alfabeto romano e ha una forma arrotondata di un singolo tratto, abbiamo calcolato la lunghezza del tratto di ogni carattere (Si) come misura primaria della dimensione del carattere (21). La lunghezza del tratto è stata basata sulla distanza euclidea dove m indica il numero di punti ottenuti dal momento in cui la penna tocca la superficie fino a quando lascia la superficie e i è il numero totale di caratteri (Figura 1):

Il primo e l’ultimo set di 5 caratteri e scritti da ogni partecipante sono stati confrontati (vedi Figura 1). I soggetti PD che mostravano >10% di riduzione della lunghezza media del tratto di lettera sono stati etichettati come PD_pmg, gli altri come PD_o. Misurare il cambiamento relativo nella dimensione della scrittura a mano dell’individuo ha assicurato che le variazioni tra i partecipanti non influenzano i risultati. La micrografia coerente è stata definita come dimensione media delle lettere inferiore a due deviazioni standard dei controlli, come proposto da Kim et al. (8).

La selezione delle caratteristiche cinematiche si è basata su lavori precedentemente pubblicati. Oltre alla velocità e alla pressione della punta della penna, sono state calcolate le accelerazioni nelle direzioni x e y (22, 23). Uno studio pilota è stato condotto ed è stato osservato che la pressione della punta della penna si è stabilizzata in <3 campioni, o corrispondente a <5%. Poiché la pressione della punta della penna registrata dalla tavoletta digitale Wacom è senza unità, abbiamo calibrato il dispositivo per ottenere forze equivalenti in Newton (N). La pressione normalizzata della punta della penna per ogni partecipante è stata calcolata usando la formula (PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin), dove Pmax e Pmin sono le pressioni della punta della penna più alte e più basse registrate in tutti i partecipanti, e PAvg è la pressione media di un individuo.

È stata osservata una correlazione lineare tra il peso e i livelli di pressione della punta della penna (24).

L’elenco completo delle caratteristiche è riportato nella tabella 2. Per ogni caratteristica, è stato ottenuto il valore medio delle serie iniziale e finale di 5 caratteri e.

Analisi statistica

Sono stati eseguiti il t-test a campione indipendente, il test Chi-quadrato a 2 code e il test Mann Whitney U per confrontare le varie caratteristiche demografiche. Sulla base del test di Shapiro-Wilk, il test non parametrico di rango firmato Wilcoxon è stato eseguito per analizzare la differenza tra i valori iniziali e finali per le dimensioni e altre caratteristiche cinematiche per ogni gruppo separatamente. I tre gruppi sono stati confrontati utilizzando il Kruskal-Wallis senza distribuzione con il test post-hoc (25). L’analisi del coefficiente di correlazione di rango di Spearman è stata eseguita per studiare la relazione tra i punteggi UPDRS-III e le caratteristiche cinematiche.

Nella progettazione di questa ricerca, la dimensione del campione di 24 in ogni gruppo è stata determinata dal calcolo della potenza eseguita utilizzando il calcolatore online di potenza e dimensione del campione (26). Questo si è basato sulla potenza statistica di 0,8 con un intervallo di confidenza del 95%, con l’ipotesi nulla dell’esistenza di una differenza media tra i gruppi.

Risultati

Sedici dei 24 soggetti PD sono stati classificati come PD_pmg da una riduzione del 10% della lunghezza del tratto tra le prime e le ultime lettere. Quattro soggetti di controllo hanno anche soddisfatto la definizione di PMG, anche se le loro misure cinematiche hanno mostrato poche differenze, di nessuna significatività statistica, dal resto del gruppo di controllo. L’analisi statistica delle caratteristiche demografiche non ha mostrato differenze significative tra i gruppi PD_pmg e PD_o (Tabella 3).

In base alla lunghezza del tratto, 4 dei 24 partecipanti PD sono risultati avere una micrografia coerente, anche se 3 di questi hanno mostrato anche PMG, lasciando solo un caso di pura micrografia coerente. Usando il metodo dell’area quadrilatera della lettera, nessuno dei partecipanti ha mostrato micrografia coerente.

