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Abstract

La somministrazione di farmaci ai polmoni è un modo efficace per indirizzare gli aerosol terapeutici inalati e trattare le malattie ostruttive delle vie aeree, come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD). Negli ultimi 10 anni, diversi nuovi farmaci per la gestione dell’asma e della BPCO sono stati commercializzati e altri sono in fase di sviluppo. Questi nuovi farmaci respiratori terapeutici sono stati promossi da innovazioni in tutte le categorie di sistemi di somministrazione di farmaci polmonari per garantire prestazioni ottimali di aerosolizzazione, coerenza nell’efficacia e un’aderenza soddisfacente al paziente. In questa rassegna, discutiamo i progressi tecnologici e le innovazioni nei recenti dispositivi inalatori e l’evoluzione dei ruoli degli inalatori pressurizzati con dosatore, degli inalatori a polvere secca e dei nebulizzatori, così come il loro impatto sull’aderenza del paziente al trattamento.

© 2014 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

I benefici della terapia inalatoria per il trattamento delle malattie ostruttive delle vie respiratorie, come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), sono stati riconosciuti per molti anni. Rispetto alle formulazioni orali o parenterali, dosi minime ma terapeutiche di farmaci sono consegnate topicamente nelle vie aeree, con conseguente efficacia locale all’interno dei polmoni. Gli effetti sistemici indesiderati sono ridotti al minimo, poiché il farmaco consegnato agisce con la massima specificità polmonare combinata con una rapida insorgenza e durata d’azione. Di conseguenza, le formulazioni aerosol di broncodilatatori e corticosteroidi sono il pilastro del trattamento moderno per l’asma e la BPCO. Gli aerosol sono soluzioni contenenti farmaci, sospensioni di particelle di farmaci solidi in un gas o particelle solide in polvere secca, che possono essere generate da dispositivi come inalatori pressurizzati (pMDI), inalatori a polvere secca (DPI) e nebulizzatori. Gli inalatori differiscono nella loro efficienza di consegna del farmaco al tratto respiratorio inferiore a seconda della forma del dispositivo, la sua resistenza interna, la formulazione del farmaco, la dimensione delle particelle, la velocità del pennacchio aerosol prodotto e la facilità con cui i pazienti possono utilizzare il dispositivo. L’efficienza della somministrazione del farmaco può anche essere influenzata dalla preferenza dei pazienti, che a sua volta influenza l’aderenza dei pazienti al trattamento e, di conseguenza, il controllo a lungo termine della malattia.

Negli ultimi anni, diverse innovazioni tecniche hanno migliorato le prestazioni di tutte le categorie esistenti di dispositivi inalatori, e alcuni nuovi sistemi di consegna sono stati sviluppati che hanno un’alta efficienza di consegna; notevole tra questi sono i cosiddetti ‘inalatori intelligenti’, che permettono di controllare l’inalazione e di monitorare l’aderenza dei pazienti al trattamento. Rispetto ai dispositivi precedenti, i nuovi dispositivi di somministrazione di farmaci per aerosol hanno frazioni di deposizione polmonare del 40-50% della dose nominale, che sono significativamente più alte rispetto ai bassi livelli del 10-15% della dose nominale che venivano raggiunti in passato. L’aumento dell’efficienza di questi nuovi dispositivi per la somministrazione di farmaci per via aerosolica significa che un’efficacia simile può essere raggiunta con una dose di farmaco nominale inferiore. In questo articolo, passiamo in rassegna i principali sviluppi innovativi nei pMDI, DPI e nei design dei nebulizzatori che sono stati recentemente introdotti o sono in fase di sviluppo. Ci si può chiedere quale possa essere la connessione tra il titolo di questo articolo e il famoso film western di Sergio Leone ‘Il buono, il brutto e il cattivo’. Ebbene, le innovazioni negli inalatori esistenti, così come lo sviluppo di nuovi sistemi di erogazione negli ultimi decenni, hanno portato a significativi miglioramenti nell’efficienza degli inalatori (il buono); tuttavia, i sistemi di erogazione non sono così innocui come sia i medici che i pazienti possono pensare (il cattivo), e, cosa più importante, possono non essere così facili da usare, riducendo così l’aderenza dei pazienti e di conseguenza l’efficacia del trattamento (il brutto). Quindi, una comprensione approfondita dei dispositivi inalatori ci permetterà di limitare il ‘cattivo’ e il potenzialmente ‘brutto’ e consentire ai pazienti l’opportunità di derivare il ‘buono’ dai dispositivi inalatori.

