The Male Reproductive Tract as a Unique Immunological Environment
The male reproductive tract, and the male gamete especially, present a unique challenge to the immune system. Il testicolo umano produce continuamente spermatozoi altamente differenziati derivati da un pool di cellule staminali spermatogoniche ad un livello di produttività e complessità pari solo al sistema ematopoietico. A differenza dei tessuti ematopoietici, tuttavia, gli spermatozoi differenziati appaiono per la prima volta al momento della maturazione sessuale, molto tempo dopo la maturazione del sistema immunitario e l’instaurazione della tolleranza immunitaria sistemica (Figura 19.1).1 Negli esseri umani, il periodo tra la redazione del repertorio linfocitario e la prima comparsa di un numero significativo della prima cellula germinale premeiotica (gli spermatociti) è generalmente più di 10 anni. Di conseguenza, le cellule spermatogeniche esprimono molte proteine specifiche della cellula e altre molecole che hanno il potenziale per essere viste come “estranee” o “non self” dal sistema immunitario.
FIGURA 19.1. La linea temporale di sviluppo della spermatogenesi e la maturazione del sistema immunitario.
La maggior parte delle cellule spermatogeniche non appare nel testicolo fino all’inizio della meiosi nella pubertà, mentre la tolleranza all’auto-antigene è ampiamente stabilita al momento della nascita. Poiché lo sviluppo degli spermatozoi dalla popolazione di cellule staminali spermatogoniche coinvolge complessi processi di riorganizzazione nucleare (meiosi) e differenziazione cellulare (spermiogenesi) che sono unici per il testicolo, esiste un enorme potenziale per gli antigeni della spermatogenesi di eludere i meccanismi di tolleranza convenzionali.
Sappiamo che il sistema immunitario tende a considerare le cellule spermatogeniche come estranee a causa dell’incidenza relativamente alta di infertilità autoimmune tra le popolazioni umane. Anche nei paesi sviluppati con una moderna assistenza sanitaria, gli autoanticorpi spermatici rappresentano il 5-10% di tutta l’infertilità maschile,2,3 mentre le biopsie testicolari di uomini infertili mostrano frequentemente prove di reazioni infiammatorie asintomatiche.4,5 In altre forme di malattia autoimmune, come il diabete di tipo 1 o la gastrite, lo sviluppo dell’autoimmunità è dovuto all’interruzione dei normali controlli di regolazione del sistema immunitario, che porta a reazioni contro antigeni che normalmente vengono ignorati. Solo un numero limitato di antigeni è coinvolto e di solito è stato identificato uno specifico autoantigene dominante.6 Nel caso del tratto riproduttivo maschile, al contrario, l’autoimmunità generalmente coinvolge antigeni che non sarebbero stati eliminati dal repertorio autoreattivo in primo luogo. Quindi, l’infertilità autoimmune coinvolge generalmente antigeni multipli, nonché antigeni diversi da un individuo all’altro.7-9 Inoltre, l’infertilità non è l’unico problema urologico con una base immunologica. La malattia infiammatoria pelvica cronica negli uomini, che può essere accompagnata da dolore perineale o scrotale ricorrente e persino debilitante, è una condizione grave e spesso intrattabile.10-12 Le infezioni possono rappresentare la causa iniziale della maggior parte di questi casi, ma i meccanismi sottostanti coinvolgono quasi certamente una componente autoimmune.10
Svelare l’origine di questi disturbi immunologici della funzione riproduttiva è un importante obiettivo clinico, ma la domanda scientifica inversa, e altrettanto importante, è: cosa c’è nel tratto riproduttivo maschile che permette la produzione continua di un numero enorme di cellule immunogene che esprimono molteplici autoantigeni senza problemi apparenti nella maggioranza degli individui? Nella maggior parte dei casi, il sistema immunitario nel tratto riproduttivo maschile sembra relativamente normale, con un efficace drenaggio linfatico e un accesso relativamente libero delle cellule immunitarie.13,14 Certamente, ci sono alcune caratteristiche strutturali uniche del tratto riproduttivo maschile che possono contribuire. Per esempio, i gameti maschili sono tenuti a una temperatura sostanzialmente più bassa rispetto al resto del corpo nelle specie con testicoli scrotali ed epididimidi. Esiste anche una barriera sangue-testicolo molto efficace che sequestra la maggior parte delle cellule spermatogeniche nel testicolo.15-18 Tuttavia, questi elementi fisici non possono spiegare tutte le manifestazioni di protezione immunologica nel tratto riproduttivo maschile.