La tabella 4 mostra i valori mediani, la dimensione dell’effetto r, e i valori p della dimensione, dell’area, dell’ampiezza orizzontale e verticale, della pressione della punta della penna, e delle caratteristiche cinematiche per le 5 ripetizioni iniziali e finali appaiate del carattere e. La tabella 5 mostra un riassunto delle tendenze osservate nella tabella 4. L’area della lettera così come la lunghezza del tratto hanno mostrato una diminuzione dalla serie iniziale a quella finale della e nel gruppo PD_pmg con un grande effetto (r = 0,62) (27, 28). C’era una riduzione dell’ampiezza verticale per tutti i 3 gruppi (p < 0,05) per la durata del compito, questo effetto era più significativo (p < 0,001) nei soggetti PD con PMG. L’ampiezza orizzontale mediana è stata conservata nel PD e in realtà aumentata nei controlli. I gruppi PD_o e di controllo mostrano un incremento significativo (p < 0,05) dalla serie iniziale a quella finale per la velocità della penna e l’accelerazione in direzione x con dimensioni dell’effetto da moderate a grandi. Il gruppo PD_pmg, tuttavia, non ha mostrato differenze significative attraverso il compito per queste caratteristiche cinematiche. Mentre la pressione della punta della penna non cambiò significativamente per i gruppi PD_o e di controllo, il gruppo PD_pmg non fu in grado di mantenere la pressione della penna durante l’esercizio.

Per testare la differenza tra i 3 campioni indipendenti del gruppo, Kruskal-Wallis con il test post-hoc è stato eseguito per la serie. Mentre non c’era alcuna differenza significativa tra PD_pmg e PD_o, PD_pmg e controlli hanno mostrato una differenza significativa (p < 0,05, aggiustato usando la correzione di Bonferroni) per tutte le caratteristiche cinematiche tranne la pressione della punta della penna (p > 0,5). PD_o e i controlli hanno mostrato una differenza significativa per tutte le caratteristiche tranne la velocità s (p = 0,064). I valori di Spearman rho non hanno rivelato alcuna correlazione significativa tra i punteggi UPDRS-III e le caratteristiche cinematiche nei soggetti PD.

Discussione

La scrittura è un’abilità motoria appresa, che richiede il movimento coordinato di dita, polso e braccio. Può essere compromessa in una fase precoce del PD, ed è un buon modello da cui analizzare gli effetti della malattia dei gangli della base sulla pianificazione e l’esecuzione di azioni abituali. Nella scrittura corsiva, il ruolo primario del pollice, dell’indice e del medio è nel tratto verticale della penna, mentre la flessione e l’estensione del polso generano piccoli movimenti laterali (2). Man mano che la scrittura procede da sinistra a destra su una superficie di scrittura, il coinvolgimento del polso e del gomito aumenta (22). Questi diversi modelli di attivazione muscolare producono cambiamenti progressivi nella normale scrittura lineare. Il nostro gruppo di controllo ha mantenuto la dimensione complessiva e l’area delle lettere; l’ampiezza orizzontale è aumentata lungo una linea mentre l’ampiezza verticale, forse a causa dell’affaticamento dei muscoli più piccoli che controllano il movimento delle dita, è diminuita. La velocità di scrittura è aumentata nella direzione orizzontale ma non in quella verticale (29). Non abbiamo visto cambiamenti cinematici significativi dalla prima all’ultima serie di lettere in direzione verticale per nessuno dei gruppi. Le differenze stavano nella direzione orizzontale. Sia il controllo che i soggetti PD_o hanno mostrato un aumento della velocità di scrittura e dell’accelerazione sull’asse x. Questo probabilmente riflette i cambiamenti nell’attivazione muscolare quando il movimento del polso e del gomito entrano sempre più in gioco quando si scrive da sinistra a destra. Questi aumenti non sono presenti nel 67% dei pazienti con PD che hanno esibito PMG.

La “bradicinesia” del PD è un’abbreviazione per i complessi disturbi di inizio ed esecuzione delle azioni e la capacità di sostenerle (30). L’acinesia, l’incapacità di iniziare un movimento, e l’ipocinesia, che descrive un movimento poco attivo, sono entrambe correlate alla bradicinesia, così come l’effetto sequenza – movimenti ripetitivi che diventano più piccoli o più lenti (31, 32). Un esame più attento dei nostri risultati rivela di più sulle relazioni tra bradicinesia e PMG. Nella PMG, la diminuzione della dimensione della scrittura era accompagnata dalla normale diminuzione dell’ampiezza verticale. Anche se questo gruppo aveva perso il normale aumento cinematico orizzontale dell’accelerazione con la scrittura da sinistra a destra, la velocità non era diminuita. Le misurazioni della pressione mostrano che la forza di scrittura è compromessa anche perpendicolarmente al piano di scrittura nella PMG. Sia i controlli che i soggetti PD_o hanno mantenuto la pressione di scrittura durante il compito di scrittura. I soggetti PD_pmg hanno mostrato una significativa diminuzione della pressione della penna tra la serie di lettere iniziale e finale (Figura 2C). Insieme, le misure di accelerazione e pressione ridotte suggeriscono che la PMG riflette una forza netta poco sostenuta.