‘Il buono’: Innovazioni nei sistemi di consegna dei farmaci polmonari

Inalatori pressurizzati a dosaggio misto

Lo sviluppo dei primi pMDI commerciali fu effettuato dai Riker Laboratories nel 1955 e commercializzato nel 1956 come il primo sistema di consegna portatile e multidose per broncodilatatori. Da allora, il pMDI è diventato il dispositivo di inalazione più prescritto per la somministrazione di farmaci alle vie respiratorie per il trattamento dell’asma e della BPCO; tra il 2002 e il 2008, circa il 48% dei farmaci inalati venduti in Europa sono stati consegnati da pMDI. I costi relativamente bassi (in particolare sulla base del costo per dose) dei pMDI e l’ampia varietà di farmaci erogati dai pMDI ha contribuito alla popolarità di questo sistema di erogazione, in particolare nei paesi in via di sviluppo, e garantirà un uso continuo nei paesi sviluppati, che stanno affrontando una crescente pressione per ridurre i costi sanitari. Il pMDI è un dispositivo portatile multidose che consiste in un contenitore di alluminio, alloggiato in un supporto di plastica, contenente una sospensione pressurizzata o una soluzione di particelle di farmaco micronizzate disperse in propellenti. Alla formulazione viene aggiunto anche un tensioattivo (solitamente sorbitano trioleato o lecitina) per ridurre l’agglomerazione delle particelle e responsabile del gusto caratteristico di specifiche marche di inalatori. Il componente chiave del pMDI è una valvola dosatrice, che eroga un volume accuratamente noto di propellente contenente il farmaco micronizzato ad ogni azionamento della valvola. Il principio di funzionamento degli attuali pMDI rimane simile al concetto originale del 1950 di push-and-breathe: premendo il fondo della bomboletta nella sede dell’attuatore si provoca la decompressione della formulazione all’interno della valvola dosatrice, con conseguente generazione esplosiva di goccioline di aerosol eterodisperse che consistono in piccole particelle di farmaco contenute in un guscio di propellente. Quest’ultimo evapora con il tempo e la distanza, il che riduce le dimensioni delle particelle che utilizzano un propellente sotto pressione per generare una dose dosata di un aerosol attraverso un ugello di atomizzazione.

Molto dell’innovazione e del miglioramento nella tecnologia pMDI ha le sue radici nel significativo investimento aziendale iniziato nei primi anni ’90 quando l’industria è passata al propellente idrofluoroalcano (HFA) (tabella 1). Fino ad allora, i pMDI usavano i clorofluorocarburi (CFC) come propellenti per fornire i farmaci; tuttavia, in conformità con il Protocollo di Montreal del 1987, i propellenti CFC hanno iniziato ad essere sostituiti da propellenti HFA che non hanno proprietà di riduzione dell’ozono. HFA-134a e HFA-227ca sono propellenti che non contengono cloro e il loro tempo di permanenza nella stratosfera è più breve di quello dei CFC, e quindi il potenziale di riscaldamento globale degli HFA è sostanzialmente inferiore a quello dei CFC. L’albuterolo HFA-134a è stato il primo pMDI a base di HFA che ha ricevuto l’approvazione sia in Europa che negli Stati Uniti. Questa preparazione consiste in albuterolo sospeso in HFA-134a, acido oleico ed etanolo; gli studi clinici hanno dimostrato che questa preparazione è bioequivalente all’albuterolo CFC sia nell’efficacia broncodilatatrice che negli effetti collaterali. Attualmente, nella maggior parte dei paesi europei, i pMDI con CFC sono stati completamente sostituiti dagli inalatori HFA. I componenti dei pMDI con CFC (cioè contenitore, valvola dosatrice, attuatore e propellente) sono mantenuti nei pMDI con HFA, ma il loro design è stato perfezionato. Sono stati usati due approcci nella riformulazione dei pMDI a base di HFA. Il primo approccio è stato quello di dimostrare l’equivalenza con i pMDI a base di CFC, che hanno contribuito all’approvazione normativa, per fornire salbutamolo e alcuni corticosteroidi. Alcune formulazioni HFA sono state abbinate alle loro controparti CFC su una base di microgrammo per microgrammo; pertanto, non era necessaria alcuna modifica del dosaggio quando si passava da una formulazione CFC a una HFA. Il secondo approccio ha comportato ampie modifiche, in particolare per gli inalatori di corticosteroidi contenenti beclometasone dipropionato, e ha portato ad aerosol di soluzione con particelle di dimensioni extra-fini (diametro aerodinamico mediano di massa ∼1,3 μm) ed elevata deposizione polmonare; queste ampie modifiche hanno portato ad un rapporto di equivalenza di dose 2:1 a favore del beclometasone dipropionato extra-fine HFA-driven pMDI rispetto al beclometasone dipropionato CFC . I pazienti in trattamento regolare a lungo termine con un pMDI CFC potrebbero tranquillamente essere passati a un pMDI HFA senza alcun deterioramento della funzione polmonare, perdita di controllo della malattia, aumento della frequenza dei ricoveri ospedalieri o altri effetti avversi . Tuttavia, quando i medici prescrivono le formulazioni HFA al posto delle versioni CFC per la prima volta, dovrebbero informare i loro pazienti sulle differenze tra questi prodotti. Rispetto ai pMDI a base di CFC, molti pMDI a base di HFA hanno una forza di impatto inferiore (25,5 contro 95,4 mN) e una temperatura più alta (8 contro -29°C). Queste proprietà superano in parte l'”effetto Freon freddo” che ha fatto sì che alcuni pazienti smettessero di inalare i loro CFC con conseguente erogazione inconsistente o inesistente della dose ai polmoni. Inoltre, rispetto ai pMDI CFC, la maggior parte dei pMDI HFA hanno un orifizio di erogazione più piccolo (da 0,58 a 0,2 mm), che può risultare in un’erogazione più lenta del pennacchio di aerosol, facilitando così l’inalazione e producendo meno irritazione della bocca. Un’altra differenza è che molti pMDI a base di HFA contengono co-solventi, come l’etanolo. Sono stati sviluppati pMDI contenenti una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e il broncodilatatore a lunga durata d’azione formoterolo in una formulazione di soluzione con HFA-134a ed etanolo con co-solvente (tecnologia Modulite® ; Chiesi, Parma, Italia). È interessante notare che questa formulazione eroga un aerosol caratterizzato da particelle extra-fini con una velocità inferiore e a una temperatura più alta rispetto a quella ottenuta quando i CFC sono usati come propellenti. Questi tre fattori, vale a dire dimensioni delle particelle più piccole, minore velocità del pennacchio e minore caduta di temperatura, possono diminuire l’impattazione delle vie aeree superiori e aumentare la deposizione delle particelle nelle vie aeree, in particolare nelle vie aeree più piccole, rispetto allo stesso farmaco somministrato da un pMDI azionato da CFC.

