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• Storia
• HGH con altri nomi
• Versione dell’AIDS
• Lipodistrofia
• Funzione timica
• Rischi ed effetti collaterali
• Dollari e frodi
• Fonti selezionate

La storia dell’ormone umano della crescita (hGH) è colorita per gli standard dell’industria farmaceutica. L’HGH, noto anche come somatropina, è stato inizialmente utilizzato per trattare la crescita stentata nei bambini. Più tardi è stato usato nelle persone con la malattia di HIV per trattare la magrezza del deperimento legato all’AIDS e, più recentemente, gli accumuli di grasso associati alla lipodistrofia. HGH può anche svolgere un ruolo nella ricostituzione immunitaria.

Al di fuori del campo di HIV, questa terapia molto costosa ha molteplici indicazioni. Gli usi non approvati per hGH vanno dal potenziatore muscolare alla presunta panacea. Non sorprende che l’ormone artificiale non sempre si comporta come desiderato.

Tuttavia una nuova ricerca su come l’hGH può inserirsi nel futuro della gestione delle malattie da HIV giustifica un altro sguardo a questo insolito farmaco.

Storia

L’ormone della crescita è una proteina prodotta dalla ghiandola pituitaria, una piccola “ghiandola principale” a forma di nocciolina situata alla base del cervello. L’ipofisi non solo controlla la crescita fisica, ma regola anche altre ghiandole in tutto il corpo che producono ormoni come il testosterone e gli estrogeni.

Gli scienziati hanno iniziato a conoscere i segreti dell’ormone della crescita studiando e trattando i bambini che non crescevano normalmente. I ricercatori hanno scoperto che l’iniezione di ghiandole pituitarie macinate prese da cadaveri nei bambini ha portato alla loro normale crescita e sviluppo. Il processo era limitato dalla fornitura di ghiandole pituitarie, e la procedura comportava il rischio di trasmettere infezioni virali a lento sviluppo come la malattia di Creutzfeldt-Jakob, una variante della quale è popolarmente conosciuta come “malattia della mucca pazza”. La terapia in corso richiedeva la raccolta e la messa in comune di ghiandole da un gran numero di cadaveri.

La soluzione fu l’ingegneria genetica, che divenne una pietra miliare per la creazione della moderna industria biotecnologica. Per l’hGH, il processo comporta l’inserimento di un gene in linee cellulari di laboratorio per produrre la proteina desiderata, la crescita di un numero enorme di queste cellule, quindi la purificazione della proteina prodotta per il successivo uso umano. L’inserimento di geni nelle cellule è noto come tecnologia genetica ricombinante. La prima versione dell’ormone della crescita umano ricombinante (a volte chiamato rhGH) è stato prodotto dalla Genentech di South San Francisco, California, e approvato per la vendita dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nell’ottobre 1985. Oggi diverse aziende producono e commercializzano hGH ricombinante sotto diversi nomi di marca (vedi tabella sotto).

La tecnologia ricombinante ha risolto i problemi di trasmissione e disponibilità delle malattie, ma non di costo. HGH è estremamente costoso – da diverse migliaia di dollari all’anno per un uso supplementare limitato, a circa 35.000 dollari all’anno per un bambino che manca completamente la proteina. L’enorme costo (e profitto) di fare la molecola complessa ha incoraggiato i produttori a trovare altri usi per hGH oltre l’indicazione iniziale per i bambini con crescita stentata.

Tumori ipofisari, malattia cronica, effetti collaterali della terapia per altre condizioni mediche e processi associati all’invecchiamento tutti possono contribuire a ridurre la funzione pituitaria e diminuire la produzione di ormone della crescita. Espansione del mercato hGH per trattare tali condizioni è stato un risultato naturale, e la FDA ha approvato indicazioni di etichetta per nuovi usi come produttori hanno presentato prove di successo da studi clinici.

