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Ultimo aggiornamento: February 11, 2021

La replicazione del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) dipende dalla scissione delle poliproteine in una RNA polimerasi RNA-dipendente e una elicasi.1 Due proteasi sono responsabili di questa scissione: la proteasi 3-chymotrypsin-like (3CLpro) e la proteasi papain-like (PLpro).

Lopinavir/ritonavir e darunavir/cobicistat sono stati studiati in pazienti con COVID-19. Gli studi clinici discussi di seguito non hanno dimostrato un beneficio clinico per gli inibitori della proteasi nei pazienti con COVID-19.

Raccomandazioni

• Il COVID-19 Treatment Guidelines Panel (il Panel) raccomanda di non utilizzare lopinavir/ritonavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV per il trattamento della COVID-19 nei pazienti ospedalizzati (AI).
• Il gruppo di esperti raccomanda di non utilizzare lopinavir/ritonavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV per il trattamento di COVID-19 in pazienti non ospedalizzati (AIII).

Ragionamento

La farmacodinamica di lopinavir/ritonavir solleva preoccupazioni sulla possibilità di raggiungere concentrazioni del farmaco che possano inibire le proteasi SARS-CoV-2.2,3 Inoltre, il lopinavir/ritonavir non ha mostrato efficacia in due grandi studi randomizzati controllati in pazienti ospedalizzati con COVID-19.4,5

Al momento mancano dati sull’uso del lopinavir/ritonavir in pazienti non ospedalizzati con COVID-19. Tuttavia, le preoccupazioni farmacodinamiche e la mancanza di prove di un beneficio clinico tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19 minano la fiducia che lopinavir/ritonavir abbia un beneficio clinico in qualsiasi fase dell’infezione da SARS-CoV-2.

Effetti avversi

Gli effetti avversi per lopinavir/ritonavir includono:

• Nausea, vomito, diarrea (comune)
• Prolungamento del QTc
• Epatotossicità

Interazioni tra farmaci

Lopinavir/ritonavir è un potente inibitore del citocromo P450 3A. La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con farmaci che sono metabolizzati da questo enzima può aumentare le concentrazioni di questi farmaci, con conseguente tossicità legata alla concentrazione. Si prega di fare riferimento alle linee guida per l’uso di agenti antiretrovirali in adulti e adolescenti con HIV per un elenco di potenziali interazioni farmacologiche.

Considerazioni in gravidanza

• C’è una vasta esperienza con l’uso di lopinavir/ritonavir in donne incinte con HIV, e il farmaco ha un buon profilo di sicurezza.
• Non ci sono prove di teratogenicità nell’uomo (si può escludere un aumento di 1,5 volte del rischio di difetti complessivi alla nascita).
• Lopinavir ha un basso trasferimento placentare al feto. Si prega di fare riferimento alle Raccomandazioni per l’uso di farmaci antiretrovirali nelle donne incinte con infezione da HIV e agli interventi per ridurre la trasmissione perinatale dell’HIV negli Stati Uniti per ulteriori informazioni.
• Lopinavir/ritonavir soluzione orale contiene 42,4% (volume/volume) di alcol e 15,3% (peso/volume) di glicole propilenico e non è raccomandato per l’uso durante la gravidanza. Si prega di fare riferimento alle Raccomandazioni per l’uso di farmaci antiretrovirali nelle donne incinte con infezione da HIV e agli interventi per ridurre la trasmissione perinatale dell’HIV negli Stati Uniti per ulteriori informazioni.
• L’uso del dosaggio giornaliero di lopinavir/ritonavir non è raccomandato durante la gravidanza.

Considerazioni sui bambini

• Lopinavir/ritonavir è approvato per il trattamento dell’HIV in neonati, bambini e adolescenti.
• Non ci sono dati sull’efficacia dell’uso di lopinavir/ritonavir per trattare COVID-19 nei pazienti pediatrici.

Sommario dei dati clinici per COVID-19

• Le concentrazioni plasmatiche del farmaco raggiunte utilizzando dosi tipiche di lopinavir/ritonavir sono molto al di sotto dei livelli che potrebbero essere necessari per inibire la replicazione della SARS-CoV-2.3
• Lopinavir/ritonavir non ha dimostrato un beneficio clinico nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 durante un ampio studio randomizzato nel Regno Unito.4
• In un ampio studio randomizzato internazionale, lopinavir/ritonavir non ha ridotto il tasso di mortalità tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19.5
• Uno studio randomizzato di dimensioni moderate (n = 199) non ha trovato un beneficio virologico o clinico di lopinavir/ritonavir rispetto allo standard di cura.6
• I risultati di un piccolo studio randomizzato controllato hanno mostrato che darunavir/cobicistat non era efficace per il trattamento della COVID-19.7
• Non ci sono dati da studi clinici che supportino l’uso di altri inibitori della proteasi dell’HIV per trattare la COVID-19.
• Per maggiori informazioni, vedere Dati clinici per COVID-19 qui sotto.