Una lamentela frequente da parte degli utenti di pMDI è che è difficile determinare quando i loro pMDI saranno vuoti. In uno studio che ha valutato la soddisfazione dei pazienti con gli attuali pMDI, il 52% dei pazienti ha riferito di essere estremamente insicuro e il 10% di essere in qualche modo insicuro di quanto farmaco rimane nel loro attuale inalatore di soccorso. Con l’aggiunta di un contatore di dosi integrato, il 97% dei pazienti ha riferito di poter dire quando sostituire i loro inalatori. Questo è stato affrontato con l’incorporazione di contatori di dosi nel dispositivo pMDI. L’importanza di un contatore di dosi integrato nei nuovi pMDI è stata sottolineata nelle linee guida emesse dalla Food and Drug Administration statunitense. GlaxoSmithKline ha lanciato il primo pMDI con contatore di dosi integrato (Seretide Evohaler®) nel 2004, e i contatori di dosi sono ora incorporati in diversi nuovi pMDI. I contatori di dose meccanici sono progettati per basarsi su un evento attivo di sparo, come il suono, la temperatura o il cambiamento di pressione, e la loro affidabilità è stata provata clinicamente. Lo scopo principale dei contatori di dose è quello di informare i pazienti quando i loro inalatori sono vuoti, ma contatori di dose e dispositivi di monitoraggio dell’aderenza allegato a, o incorporato in, un inalatore potrebbe migliorare l’aderenza alla terapia inalatoria, soprattutto se il dispositivo è accoppiato a un sistema elettronico ricordando ai pazienti di prendere il loro trattamento. Esempi di questi dispositivi includono il DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Nuova Zelanda) e il sensore Propeller (Propeller Health, Madison, Wis., USA). Questi contatori di dosi elettronici hanno costi relativamente alti e rimangono preoccupazioni riguardo all’affidabilità della durata della batteria. Tuttavia, l’incorporazione di contatori di dosi diventerà essenziale per lo sviluppo di pMDI per migliorare la gestione della malattia, impedendo ai pazienti di utilizzare i loro inalatori oltre il numero raccomandato di dosi e quindi ricevendo un trattamento subottimale.

Una delle più grandi sfide associate alla consegna polmonare efficace utilizzando pMDI è la difficoltà di alcuni pazienti (in particolare i bambini piccoli e gli individui anziani) di coordinare l’attuazione del dispositivo con l’ispirazione; questo può portare a una significativa riduzione del deposito del farmaco nei polmoni e, di conseguenza, meno effetti terapeutici. I pMDI azionati dal respiro sono uno sviluppo dei pMDI originali a pressione e respirazione per superare il problema della scarsa coordinazione tra l’attuazione del pMDI e l’inalazione. Breath-actuated pMDIs contengono un contenitore pressurizzato convenzionale e hanno un sistema di flusso-triggered guidato da una molla, che rilascia la dose durante l’inalazione, in modo che il fuoco e inalazione sono automaticamente coordinati. Newman et al. e Leach et al. hanno osservato che la deposizione di farmaco nel polmone di pazienti che usavano l’Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), un pMDI azionato dal respiro, era essenzialmente identica alla deposizione di farmaco nel polmone di pazienti con buona coordinazione che usavano un pMDI a pressione e respirazione della stessa formulazione, ma era significativamente più alta di quella dei pazienti con scarsa coordinazione che usavano un pMDI a pressione e respirazione. Numerosi studi hanno dimostrato una migliore deposizione del farmaco e una maggiore fiducia del paziente che una dose è stata consegnata con successo con l’uso di pMDI azionati dal respiro, . Utilizzando pMDI azionati dal respiro, gli errori sono meno frequenti che con pMDI standard. Nel complesso, l’incorporazione di pMDI azionati dal respiro nel regime dei pazienti può migliorare il controllo generale della malattia e ridurre i costi sanitari associati all’asma o alla BPCO rispetto ai pMDI convenzionali, nonostante l’aumento dei costi e della complessità del dispositivo. L’Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) è simile nella funzione all’Autohaler, ma prepara automaticamente il dispositivo per l’uso quando il paziente apre il coperchio del boccaglio. Quando il paziente inspira, il meccanismo viene attivato e una dose viene automaticamente rilasciata nel flusso d’aria. L’inalatore può essere azionato a una velocità del flusso d’aria molto bassa di circa 20 l/min, che è facilmente raggiungibile dalla maggior parte dei pazienti. Non sorprende che gli infermieri pratica trovato più facile da insegnare e pazienti imparato il suo uso più facile che con pMDIs convenzionali. Altri pMDI azionati dal respiro sono il K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, UK) e l’MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA). Con il K-Haler azionato dal respiro, la dose di farmaco viene attuata in un tubo di plastica piegato, che viene raddrizzato da una leva azionata dal respiro, che rilascia la dose. L’MD Turbo è stato sviluppato come un dispositivo progettato per adattarsi a una varietà di pMDI disponibili in commercio; include un contatore elettronico della dose che mostra al paziente quanto farmaco è rimasto nell’inalatore, e l’attuazione si verifica solo ad un predeterminato (30-60 l/min) flusso inspiratorio.