Al tempo stesso, alcuni sostenitori di hGH dipingere un ritratto abbagliante ma falso della sostanza. Molti siti su Internet tout hGH come una panacea per tutto, dal perdere peso a fermare il processo di invecchiamento. Alcuni bodybuilder usano l’ormone della crescita, spesso illegalmente, per aumentare rapidamente la massa muscolare. Le affermazioni sono proliferate anche se le prove a sostegno sono scarse. L’ormone della crescita può essere molto utile per correggere una carenza, ma averne troppo non porta necessariamente un beneficio aggiunto – anche se aumenta il rischio di effetti collaterali. Tuttavia, l’uso illecito di hGH sembra essere diffuso.

Sindrome da deperimento da AIDS

Sindrome da deperimento da AIDS (cachessia) è una condizione associata alla malattia avanzata da HIV. Comporta una perdita generale di peso, ma soprattutto la perdita di massa corporea magra, o muscolare, che a volte può essere sostituita dal grasso. La perdita di peso deriva da una serie di fattori, da soli o in combinazione, tra cui mancanza di appetito, nausea, diarrea, problemi orali che rendono difficile mangiare, e problemi legati all’assorbimento intestinale e all’uso delle sostanze nutritive. La condizione era molto più diffusa nel mondo sviluppato prima che la terapia antiretrovirale combinata diventasse disponibile.

Il programma di assistenza ai pazienti di Serono Laboratories, che fornisce hGH per lo spreco di AIDS per uso compassionevole e supporto al di sopra del limite annuale di $36.000, può essere contattato al 888-628-6673.

Una diagnosi corretta e l’intervento adeguato per ogni individuo sono importanti nel trattamento dello spreco di AIDS come lo sono per qualsiasi altro problema medico. L’intervento precoce ha spesso più successo, e una varietà di strumenti efficaci e relativamente poco costosi (come integratori alimentari, stimolanti dell’appetito ed esercizio fisico) possono essere utilizzati. L’HGH non è un rimedio universale per trattare il deperimento dell’AIDS. Mentre può avere un effetto drammaticamente benefico in alcuni individui (presumibilmente quelli con una carenza di hGH naturale), la maggioranza può non vedere alcun beneficio.

L’attuale regime hGH per AIDS wasting consiste in un’iniezione quotidiana somministrata al momento di coricarsi per imitare il ciclo naturale di rilascio di ormone della crescita nel flusso sanguigno. La dose è di 4-6 mg, in base al peso corporeo. L’HGH da solo rischia di provocare un aumento di peso che è principalmente grasso, mentre l’aggiunta di un regime di esercizio di resistenza, come l’allenamento con i pesi, può aiutare a costruire la massa magra del corpo. Il costo medio della terapia HGH per i malati di AIDS è di circa 250 dollari al giorno. A causa della pressione degli attivisti dell’AIDS, Serono Laboratories, che produce una versione di hGH nota come Serostim, ha limitato il costo del loro hGH a 36.000 dollari per anno solare per gli individui qualificati. L’azienda fornisce il farmaco gratuitamente oltre questo punto.

Lipodistrofia

Il termine “lipodistrofia” è ampiamente applicato a questioni di irregolarità del grasso corporeo e anormalità metaboliche associate alla malattia di HIV. Può includere lo spreco di grasso del viso, delle braccia, delle gambe e dei glutei, così come un aumento del grasso intorno all’addome e sulla parte superiore della schiena. Le anomalie metaboliche includono l’aumento dei livelli di lipidi (grassi) nel sangue e la resistenza all’insulina (incapacità delle cellule di usare correttamente l’insulina, che porta a squilibri di zucchero nel sangue). C’è poco accordo su una definizione misurabile di lipodistrofia, che impedisce la ricerca sulla condizione.

Sembra essere emerso un consenso, tuttavia, intorno all’idea che ci sono probabilmente diversi meccanismi biologici e vari fattori in gioco, da soli o in combinazione. Alcune delle manifestazioni della lipodistrofia possono essere associate all’infezione da HIV stessa, altre a specifici farmaci anti-HIV e altre ancora ai processi naturali dell’invecchiamento. Il quadro è ulteriormente complicato da fattori genetici individuali, dalla chimica del corpo e dalle scelte dello stile di vita.