Dati clinici per COVID-19

Le informazioni presentate in questa sezione possono includere dati da preprint o articoli che non sono stati sottoposti a peer review. Questa sezione sarà aggiornata quando saranno disponibili nuove informazioni. Si prega di consultare ClinicalTrials.gov per ulteriori informazioni sugli studi clinici che stanno valutando lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir in pazienti ospedalizzati con COVID-19: The RECOVERY Trial

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) trial è uno studio controllato randomizzato, in aperto, con più bracci, compreso un braccio di controllo; in un braccio, i partecipanti hanno ricevuto lopinavir/ritonavir. Lo studio è stato condotto in 176 ospedali del Regno Unito e ha arruolato pazienti ospedalizzati con sospetto clinico o infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.4

I pazienti sono stati randomizzati in diversi bracci di trattamento paralleli; questo includeva la randomizzazione in un rapporto 2:1 per ricevere o solo la solita cura standard o la solita cura standard più lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg per via orale ogni 12 ore per 10 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. I pazienti che avevano una grave insufficienza epatica o che stavano ricevendo farmaci che avevano interazioni potenzialmente gravi o pericolose per la vita con lopinavir/ritonavir sono stati esclusi dalla randomizzazione in uno di questi bracci. Anche i pazienti ventilati meccanicamente sono stati sottorappresentati in questo studio perché era difficile somministrare la formulazione in compresse orali di lopinavir/ritonavir ai pazienti che erano in ventilazione meccanica. L’esito primario era la mortalità per tutte le cause al giorno 28 dopo la randomizzazione.

Il braccio lopinavir/ritonavir è stato interrotto il 29 giugno 2020, dopo che il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha concluso che i dati non hanno mostrato alcun beneficio clinico per lopinavir/ritonavir.

Caratteristiche dei pazienti

• Dei 7.825 partecipanti idonei a ricevere lopinavir/ritonavir, 1.616 sono stati randomizzati a ricevere lopinavir/ritonavir e 3.424 a ricevere solo la cura standard. I restanti partecipanti sono stati randomizzati ad altri bracci di trattamento nello studio.
• In entrambi i bracci lopinavir/ritonavir e standard di cura, l’età media era di 66 anni; il 44% dei pazienti era di età ≥70 anni.
• I risultati del test per l’infezione da SARS-CoV-2 sono stati positivi per l’88% dei pazienti. Il restante 12% ha avuto un risultato negativo del test.
• Le comorbidità erano comuni; il 57% dei pazienti aveva almeno una comorbidità importante. Di questi pazienti, il 28% aveva il diabete mellito, il 26% aveva malattie cardiache e il 24% aveva malattie polmonari croniche.
• Al momento della randomizzazione, il 4% dei pazienti stava ricevendo una ventilazione meccanica invasiva, il 70% stava ricevendo solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva), e il 26% non stava ricevendo nessuno dei due.
• Le percentuali di pazienti che hanno ricevuto azitromicina o un altro macrolide durante il periodo di follow-up erano simili in entrambi i bracci (23% nel braccio lopinavir/ritonavir vs. 25% nel braccio standard di cura). Inoltre, il 10% dei pazienti in entrambi i bracci ha ricevuto desametasone.

Risultati

• Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’esito primario della mortalità a 28 giorni tra i due bracci; 374 pazienti (23%) nel braccio lopinavir/ritonavir e 767 pazienti (22%) nel braccio di cura standard erano morti al giorno 28 (rate ratio 1,03; 95% CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Una simile mortalità a 28 giorni è stata riportata per i pazienti che hanno ricevuto lopinavir/ritonavir in un’analisi limitata ai 4.423 partecipanti che avevano risultati positivi al test SARS-CoV-2 (rate ratio 1,05; 95% CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• I pazienti nel braccio lopinavir/ritonavir e i pazienti nel braccio standard di cura hanno avuto tempi mediani simili alla dimissione (11 giorni in entrambi i bracci) e probabilità simili di essere dimessi vivi entro 28 giorni (69% contro 70%).
• Tra i partecipanti che non erano in ventilazione meccanica invasiva al basale, i pazienti che hanno ricevuto lopinavir/ritonavir e quelli che hanno ricevuto solo la cura standard avevano rischi simili di progressione verso l’intubazione o la morte.
• I risultati erano coerenti tra i sottogruppi definiti per età, sesso, etnia o supporto respiratorio al basale.

Limitazioni

• Lo studio non era in cieco.
• Non sono stati raccolti dati di laboratorio o virologici.

Interpretazione

Lopinavir/ritonavir non ha diminuito la mortalità a 28 giorni per tutte le cause rispetto allo standard usuale di cura nelle persone ospedalizzate con sospetta infezione da SARS-CoV-2 o confermata dal laboratorio. I partecipanti che hanno ricevuto lopinavir/ritonavir e quelli che hanno ricevuto solo le cure standard hanno avuto lunghezze mediane di degenza simili. Tra i pazienti che non erano in ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, quelli che hanno ricevuto lopinavir/ritonavir avevano la stessa probabilità di richiedere l’intubazione o di morire durante il ricovero di quelli che hanno ricevuto la cura standard.