Altri progressi nella tecnologia pMDI sono rappresentati da dispositivi che incorporano piccoli microprocessori in inalatori stessi; questi inalatori ‘intelligenti’ permettono l’inalazione da controllare e l’aderenza da monitorare. Questi sviluppi rappresentano modifiche significative al pMDI come interfaccia del paziente e chiaramente richiedono un’attenta analisi dei benefici per il paziente e la giustificazione del costo unitario finale aggiuntivo. Il sistema SmartMist® (Aradigm Corp., Hayward, Calif., USA) è un dispositivo elettronico a batteria, azionato dal respiro, in grado di analizzare un profilo di flusso inspiratorio e di attivare automaticamente il pMDI in un punto predeterminato dell’inalazione del paziente quando le condizioni predefinite di portata e volume inalato coincidono. L’inalatore SmartMist garantisce efficacemente che il paziente abbia una buona coordinazione dell’inalazione e dell’attivazione del getto di aerosol dal pMDI, e che il volume inalato e la portata siano entrambi appropriati. Una tecnologia simile è utilizzata nel dispositivo AERx Essence® (Aradigm Corporation), in cui un piccolo volume di soluzione farmacologica è forzato attraverso una serie di ugelli da un sistema a pistone azionato dal respiro. Il feedback visivo è fornito al paziente tramite un piccolo schermo. Il dispositivo include anche un riscaldatore per ridurre la dimensione delle gocce.

Inalatori a polvere secca

I DPI sono dispositivi di consegna attraverso i quali una formulazione in polvere secca di un farmaco attivo viene consegnata per effetti locali o sistemici attraverso la via polmonare. I DPI presentano una serie di vantaggi rispetto ad altri metodi di somministrazione di farmaci per via polmonare, per esempio la somministrazione diretta del farmaco nei polmoni profondi utilizzando la respirazione del paziente, e sono sempre più esplorati come dispositivi per la somministrazione di farmaci sistemici. Il successo della somministrazione di farmaci nei polmoni profondi dipende dall’interazione tra le formulazioni in polvere e le prestazioni del dispositivo. Le polveri secche per l’inalazione sono formulate sia come agglomerati sciolti di particelle di farmaco micronizzate con dimensioni delle particelle aerodinamiche <5 μm o come miscele interattive basate su carrier con particelle di farmaco micronizzate aderenti alla superficie di grandi vettori di lattosio. La formulazione in polvere viene aerosolizzata attraverso un dispositivo DPI, dove le particelle di farmaco sono separate dal vettore (da miscele di carrier di farmaci) o de-agglomera le particelle di farmaco, e la dose viene consegnata nei polmoni profondi del paziente. In questi sistemi, la dimensione delle particelle e la proprietà del flusso, la formulazione, l’adesione farmaco-carrier, la velocità del flusso respiratorio e il design dei dispositivi DPI influenzano significativamente le prestazioni. Il design fisico del DPI stabilisce la sua resistenza specifica al flusso d’aria (misurata come la radice quadrata della caduta di pressione attraverso il dispositivo divisa per la portata attraverso il dispositivo), con i design attuali che hanno valori di resistenza specifica che vanno da circa 0,02 a 0,2 cm H2O/l/min. Per produrre un aerosol di polvere fine con una migliore consegna al polmone, una DPI a bassa resistenza richiede un flusso inspiratorio di >90 l/min, una DPI a media resistenza richiede 50-60 l/min, e una DPI ad alta resistenza richiede <50 l/min . Da notare che i DPI con un’alta resistenza tendono a produrre un maggiore deposito polmonare rispetto a quelli con una resistenza inferiore, ma il significato clinico di questo non è noto.

C’è una vasta gamma di dispositivi DPI disponibili sul mercato (tabella 2), che forniscono dosi singole o multiple, e sono attivati dal respiro o alimentati; tuttavia, lo sviluppo di nuovi dispositivi con nuovi design continua perché il design di un dispositivo influenza le sue prestazioni. La sfida è quella di combinare formulazioni in polvere adatte con disegni DPI che generano aerosol di piccole particelle.