Invece, gli studi di molti anni hanno confermato che il tratto riproduttivo maschile, e il testicolo in particolare, costituisce un ambiente immunoregolatore unico. Ci sono reti di comunicazione e di regolazione che sono comuni sia alla riproduzione maschile che al sistema immunitario, fornendo molte sovrapposizioni sorprendenti tra il controllo della spermatogenesi e i processi di infiammazione e di attivazione immunitaria. Parte di questa rete comprende meccanismi immunoregolatori e immunosoppressivi locali, che esistono per fornire protezione agli antigeni endogeni della spermatogenesi, protezione che si estende anche agli antigeni espressi da innesti estranei inseriti nell’ambiente del testicolo.19 Le cellule immunitarie che entrano nell’ambiente del tratto riproduttivo maschile vengono modificate funzionalmente per limitare la loro attività proinfiammatoria e fornire un ambiente immunologicamente vincolato dove le risposte immunitarie antigene-specifiche sono strettamente controllate. In equilibrio contro questo, naturalmente, è la questione di come il tratto riproduttivo maschile è in grado di proteggersi dalle infezioni ricorrenti e dallo sviluppo di tumori in queste circostanze.
L’osservazione che la disfunzione riproduttiva non è solo associata all’infezione locale e all’infiammazione che l’accompagna, ma anche alla malattia sistemica, fornisce ulteriori prove di una relazione intima tra il tratto riproduttivo maschile e il sistema immunitario.20,21 Molte malattie sistemiche sono accompagnate da una riduzione dei livelli sierici di androgeni e della produzione di sperma, indicando che la funzione sessuale maschile e il benessere generale mantengono una relazione reciproca. È stato suggerito che questo rappresenta un meccanismo fisiologicamente importante, essendosi evoluto per limitare l’attività riproduttiva durante i periodi di malattia. Bisogna anche considerare la possibilità che la disregolazione infiammatoria acuta della funzione riproduttiva maschile possa portare a problemi più permanenti, come l’infertilità autoimmune o la malattia infiammatoria cronica. Può anche essere il caso che l’ipogonadismo preesistente predisponga gli uomini alla malattia infiammatoria. Ad un livello fondamentale, la capacità del sistema immunitario e del sistema riproduttivo maschile di coesistere non è meno essenziale per il successo riproduttivo maschile che il normale funzionamento dell’unità ipotalamo-ipofisaria o le interazioni critiche tra cellule somatiche e cellule spermatogeniche. L’uso del termine immunofisiologia in questo contesto evidenzia il fatto che l’immunologia e la fisiologia di base della riproduzione maschile non possono essere effettivamente separate.
Dalla pubblicazione originale di questo capitolo, quasi un decennio fa, ci sono stati notevoli progressi nella nostra comprensione dell’immunofisiologia della riproduzione maschile. In particolare, l’infiammazione si è spostata al centro della scena dell’infertilità maschile, con un maggior numero di patologie testicolari riconosciute come aventi caratteristiche infiammatorie,22,23 e c’è una crescente consapevolezza che i meccanismi immunologici di base sono alla base della normale funzione del tratto riproduttivo.24 C’è stato un notevole aumento nella conoscenza dei meccanismi responsabili del controllo delle risposte immunitarie testicolari, così come i progressi nella comprensione dell’immunologia unica dell’epididimo e dei dotti ricorrenti. Lo scopo principale di questo capitolo è quello di fornire una panoramica completa del campo, compreso il modo in cui si è sviluppato, i suoi principi e meccanismi di base, e un’ampia panoramica dello stato attuale delle conoscenze. La panoramica si limita a considerare le specie di mammiferi, in quanto particolarmente rilevanti per l’uomo.