Mentre la diminuzione dell’ampiezza di scrittura e della forza nella PMG assomiglia molto all’effetto di sequenza della bradicinesia generale, non abbiamo trovato alcuna correlazione significativa con la disabilità motoria parkinsoniana complessiva fuori stato, né con i punteggi aggregati UPDRS-III della bradicinesia del braccio dominante. Questi punteggi erano simili per i soggetti parkinsoniani con e senza PMG. Una possibile ragione è che, mentre la micrografia e la bradicinesia sono collegate, ci sono differenze fondamentali legate al compito. Le immagini di risonanza magnetica funzionale descritte da Wu et al. (5) hanno suggerito che, oltre a circuiti motori disfunzionali dei gangli della base, la PMG era associata a disconnessioni tra l’area motoria supplementare rostrale, il cingolo rostrale e l’area motoria, e il cervelletto.

In base alla lunghezza del colpo, 4 dei 24 partecipanti al PD sono scesi sotto le 2 deviazioni standard dei valori di controllo e quindi hanno soddisfatto i criteri per la micrografia coerente proposti da Kim et al. (8). Tuttavia, solo uno di questi pazienti aveva un modello puramente coerente, mentre gli altri 3 avevano anche micrografia progressiva. Utilizzando il metodo dell’area delle lettere quadrilaterali di Ma et al. (14), nessuno dei nostri soggetti parkinsoniani aveva micrografia coerente. Pertanto, i nostri risultati mettono in dubbio l’utilità di suddividere la micrografia parkinsoniana in categorie coerenti e progressive, almeno secondo la definizione di Kim et al. (8). Un’avvertenza è che la nostra ricerca ha studiato la scrittura romana, mentre i caratteri coreani e cinesi, che comprendono più tratti distinti, sono stati utilizzati negli studi appena citati. Non è chiaro se una definizione di micrografia coerente basata su esemplari di calligrafia premorbosa funzionerebbe meglio. Una difficoltà sarebbe la definizione di una dimensione “tipica” della scrittura premorbosa, dal momento che la dimensione della scrittura nei soggetti normali dipende da vari fattori come la velocità e l’urgenza della scrittura, lo strumento di scrittura, la superficie di scrittura e la scala della carta da scrivere, comprese le linee rigate (33).

I nostri risultati concordano con studi precedenti che le misure cinematiche di accelerazione e velocità (Figura 2B) sono più lente nel PD rispetto ai controlli (4, 9). Come è stato precedentemente proposto, l’analisi cinematica computerizzata della scrittura a mano può essere abbastanza sensibile per rilevare le prime manifestazioni motorie di PD in soggetti a rischio (9). Dal momento che, PMG è presente solo in due terzi dei pazienti parkinsoniani, diminuzione dell’ampiezza di scrittura potrebbe non essere un discriminatore affidabile precoce (Figura 2A). Il nostro lavoro indica che il profilo di accelerazione orizzontale nella scrittura da sinistra a destra e misure di pressione della penna sono probabilmente importanti per rilevare sottile PMG quando è presente.

Una serie di limitazioni dello studio dovrebbe essere riconosciuto. La nostra dimensione del campione è più piccola di quella utilizzata in alcune ricerche precedenti sulla scrittura a mano, anche se si è basata su calcoli di potenza e si è rivelata adeguata a rivelare differenze di gruppo significative. Abbiamo preso l’opinione che gli stati OFF erano suscettibili di rivelare di più sul fenomeno PMG, e non abbiamo riportato l’effetto di levodopa farmaci. Ling et al. (7) e Wu et al. (5) non hanno trovato alcun miglioramento significativo del decremento di scrittura negli stati ON. Abbiamo usato il cambiamento di dimensione tra le 5 lettere iniziali e finali per identificare la PMG che doveva ridurre la variabilità inter-sperimentale. Un approccio alternativo, l’analisi di regressione dell’intero compito di scrittura, è stato impiegato, in modi diversi, da altri ricercatori. Abbiamo osservato variazioni nella dimensione dei caratteri durante la scrittura sostenuta. Molti partecipanti esitavano brevemente durante la scrittura per regolare la dimensione delle lettere, dando luogo a diversi cicli di decremento piuttosto che a un declino costante e lineare. Abbiamo concluso che l’analisi di regressione del decremento era meno adatta al nostro compito di scrittura.