In base al loro design, i dispositivi DPI possono essere attualmente classificati in tre grandi categorie: la prima generazione, DPI a dose singola; la seconda generazione, DPI a dose multipla, e la terza generazione DPI, nota anche come DPI “attiva” o power-assisted. La prima generazione, come per esempio il Rotahaler® (GlaxoSmithKline) e i più recenti Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germania) e Breezhaler® (Novartis Pharma, Basilea, Svizzera), sono dispositivi monodose attivati dal respiro, in cui una capsula di polvere viene perforata nel dispositivo con aghi fissati ai pulsanti di pressione; Con questi inalatori, la consegna del farmaco è influenzata dalla dimensione delle particelle e dalla disagglomerazione degli agglomerati o delle miscele del trasportatore del farmaco consegnate dal flusso inspiratorio del paziente. Una parte dei DPI di recente sviluppo o dei dispositivi esistenti utilizzati per le nuove formulazioni di polvere sono ancora DPI basati su capsule a bassa resistenza. Questo ha lo svantaggio che le proprietà della polvere devono essere ottimizzate sia per quanto riguarda lo svuotamento della capsula che una buona dispersione. Inoltre, la bassa resistenza delle DPI a base di capsule porterà a velocità di flusso molto elevate, che sono al costo di una deposizione più centrale del farmaco nel polmone . Le DPI di seconda generazione rientrano in due categorie principali: dispositivi DPI multidose, cioè che misurano essi stessi la dose da un serbatoio di polvere, o dispositivi DPI multi unità, cioè che erogano singole dosi pre-misurate in blister, dischi, fossette, tubi e strisce dal produttore. Il Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Svezia) e il Diskus® (GlaxoSmithKline) sono rappresentanti della prima e della seconda categoria, rispettivamente, anche se molti altri design diversi sono attualmente in sviluppo. Tutti questi DPI hanno alcuni componenti essenziali incorporati nel dispositivo, come un supporto per il farmaco, una presa d’aria, un compartimento di disagglomerazione e un boccaglio. Il design dei DPI è sviluppato in modo tale che il dispositivo dovrebbe indurre sufficiente turbolenza e collisioni particella-particella per staccare le particelle di droga dalla superficie del supporto (miscele interattive) o de-agglomerare le particelle dai grandi agglomerati di droga soltanto. La consegna della droga ai polmoni con questi inalatori varia tra il 12 e il 40% della dose emessa. I DPI di seconda generazione sviluppati più recentemente e disponibili in commercio sono il NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) e il Genuair® (Almirall S.A., Barcellona, Spagna). Il NEXThaler eroga la combinazione a dose fissa di formoterolo fumarato e beclometasone dipropionato come particelle extrafini per il trattamento dell’asma, mentre il dispositivo Ellipta è stato sviluppato per fornire la nuova combinazione del corticosteroide inalatorio fluticasone furoato combinato con il nuovo broncodilatatore β-adrenergico a lunga durata d’azione vilanterol come terapia di mantenimento inalatoria una volta al giorno per asma e COPD. Entrambi questi dispositivi sono DPI multidose con una semplice procedura operativa in tre fasi, che può tenere conto del tipico comportamento umano: aprire il coperchio, inalare dal boccaglio e chiudere il coperchio (fig. 1). Il NEXThaler è dotato di un innovativo sistema di feedback a dose piena che incorpora un nuovo meccanismo azionato dal respiro che garantisce che la dose venga rilasciata solo quando viene raggiunta una soglia di flusso inspiratorio di 35 l/min. Una protezione della dose copre la dose e ne impedisce l’inalazione fino a quando il meccanismo non viene attivato da un flusso che permette la completa disaggregazione e l’erogazione della dose completa . Da notare che il NEXThaler è l’unico DPI che rilascia particelle extra-fini e questa caratteristica unica dipende da specifiche proprietà fisico-chimiche della formulazione della polvere, così come dall’innovativo sistema di rilascio della disaggregazione. Ellipta è una DPI multi-unità che include un contatore di dosi; un recente studio esplorativo ha dimostrato che diversi attributi di Ellipta, come la facilità d’uso e la semplicità di funzionamento, la visibilità e la facilità di interpretazione del contatore di dosi, la sensazione e la vestibilità del boccaglio di inalazione, e l’ergonomia del design, sono visti positivamente dai pazienti con asma e COPD. In particolare, Ellipta è stato preferito ad altri inalatori dai partecipanti all’intervista con asma e BPCO. Il Genuair (fig. 2) è un nuovo DPI multidose progettato per fornire il broncodilatatore a lunga durata d’azione aclidinio bromuro da una cartuccia non rimovibile. Il design dell’inalatore include un feedback visivo e acustico per rassicurare i pazienti che hanno preso correttamente il loro farmaco, un indicatore di dose e un meccanismo di blocco per impedire l’uso di un inalatore vuoto. L’inalatore ha una resistenza media al flusso d’aria e utilizza un sistema di dispersione ottimizzato per garantire un’efficace disagglomerazione della polvere per inalazione. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inalatore fornisce una qualità aerodinamica riproducibile dell’aerosol ed è affidabile in varie condizioni di stress termico e meccanico. Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che la dose totale emessa e la dose di particelle fini sono entrambe coerenti su una gamma di flussi di inalazione da 45 a 95 l/min, oltre ad essere indipendenti dal volume di inalazione (2 vs 4 litri) e dalle condizioni di conservazione. In soggetti sani, la somministrazione di 200 µg di aclidinio bromuro attraverso l’inalatore ha raggiunto un’elevata deposizione polmonare (circa il 30% della dose misurata). L’alta deposizione polmonare osservata in questo studio è coerente con l’alta dose di particelle sottili generata dall’inalatore in vitro. Un ulteriore studio ha dimostrato che i pazienti con BPCO moderata o grave possono generare un flusso d’aria inspiratorio sufficiente attraverso l’inalatore per inalare in modo affidabile la dose completa e resettare l’inalatore. La terza e più recente generazione di DPI sono dispositivi “attivi”, assistiti da energia, che incorporano giranti a batteria e cristalli piezoelettrici vibranti (ad esempio MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA), per disperdere il farmaco dalla formulazione, riducendo così la necessità per il paziente di generare un elevato flusso inspiratorio, un vantaggio soprattutto per i pazienti con funzione polmonare compromessa. Grazie alla presenza di una fonte di energia, i dispositivi DPI attivi consentono una precisione di dosaggio indipendente dalla forza respiratoria e una produzione di aerosol riproducibile. Studi in vitro hanno dimostrato che i DPI attivi sono in grado di produrre aerosol caratterizzati da valori di frazione di particelle fini nell’ordine del 50-70% . Questi dispositivi sono ovviamente più sofisticati dei DPI passivi, e probabilmente saranno dispositivi relativamente costosi per la terapia dell’asma e della BPCO, ma potrebbero giocare un ruolo futuro nella consegna di altri farmaci, come peptidi o proteine. Lo sviluppo di nuovi DPI elettronici, come il dispositivo MicroDose, ha dimostrato che caratteristiche come la conferma della consegna della dose, il monitoraggio dell’aderenza e i promemoria del dosaggio possono essere incorporati in inalatori portatili a costi relativamente bassi.