Lopinavir/Ritonavir in pazienti ospedalizzati con COVID-19: The Solidarity Trial

Lo studio Solidarity era uno studio controllato randomizzato in aperto che ha arruolato pazienti ospedalizzati con COVID-19 in 405 ospedali in 30 paesi. Lo studio comprendeva più bracci; in un braccio, i partecipanti hanno ricevuto lopinavir/ritonavir. Il gruppo di controllo per questo braccio comprendeva persone che erano state randomizzate nello stesso luogo e tempo e che avrebbero potuto ricevere lopinavir/ritonavir ma hanno invece ricevuto la cura standard. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg è stato somministrato per via orale due volte al giorno per 14 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Era disponibile solo la formulazione in compresse orali di lopinavir/ritonavir, il che precludeva la somministrazione ai pazienti in ventilazione meccanica. L’esito primario era la mortalità in ospedale.5

Dopo che i risultati dello studio RECOVERY hanno richiesto una revisione dei dati di Solidarity, il braccio lopinavir/ritonavir ha terminato l’arruolamento il 4 luglio 2020. A quel tempo, 1.411 pazienti erano stati randomizzati a ricevere lopinavir/ritonavir, e 1.380 pazienti avevano ricevuto la cura standard.

Caratteristiche dei pazienti

• In entrambi i bracci lopinavir/ritonavir e il braccio della cura standard, il 20% dei partecipanti aveva un’età ≥70 anni e il 37% aveva un’età <50 anni.
• Le comorbilità erano comuni. Il diabete mellito era presente nel 24% dei pazienti, le malattie cardiache nel 21% e le malattie polmonari croniche nel 7%.
• Al momento della randomizzazione, l’8% dei pazienti stava ricevendo una ventilazione meccanica invasiva o un’ossigenazione extracorporea a membrana, il 53% stava ricevendo solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva) e il 39% non stava ricevendo nessuno dei due.
• Percentuali simili di pazienti hanno ricevuto corticosteroidi nel braccio lopinavir/ritonavir e nel braccio standard di cura (23% contro 24%). Altri trattamenti non di studio sono stati somministrati meno spesso, e l’uso di questi trattamenti era bilanciato tra i bracci.

Risultati

• Non c’era una differenza significativa nella mortalità ospedaliera tra i due bracci; 148 pazienti (9,7%) nel braccio lopinavir/ritonavir e 146 pazienti (10,3%) nel braccio di cura standard erano morti al giorno 28 (rate ratio 1,00; 95% CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• La progressione alla ventilazione meccanica tra coloro che non erano ventilati al momento della randomizzazione si è verificata in 126 pazienti nel braccio lopinavir/ritonavir e in 121 pazienti nel braccio di cura standard.
• I risultati della mortalità intraospedaliera sembrano essere coerenti tra i sottogruppi.

Limitazioni

• Lo studio non era in cieco.
• Quelli che erano in ventilazione meccanica non potevano ricevere lopinavir/ritonavir.
• Lo studio non include dati sul tempo di recupero.

Interpretazione

Tra i pazienti ospedalizzati, lopinavir/ritonavir non ha diminuito la mortalità in ospedale o il numero di pazienti che sono progrediti alla ventilazione meccanica rispetto allo standard di cura.

Farmacocinetica di lopinavir/Ritonavir in pazienti con COVID-19

In una serie di casi, otto pazienti con COVID-19 sono stati trattati con lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg per via orale due volte al giorno e i livelli plasmatici di lopinavir sono stati prelevati e analizzati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem.3

Risultati

• La concentrazione plasmatica mediana di lopinavir era di 13,6 μg/mL.
• Dopo la correzione del legame proteico, i livelli di fondo dovrebbero essere approssimativamente da 60 a 120 volte più alti per raggiungere la concentrazione efficace semimassimale in vitro (EC50) per la SARS-CoV-2.

Limitazioni

• Sono stati quantificati solo i livelli di base del lopinavir.
• La concentrazione di lopinavir necessaria per inibire efficacemente la replicazione della SARS-CoV-2 in vivo è attualmente sconosciuta.

Interpretazione

Le concentrazioni plasmatiche del farmaco che sono state raggiunte usando dosi tipiche di lopinavir/ritonavir sono molto al di sotto dei livelli che potrebbero essere necessari per inibire la replicazione della SARS-CoV-2.

Altri studi esaminati

Il gruppo di esperti ha esaminato altri studi clinici che hanno valutato l’uso degli inibitori della proteasi per il trattamento della COVID-19.6,8,9 Questi studi hanno delle limitazioni che li rendono meno definitivi e informativi degli studi clinici randomizzati più grandi. I riassunti e le interpretazioni del gruppo di esperti di alcuni di questi studi sono disponibili nelle versioni archiviate delle linee guida.