Non sono state identificate strategie efficaci per trattare le varie manifestazioni della sindrome. “In termini generali, gli approcci di gestione della lipodistrofia tendono ad essere dettati dalla ‘moda’ e forse dal ‘marketing’ piuttosto che dai fatti o dalla scienza”, scrive Graeme Moyle, M.D., del Chelsea and Westminster Hospital di Londra nel più recente trattato di Medscape sull’argomento. I ricercatori stanno raccogliendo dati scientifici per indagare l’uso di hGH per alcuni sintomi di lipodistrofia – per quanto curioso può sembrare di invertire gli aumenti di grasso addominale, per esempio, con un farmaco che può promuovere guadagni di grasso in persone con spreco.

Donald Kotler, M.D., di St. Luke-Roosevelt Hospital di New York City è il ricercatore principale dello studio più sofisticato di hGH e lipodistrofia ancora condotto. Lo studio è noto come STARS – Serostim nel trattamento della sindrome di ridistribuzione adiposa (ARS è un altro termine proposto per la lipodistrofia). Alla fine di settembre il Dr. Kotler ha presentato i risultati più recenti dello studio alla 42a Conferenza Interscienza sugli agenti antimicrobici e la chemioterapia (ICAAC) a San Diego.

Lo studio multicentrico STARS ha randomizzato 239 soggetti HIV positivi (13% donne, 20% non caucasici) con una circonferenza vita anormale o un rapporto vita-fianchi (circonferenza vita diviso per circonferenza fianchi) a prendere 4 mg hGH al giorno, 4 mg hGH ogni due giorni, o placebo per 12 settimane. I partecipanti sono poi entrati in una seconda fase di 12 settimane durante la quale coloro che avevano ricevuto hGH quotidiano sono stati randomizzati a ricevere placebo (27 soggetti) o hGH a giorni alterni (23 soggetti); coloro che hanno iniziato a prendere hGH a giorni alterni ha continuato a farlo (48 soggetti); e il gruppo iniziale placebo ha continuato a prendere 4 mg hGH al giorno (53 soggetti). Tutti hanno ricevuto hGH ad un certo punto durante la prova di 24 settimane, ma nessuno ha ricevuto su base giornaliera per più di metà della prova.

Misure principali per la prova erano la riduzione del tessuto adiposo viscerale (IVA, che è ferma, grasso addominale interno, non il grasso morbido che si trova appena sotto la pelle); livelli di colesterolo non-HDL (non ad alta densità lipoproteica); resistenza all’insulina; massa corporea magra; e autovalutato qualità della vita e immagine del corpo. L’aumento dell’IVA, il colesterolo non-HDL elevato e la resistenza all’insulina sono fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. La tecnologia di scansione DEXA è stata utilizzata per misurare l’IVA interna. L’età media al basale era di 45 anni; l’indice medio di massa corporea (calcolato come peso diviso per altezza al quadrato) era di 27 kg/m2. IVA media al basale era 331 cm2 negli uomini e 249 cm2 nelle donne, che era significativamente maggiore di soggetti di controllo sani di sesso ed età simili.

Gruppo del dottor Kotler trovato che l’uso quotidiano di hGH era necessario per ottenere una riduzione statisticamente significativa del grasso viscerale (almeno alla dose di 4 mg) nei 151 soggetti che hanno completato 24 settimane. Passare all’uso a giorni alterni dopo l’uso giornaliero iniziale era sufficiente a mantenere il grasso interno dal ritorno, ma se hGH è stato fermato completamente, il grasso è tornato. A 24 settimane, le persone che hanno ricevuto hGH giornaliero poi placebo hanno mostrato una riduzione media dell’IVA di 22,4 cm2; coloro che sono rimasti in dosaggio a giorni alterni per l’intero 24 settimane hanno avuto una riduzione media di 19,7 cm2; coloro che prendono placebo seguito da hGH giornaliero perso una media di 30,5 cm2; e soggetti che hanno iniziato a prendere hGH giornaliero e continuato su un regime di giorni alterni hanno avuto una riduzione media di 30,9 cm2 di IVA. La scansione DEXA ha mostrato che queste riduzioni erano principalmente nel grasso del tronco, non negli arti. Per i quattro gruppi di cui sopra, le perdite di grasso dell’IVA sono state rispettivamente di 1,9, 3,0, 3,5 e 5,0 libbre. Perdita di grasso degli arti era 0.2, 0.4, 1.1 e 1.5 lbs, rispettivamente, con una perdita media di circa 0.25 lbs per arto.