Nebulizzatori

Sono disponibili sul mercato diversi tipi di nebulizzatori, e diversi studi hanno indicato che le prestazioni variano tra produttori e anche tra nebulizzatori degli stessi produttori. I nebulizzatori a getto e a ultrasuoni sono stati recentemente affiancati da un terzo tipo che utilizza una membrana o una rete vibrante. I nebulizzatori a getto (o pneumatici) (ad esempio LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Germania) rimangono i nebulizzatori più comunemente usati nella pratica clinica; essi generano particelle di aerosol come risultato dell’impatto tra un liquido e un getto di gas ad alta velocità (solitamente aria o ossigeno) nella camera del nebulizzatore. Un flusso di 6-8 l/min e un volume di riempimento di 4-5 ml sono generalmente raccomandati, a meno che alcuni nebulizzatori siano specificamente progettati per un flusso diverso e un volume di riempimento più piccolo o più grande. Con i nebulizzatori a getto, i tempi di trattamento sono generalmente lunghi, i compressori d’aria sono pesanti e rumorosi, e le forze di taglio meccaniche possono influenzare alcuni farmaci. Il tempo di nebulizzazione più lungo con un volume di riempimento maggiore può essere ridotto aumentando il flusso utilizzato per alimentare il nebulizzatore; tuttavia, aumentando il flusso diminuisce la dimensione delle gocce prodotte dal nebulizzatore. Il volume morto è il volume che è intrappolato all’interno del nebulizzatore e tipicamente è di 0,5-1 ml. A causa della perdita evaporativa all’interno del nebulizzatore, la soluzione diventa sempre più concentrata e si raffredda durante la nebulizzazione.

I nebulizzatori a ultrasuoni (ad esempio PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Germania) utilizzano un cristallo piezoelettrico che vibra rapidamente (>1 MHz) per produrre particelle di aerosol. Le vibrazioni ultrasoniche dal cristallo sono trasmesse alla superficie della soluzione di droga dove si formano onde stazionarie. Le goccioline si liberano dalla cresta di queste onde e vengono rilasciate come aerosol. La dimensione delle goccioline prodotte dal nebulizzatore a ultrasuoni è legata alla frequenza di oscillazione. Anche se i nebulizzatori a ultrasuoni funzionano silenziosamente, e possono nebulizzare soluzioni più rapidamente dei nebulizzatori a getto, non sono adatti per le sospensioni e il loro cristallo piezoelettrico può riscaldare il farmaco liquido nel serbatoio, il che lo rende inappropriato per i farmaci termolabili.

I nebulizzatori a rete vibrante sono le tecnologie più recenti che superano gli svantaggi dei nebulizzatori a getto e a ultrasuoni. Questi nebulizzatori di nuova generazione sono sistemi attivi o passivi. Nei dispositivi attivi (ad esempio eFlow®, PARI GmbH), la piastra di apertura vibra ad alta frequenza e attira la soluzione attraverso le aperture della piastra. Nei dispositivi a maglia vibrante passiva (ad esempio MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Paesi Bassi), la maglia è collegata a un corno del trasduttore e le vibrazioni del cristallo piezoelettrico, trasmesse attraverso il corno del trasduttore, forzano la soluzione attraverso la maglia per creare un aerosol. Il PARI eFlow è progettato per essere utilizzato sia con un volume residuo molto basso per ridurre lo spreco di farmaci, sia con un volume residuo relativamente grande, in modo da poter essere utilizzato al posto dei tradizionali nebulizzatori a getto con lo stesso volume di riempimento. I nebulizzatori a rete vibrante hanno una serie di vantaggi rispetto ad altri sistemi di nebulizzazione: hanno una maggiore efficienza, precisione e consistenza di erogazione del farmaco, sono silenziosi e generalmente portatili. Tuttavia, sono anche significativamente più costosi di altri tipi di nebulizzatori e richiedono una quantità significativa di manutenzione e pulizia dopo ogni uso per prevenire l’accumulo di depositi e l’ostruzione delle aperture, soprattutto quando le sospensioni sono aerosolizzate, e per prevenire la colonizzazione da parte di agenti patogeni.