Le nostre ragioni per adottare una definizione assoluta piuttosto che probabilistica per la PMG sono presentate nell’Introduzione. Anche quattro partecipanti di controllo (16,7%) hanno soddisfatto la definizione di PMG. Questo è in linea con le recenti ricerche su soggetti anziani sani e non dovrebbe essere preso come prova che il nostro criterio di PMG non era sufficientemente rigoroso. Tra 185 individui con un’età media leggermente più giovane del nostro gruppo di controllo, il 21% aveva lentezza nel movimento ripetitivo delle dita e il 18% rispondeva alla definizione di parkinsonismo lieve (34). Compiti a carattere singolo, copia di parole e scrittura libera sono stati tutti utilizzati in precedenza per studiare la PMG. Abbiamo favorito un compito a carattere singolo perché questo ha dato la migliore standardizzazione per i confronti cinematici e ha ridotto i fattori di composizione come il carico cognitivo che ha dimostrato di influenzare la cinematica della scrittura (35, 36). La lettera e è adatta a differenziare i movimenti orizzontali e verticali. La velocità media della penna era un po’ più lenta di alcuni studi precedenti, anche se paragonabile ad altri (37). La maggior parte dei partecipanti ha adottato uno stile di scrittura corsivo, ma è stato loro richiesto di separare piuttosto che unire le lettere. Un certo grado di deliberatezza può aver influenzato la velocità di scrittura.

Studi precedenti di PMG si sono concentrati in gran parte sugli aspetti dimensionali della scrittura, e la nostra analisi cinematica contribuisce a nuove conoscenze sulle sue caratteristiche dinamiche. Aggiungiamo alla comprensione dell’interazione tra “micrografia orizzontale” e cambiamento progressivo (38). Una recente ricerca di Tinaz et al. (39), usando la presa di mano ripetitiva isometrica, ha associato l’effetto sequenza nel PD con la carenza di energia motoria. I nostri risultati sulle carenze di forza e accelerazione nella PMG suggeriscono un problema simile con il trasferimento di energia nel movimento muscolare e nella contrazione sostenuta. Nonostante la mancanza di correlazioni con i punteggi UPDRS-III, il decremento motorio bradicinetico e la PMG sembrano riflettere un difetto comune con l’efficienza energetica dei programmi motori.

Dichiarazione etica

Lo studio è stato condotto in conformità alla dichiarazione di Helsinki sugli esperimenti umani (rivista 2004) e approvato dai comitati etici per la ricerca umana della Monash Health e della RMIT University. Tutti i partecipanti a questo studio hanno dato il loro consenso informato scritto prima della registrazione dei dati.

Contributi degli autori

PZ ha partecipato alla conduzione degli esperimenti, all’analisi dei dati, alla redazione dell’articolo, alla progettazione e allo sviluppo del software, alla selezione degli strumenti di analisi e alla revisione della letteratura. DK ha partecipato al concetto e alla progettazione del lavoro, alla selezione degli strumenti analitici, alla revisione critica dell’articolo, alla revisione della letteratura, ha partecipato alla preparazione del manoscritto e all’approvazione finale della versione da pubblicare. PK ha partecipato al supporto clinico, alla revisione critica dell’articolo e alla preparazione del manoscritto. SP ha partecipato all’analisi statistica e alla revisione dell’articolo. KW e KN hanno partecipato al supporto sperimentale. SR ha partecipato al supporto clinico, all’accesso ai dati dei pazienti e al disegno sperimentale. Tutti gli autori sono stati coinvolti nella revisione del manoscritto.

Finanziamento

Riconosciamo il finanziamento supportato dalla borsa di studio della RMIT University e il supporto clinico del Monash Medical Center, Melbourne, Australia.

Conflict of Interest Statement

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.