HGH ridotto livelli di colesterolo non-HDL in tutti i gruppi, con il declino che vanno dal 6.6% al 8.4%. Il maggior beneficio è venuto con il dosaggio giornaliero seguito dal dosaggio di mantenimento a giorni alterni. Coloro che sono stati poi passati al placebo visto loro livelli di colesterolo non-HDL iniziano a salire di nuovo, anche se i livelli erano ancora sotto la linea di base 12 settimane dopo l’arresto delle iniezioni di hGH.

Per quanto riguarda la resistenza all’insulina, i tre bracci del trial che ha iniziato su hGH ha mostrato un modello identico di un aumento dell’area media sotto la curva (AUC) insulina sierica attraverso la settimana 12, poi un declino significativo verso il basale dalla settimana 24. (AUC qui si riferisce alla concentrazione totale di insulina in un periodo di tempo.) Il braccio che ha iniziato su placebo non ha mostrato alcun aumento fino a quando hGH è stato avviato; questo gruppo non è stato seguito abbastanza a lungo per notare un declino. Tuttavia, i livelli di insulina AUC tendono a correlare scarsamente con misure reali di sensibilità all’insulina.

Dr. Kotler ha concluso che la riduzione dell’IVA, la diminuzione dei livelli di colesterolo totale e non-HDL e il ritorno dei livelli di insulina al basale entro la fine dello studio suggeriscono che la terapia hGH potrebbe portare a una riduzione del rischio di malattia cardiovascolare in questa popolazione. Tuttavia, è importante ricordare che questi risultati provengono da studi clinici limitati. Nessuna versione di hGH è approvata dalla FDA per il trattamento della lipodistrofia. Mentre i medici hanno la flessibilità di prescrivere l’uso off-label (non approvato) di hGH, i fornitori di assicurazione sanitaria molto spesso pagheranno solo per gli usi indicati in etichetta di un farmaco, e poche persone possono permettersi di pagare l’hGH di tasca propria.

Funzione timica

Nuove prove suggeriscono che l’hGH può anche migliorare il ripristino del sistema immunitario e le risposte delle cellule T specifiche per l’HIV. Alla XIV Conferenza Internazionale sull’AIDS a Barcellona, Spagna, la scorsa estate, i ricercatori del Chelsea and Westminster Hospital hanno presentato dati che mostrano un effetto diretto dell’hGH sulla funzione timica in un gruppo molto piccolo di persone con infezione cronica da HIV che assumono la terapia antiretrovirale. Il timo, un organo linfoide situato dietro lo sterno superiore, è il sito di maturazione e differenziazione delle cellule T – cioè, dove questi globuli bianchi imparano a riconoscere gli antigeni (sostanze che stimolano una risposta del sistema immunitario).

Dopo 12 settimane di somministrazione di hGH (4 mg al giorno), 11 di 12 soggetti in questo studio hanno mostrato aumenti significativi nella conta delle cellule CD4 e CD8 naive, indicando potenziata attività timica. Le cellule T ingenue sono necessarie per la ricostituzione immunitaria, in quanto le cellule T della memoria sono programmate per colpire gli antigeni precedentemente incontrati e non rispondono ai nuovi agenti patogeni introdotti nel corpo (per esempio, quelli che causano alcune malattie opportunistiche, o OI). Inoltre, le risposte CD4 e CD8 di memoria specifiche per l’HIV sono state significativamente migliorate in almeno nove dei 12 soggetti dopo 12 settimane di terapia con hGH. La risposta CD4 memoria, tuttavia, è stata sostenuta solo in coloro che hanno continuato a prendere hGH giornaliero (invece di alternare giorno o due volte alla settimana di dosaggio) attraverso la settimana 24.

Mentre questi dati recenti sono intriganti, molto più studio è necessario. Anche se si dimostra fattibile, l’uso clinico di questa potenziale nuova indicazione per hGH è probabilmente anni di distanza.