Il principio di tutti i tipi di nebulizzatori sopra menzionati è che l’aerosol è generato continuamente durante l’intero ciclo respiratorio del paziente (fig. 3). Così, una gran parte del farmaco viene persa durante l’espirazione, con conseguente inefficiente consegna del farmaco nell’aerosol e dosaggio variabile. Significativi miglioramenti nella somministrazione di farmaci da parte dei nebulizzatori sono possibili coordinando la nebulizzazione con l’inspirazione, cioè il nebulizzatore viene spento durante l’espirazione (nebulizzatori “breath-actuated”; fig. 3) o utilizzando il flusso inspiratorio del paziente attraverso il nebulizzatore per aumentare la somministrazione del farmaco (nebulizzatori “breath-enhanced”; fig. 3). Entrambi i tipi di nebulizzatori sono modifiche dei nebulizzatori a getto “convenzionali” specificamente progettati per migliorare la loro efficienza aumentando la quantità di aerosol consegnato al paziente con meno sprechi di aerosol durante l’espirazione. Il nebulizzatore a getto potenziato dal respiro (ad esempio LC® Plus; PARI GmbH) utilizza due valvole unidirezionali per prevenire la perdita di aerosol nell’ambiente. Quando il paziente inspira, la valvola inspiratoria si apre e l’aerosol fuoriesce attraverso il nebulizzatore; l’aerosol espirato passa attraverso una valvola espiratoria nel boccaglio. I nebulizzatori a getto azionati dal respiro sono progettati per aumentare l’erogazione di aerosol al paziente per mezzo di una valvola azionata dal respiro (ad esempio AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA) che innesca la generazione di aerosol solo durante l’ispirazione. Sia i nebulizzatori azionati dal respiro che quelli azionati dal respiro aumentano la quantità di aerosol ispirato con un tempo di nebulizzazione più breve rispetto ai nebulizzatori a getto “convenzionali”. Più recentemente, un controllo molto maggiore dell’erogazione di aerosol nebulizzato è stato consentito dall’accoppiamento del controllo software con i nebulizzatori. Questi nebulizzatori di nuova generazione, “adaptive aerosol delivery”, monitorano il modello di respirazione del paziente e regolano continuamente l’erogazione del farmaco nebulizzato di conseguenza, portando così ad un accurato deposito di farmaco polmonare ad alte dosi in un tempo molto più breve. Monitorando le variazioni di pressione rispetto al flusso nei primi tre respiri, questi sistemi di erogazione stabiliscono la forma del modello di respirazione e poi la utilizzano per fornire un impulso temporizzato di aerosol durante il primo 50% di ogni inspirazione corrente. Il monitoraggio del modello di respirazione continua per tutto il periodo di erogazione e qualsiasi cambiamento nel modello di respirazione viene preso in considerazione durante il resto del periodo di erogazione. Inoltre, se non viene registrata alcuna inalazione, il sistema interrompe l’erogazione finché il paziente non riprende a respirare sul sistema. Poiché la dose pulsata viene fornita solo nel primo 50% di ogni respiro, e il software può calcolare la quantità di farmaco somministrato per impulso, la dose precisa di farmaco può essere erogata prima che il sistema si fermi. L’I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, Regno Unito) e il Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, Regno Unito) sono esempi di sistemi di somministrazione adattiva di aerosol disponibili in commercio, approvati negli Stati Uniti per la somministrazione di prostaciclina inalata a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare e in Europa come nebulizzatori multiuso. Entrambi questi nebulizzatori usano un disco adattivo di consegna dell’aerosol che contiene un microchip e un’antenna per controllare la consegna del farmaco. L’I-neb è un nebulizzatore a rete vibrante, mentre il Prodose è alimentato da un compressore. Oltre a fornire una dose precisa di farmaco, altre caratteristiche utili dell’I-neb sono la fornitura di un feedback al paziente sul completamento della dose insieme a dettagli su ogni trattamento. Questi dati possono essere trasmessi tramite un modem a una postazione remota, il che consente una valutazione continua dell’aderenza del paziente al regime farmacologico.

Il sistema AKITA® (Vectura, Chippenham, UK) contiene un’unità di controllo elettronico SmartCard con un compressore d’aria, che è accoppiato a nebulizzatori a getto o a rete vibrante. Il software SmartCard aziona il compressore d’aria per regolare l’inalazione del paziente in modo che il sistema AKITA possa controllare accuratamente l’erogazione della dose e indirizzare l’aerosol nebulizzato a regioni specifiche dei polmoni. Un nebulizzatore a rete vibrante che utilizza il sistema AKITA deposita il 70% del riempimento del nebulizzatore nei polmoni di pazienti con deficit di α1-antitripsina. Due diversi nebulizzatori controllati da AKITA hanno dimostrato di aumentare la deposizione polmonare totale e periferica di un inibitore della α1-proteasi in pazienti con BPCO rispetto ad altri due nebulizzatori utilizzati con respirazione spontanea. In uno studio pilota in aperto, il budesonide è stato somministrato tramite nebulizzazione a getto con o senza controllo da parte del sistema AKITA a bambini con asma. Rispetto ai normali nebulizzatori a getto, il sistema AKITA ha raggiunto un’efficacia simile o migliore, ed è stato ben accettato dai bambini e dai loro genitori. Ha anche ridotto il tempo di inalazione e le dosi di nebulizzazione richieste. L’importanza di questi risultati si riflette in uno studio di Hofmann che ha trovato che il sistema AKITA è un eccellente motore di aderenza del paziente, raggiungendo un eccezionale tasso di aderenza del 92% nei bambini. Questo ha anche evidenziato l’utilità del software di registrazione del sistema per il controllo dell’aderenza dei pazienti da parte dei medici e per gli studi clinici. Oltre all’aderenza, l’efficacia clinica potrebbe anche essere migliorata controllando la deposizione regionale specifica. L’obiettivo delle piccole vie aeree nell’asma con i farmaci per via inalatoria può essere impegnativo. Pertanto, ci può essere un’opportunità per ridurre gli effetti collaterali associati all’assunzione di steroidi sistemici in pazienti con asma grave che non sono sufficientemente controllati utilizzando l’inalazione regolare, e gli steroidi sistemici sono spesso indicati e associati a effetti collaterali. Programmando il sistema AKITA per mirare alle vie aeree periferiche, Janssens e Overweel hanno scoperto che l’esposizione agli steroidi sistemici nei bambini con asma grave è stata ridotta, così come i ricoveri in ospedale.

