NAFLD afferma come semplice grasso, che ha un impatto e il 20% al 30% di quegli individui che progrediscono a steatoepatite non alcolica (NASH). Un altro 20%-30% degli individui progredisce verso una fibrosi NASH più avanzata, e lo stadio finale è la cirrosi NASH. Una volta si pensava che la progressione dallo stadio iniziale della NAFLD alla cirrosi richiedesse decenni, ma studi recenti hanno dimostrato che alcune persone progrediscono rapidamente entro 2 anni. Tuttavia, la ricerca ha anche dimostrato che c’è reversibilità.
“La domanda, allora, è chi sono gli individui che regrediscono? chiese Syn. “Beh, questa rimane una sfida da identificare”. Non è nemmeno chiaro come identificare le persone che hanno una progressione lenta rispetto a quella rapida.
Non tutte le malattie del fegato grasso sono uguali, ha aggiunto Syn. I pazienti con molti danni alle cicatrici sono i più a rischio di morte del fegato. I pazienti possono essere stratificati per stadi di fibrosi (0-4) e quelli negli stadi 2-4 hanno ulteriori complicazioni e sono più propensi a soccombere alla morte del fegato. I pazienti che hanno la fibrosi NASH hanno anche risultati più bassi riferiti dai pazienti con peggiore salute fisica, più fatica e meno vitalità.
È importante prestare attenzione alla NAFLD a causa del costo della malattia e il reale impatto sulla salute pubblica che sta avendo. Circa il 2% al 3% della popolazione degli Stati Uniti ha cirrosi NASH, che si confronta con l’8% per il diabete di tipo 2, 2% per l’infezione da virus dell’epatite C (HCV), 0,5% per cirrosi HCV e 0,3% per il cancro colorettale.
“L’elefante nella stanza è davvero questa condizione,” ha detto Syn. Ha aggiunto che i costi medici diretti annuali sono stimati a più di 100 miliardi di dollari.
Un’area importante sarà capire quali pazienti prendere di mira. In questo momento, la biopsia epatica è il gold standard, ma è costosa e dolorosa con sanguinamento. Altri test utilizzati sono i test di funzionalità epatica, che non sono né predittivi né indicativi di NASH o fibrosi; gli ultrasuoni, che sono i più economici e veloci da fare; e l’imaging trasversale, che non viene fatto di routine e può distinguere solo la cirrosi molto estrema.
Ci sono alcuni test non invasivi disponibili che non sono ampiamente utilizzati, come l’elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni, che misura il grasso del fegato, e l’elastografia a risonanza magnetica. Tuttavia, molte delle modalità sono ancora in fase di ricerca.
“È clinicamente importante identificare quelli con fibrosi significativa o avanzata,” ma in questo momento è difficile identificare quei pazienti a rischio, ha detto Syn.
Finora, NASH è stato rimanere sotto il radar poiché non c’è nulla approvato ancora per trattarlo, ha detto Karen Watkins, PharmD, BCOP, farmacista strategia terapeutica emergente, MedImpact. C’erano stati paragoni di NASH all’epatite C, ma che non è il confronto più accurato, ha detto, poiché non c’è solo un’alta prevalenza di NASH, ma è anche cronica in natura.
NASH, ha detto, non sta andando via. Non sarà un argomento caldo solo per pochi anni. “È più probabile che sia il prossimo diabete, non la prossima epatite C, che direi che è probabilmente ancora un po’ più allarmante”, ha detto Watkins.
Anche se non ci sono farmaci approvati dalla FDA, la vitamina E e il pioglitazone sono entrambi raccomandati per essere utilizzati off-label per trattare NASH a partire da ora. La vitamina E può essere utilizzata solo in pazienti non cirrotici, e ci sono preoccupazioni circa l’aumento della morte nei pazienti che assumono alte dosi, così come tassi più elevati di cancro alla prostata e ictus emorragico. Il pioglitazone è un antidiabetico, e potrebbe essere associato ad un aumento di peso, che è un problema nei pazienti con NASH poiché la maggior parte di loro sono già obesi – l’aumento di peso non sarebbe un effetto collaterale accettabile per questa popolazione.
“Chiaramente, c’è un significativo bisogno insoddisfatto in termini di terapia farmacologica nella NASH, e questo è il motivo per cui è una delle principali aree di sviluppo dei farmaci e c’è molto interesse in questo spazio attualmente”, ha detto Watkins.
Il giorno 1 di AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, consulente clinico senior per le terapie emergenti presso Express Scripts, ha dettagliato la pipeline NASH nella sua sessione. Durante la sua sessione, Tharaldson ha notato che la maggior parte dei farmaci in sviluppo ha diversi meccanismi, che Watkins ha anche evidenziato. Il fatto che ci sono molti meccanismi diversi in fase di esplorazione significa che qualsiasi trattamento è improbabile essere proiettili magici – probabilmente vedremo invece terapie di combinazione.
Ci sono attualmente 18 farmaci in fase 1 di sviluppo, 38 in fase 2, 4 in fase 3, e solo 1 è sotto revisione FDA: acido obeticholic (OCA). Per il disegno del trial NASH, ci sono 2 punti finali surrogati che supportano l’approvazione accelerata:
- Risoluzione della steatoepatite senza peggioramento del punteggio di fibrosi epatica
- Miglioramento del punteggio di fibrosi epatica ≥1 e nessun peggioramento della steatoepatite
Solo 2 farmaci (OCA e cenicriviroc) hanno ottenuto un miglioramento significativo della fibrosi. Ci sono altri che hanno tassi di miglioramento della fibrosi ma non hanno raggiunto la significatività statistica. E solo 3 farmaci (elafibranor, resmetirom e aramchol) raggiungere tassi statisticamente significativi di risoluzione NASH.
“Penso che sia interessante sottolineare che non c’era nessun farmaco che ha raggiunto un beneficio statistico per entrambi questi punti finali”, ha detto Watkins. “Penso che torna a… il fatto che probabilmente avremo bisogno di più farmaci per avere davvero beneficio su tutti questi punti finali in una volta.”
Fino a quando uno o più di questi farmaci ha colpito il mercato, ci sarà una serie di domande senza risposta, come la dimensione della popolazione, i dettagli dell’etichetta, quale guida ci sarà su chi può ottenere il trattamento e punti di prezzo.
OCA dovrebbe essere usato in una popolazione più limitata, almeno inizialmente, e quindi ci sarà probabilmente un punto di prezzo più alto per i farmaci speciali, ha detto Watkins. Ci sono previsioni che il costo può essere da $10.000 a $20.000 quando OCA viene lanciato per la prima volta. Tuttavia, come più farmaci colpiscono il mercato e le terapie di combinazione iniziano a venire fuori, i prezzi probabilmente scenderanno come il paesaggio cambia.
“… Questo sarà un paesaggio in rapida evoluzione, quindi ciò che vediamo nel prossimo anno o così sarà molto diverso nei prossimi 5 a 10 anni,” Watkins ha detto.