Rischi ed effetti collaterali

Perché hGH è una proteina che sarebbe distrutta nello stomaco e nell’intestino dagli enzimi digestivi, non può essere preso come una pillola e deve essere iniettato per via sottocutanea (sotto la pelle).

HGH non dovrebbe essere preso da persone con malattia critica acuta a causa di complicazioni di un intervento chirurgico a cuore aperto o addominale, traumi multipli accidentali, o insufficienza respiratoria acuta. HGH può stimolare la crescita di tumori attivi e non dovrebbe essere usato da persone che hanno tumori che non sono sotto controllo. HGH può anche influenzare i livelli di trigliceridi nel sangue e può aumentare il rischio di sviluppare il diabete in coloro che sono già a rischio, in particolare le persone che sono obese. Gli individui che assumono insulina possono avere bisogno di avere le loro dosi regolate. Nonostante i risultati del Dr. Kotler, ci può essere un aumento del rischio cardiovascolare con l’uso a lungo termine di hGH, forse legato alla resistenza all’insulina. Studi di ormone della crescita non sono stati condotti in donne incinte.

Fino al 50% di tutte le persone sperimentano disagio muscoloscheletrico da lieve a moderato quando si inizia hGH, e circa il 25% sperimenta una certa ritenzione di liquidi e gonfiore delle mani e dei piedi. Mentre entrambi generalmente diminuire come il corpo diventa abituato al farmaco, un numero significativo di persone deve smettere di prendere hGH a causa di questi effetti collaterali. Alcune persone sviluppano la sindrome del tunnel carpale (CTS, una condizione caratterizzata da intorpidimento, dolore o formicolio nei polsi o mani) durante l’assunzione di hGH; CTS in genere si risolve quando il farmaco viene interrotto. Altri possibili effetti collaterali includono nausea, diarrea, sintomi simil-influenzali e dolore al petto; solo raramente questi sono abbastanza gravi da richiedere l’interruzione del trattamento.

Dollari e frode

Il prezzo elevato e i potenziali usi off-label e illegali dell’hGH sembrano essere forti incentivi per l’attività criminale da parte di aziende e individui. Genentech ha promosso illegalmente l’uso off-label di hGH nel primo decennio dopo la sua approvazione. La FDA ha fatto causa, e nel 1994 l’azienda ha accettato di pagare una multa di 50 milioni di dollari per le violazioni.

Nella fine del 2001 Phoenix, Arizona, ha assistito a una complessa rete di falsi ordini di farmaci, un dirottamento pasticciato, furto, incendio doloso, frode assicurativa, e omicidio su una spedizione di hGH. Un valore all’ingrosso di circa 1 milione di dollari e un valore di strada tre volte quell’importo ha messo in moto questi eventi.

La contraffazione di hGH è un problema crescente. Come i venditori da marciapiede che vendono orologi Rolex da 20 dollari, i siti Internet offrono prezzi ridotti per l’ormone della crescita che spesso sono troppo buoni per essere creduti – e non dovrebbero essere. Ma i farmaci contraffatti possono anche entrare nella regolare catena di distribuzione, con confezioni contraffatte e numeri di lotto fasulli. Nel gennaio e nel maggio 2001, e di nuovo nel maggio 2002, Serono e la FDA hanno messo in guardia sulla circolazione di Serostim contraffatto distinguibile solo da piccole variazioni nel numero di lotto e nel design della confezione. Alcune delle contraffazioni hanno poco o niente dell’ingrediente attivo dichiarato e possono contenere impurità pericolose.

Serono – anche se apparentemente nessun altro produttore di hGH – considera il problema così significativo che ha stabilito il Serostim Secured Distribution Program. A partire dal 1 novembre 2002, la rete di distribuzione è stata ristretta, e ogni singola dose di Serostim ha un numero ed è tracciata direttamente al paziente. Questo aiuta ad assicurare la qualità del farmaco. Inoltre minimizza la probabilità che i farmaci vengano dirottati e riduce il potenziale di frode sui rimborsi.

Fonti selezionate

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3. James, J.S. Human growth hormone approved for wasting. AIDS Treatment News 254. 6 settembre 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

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Bob Roehr è un giornalista e scrittore medico con sede a Washington, DC.

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