Altra tecnologia per inalatori

La tecnologia degli inalatori portatili che utilizzano principi diversi da quelli usati nei pMDI e nei DPI sta entrando nel mercato, ed è progettata con in mente la facilità d’uso del paziente. Lo sviluppo di inalatori a nebbia morbida rientra nella definizione di nebulizzatore, in quanto trasformano una soluzione liquida acquosa in goccioline di aerosol liquido adatte all’inalazione. Tuttavia, a differenza dei design tradizionali dei nebulizzatori, sono dispositivi multidose portatili che hanno il potenziale per competere con i pMDI e i DPI sul mercato degli inalatori portatili. Al momento, l’unico inalatore a nebbia morbida attualmente commercializzato in alcuni paesi europei è l’inalatore Respimat® (Boehringer Ingelheim). Questo dispositivo non richiede propellenti poiché è alimentato dall’energia di una molla compressa all’interno dell’inalatore. Le singole dosi vengono erogate attraverso un sistema di ugelli precisamente progettato come una nuvola di aerosol che si muove lentamente (da qui il termine ‘soft mist’). Studi scintigrafici hanno dimostrato che, rispetto a un pMDI a base di CFC, la deposizione polmonare è maggiore (fino al 50%) e la deposizione orofaringea è inferiore. Il Respimat è un dispositivo “premi e respira”, e la corretta tecnica di inalazione assomiglia molto a quella usata con un pMDI. Tuttavia, anche se è necessaria la coordinazione tra lo sparo e l’inalazione, l’aerosol emesso da Respimat viene rilasciato molto lentamente, con una velocità di circa quattro volte inferiore a quella osservata con un pMDI azionato da CFC. Questo riduce notevolmente il potenziale di impattazione del farmaco nell’orofaringe. Inoltre, la durata relativamente lunga in cui la dose viene espulsa dal Respimat (circa 1,2 s rispetto a 0,1 s dai tradizionali pMDI) dovrebbe ridurre notevolmente la necessità di coordinare l’attuazione e l’ispirazione, migliorando così il potenziale per una maggiore deposizione polmonare. Anche se il Respimat è stato usato relativamente poco nella pratica clinica fino ad oggi, gli studi clinici sembrano confermare che i farmaci somministrati dal Respimat sono efficaci a dosi corrispondentemente più piccole nei pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree.

Il ‘cattivo’ e il ‘brutto’: La scarsa tecnica dell’inalatore e le sue conseguenze

Un requisito fondamentale che sta alla base di tutte le terapie inalatorie è la necessità di usare correttamente l’inalatore per ottenere la risposta terapeutica ottimale dal farmaco. Le prove pubblicate mostrano che, se usato correttamente, c’è poca differenza nell’efficacia clinica tra i diversi tipi di inalatore. Nonostante lo sviluppo di diversi tipi nuovi e migliorati di dispositivi inalatori, non c’è stato alcun miglioramento sostenuto negli ultimi 35 anni nella capacità dei pazienti di utilizzare i loro inalatori. Infatti, diversi studi hanno riportato che fino al 50-60% dei pazienti con asma o BPCO non possono usare i loro inalatori (sia pMDI che DPI) abbastanza bene da beneficiare del trattamento. Questi numeri sono ancora più deprimenti se si considera che tra il 40 e l’85% degli operatori sanitari, che dovrebbero essere prontamente in grado di insegnare ai pazienti come utilizzare correttamente i loro inalatori, non sembrano essere in grado di eseguire tale compito in modo adeguato – e i medici sono i peggiori tra tutti gli operatori sanitari.

La scarsa tecnica inalatoria ha conseguenze cliniche, che sono state documentate per i pazienti asmatici che assumono corticosteroidi per via inalatoria forniti da pMDI: l’instabilità dell’asma era più frequente nei pazienti con una scarsa tecnica inalatoria che in quelli con una buona tecnica. In un ampio studio trasversale che ha coinvolto oltre 1.600 pazienti ambulatoriali con asma, il riscontro di un solo errore critico nella tecnica di inalazione, indipendentemente dal dispositivo di inalazione (DPI o pMDI), è stato associato a un aumento delle visite al pronto soccorso, dell’ospedalizzazione e della prescrizione di farmaci orali. Più recentemente, Levy et al. hanno valutato retrospettivamente l’uso del pMDI in pazienti con asma da lieve a moderata e hanno correlato la tecnica inalatoria dei pazienti con il livello di controllo dell’asma. In particolare, la tecnica dell’inalatore pMDI dei pazienti è stata valutata oggettivamente utilizzando il Vitalograph Aerosol Inhalation Monitor, un dispositivo di formazione volto a valutare tre fasi cruciali necessarie per l’uso corretto del pMDI: flusso di inalazione lento (<50 l/min); sincronizzazione tra attuazione dell’inalatore e inalazione, e una pausa di 5 secondi dopo l’inalazione. Gli autori hanno osservato che i pazienti che mostravano errori significativi quando utilizzavano i pMDI avevano rischi più elevati di scarso controllo dell’asma e più prescrizioni di corticosteroidi sistemici rispetto a quelli che utilizzavano correttamente i pMDI. Da notare che i pazienti che usavano inalatori ad attivazione respiratoria avevano un migliore controllo dell’asma rispetto a quelli che usavano solo i pMDI. La sincronizzazione, cioè il raggiungimento del corretto flusso di inalazione dopo l’attuazione, era il passo principale nella tecnica di inalazione che la maggior parte dei pazienti ha fallito. I risultati di questo studio confermano la relazione tra l’uso improprio dell’inalatore e lo scarso controllo dell’asma, e rafforzano la nozione dell’importanza dell’addestramento del paziente per un’inalazione efficiente dei farmaci. La capacità dei pazienti di maneggiare correttamente gli inalatori è una questione cruciale per la scelta del dispositivo inalatore più appropriato per un dato paziente. L’aderenza alla terapia è probabilmente influenzata dagli atteggiamenti dei pazienti e dalla loro esperienza nell’uso del dispositivo, e se il paziente sente che il suo trattamento non funziona, l’aderenza sarà probabilmente scarsa, con conseguente riduzione dell’efficacia del trattamento. L’evidenza mostra che la competenza dei pazienti nell’autosomministrazione dei farmaci per via inalatoria è migliorata da interventi educativi, e l’addestramento ripetuto nell’uso corretto dell’inalatore migliora i sintomi dell’asma, la qualità della vita e la funzione polmonare, e riduce l’uso di farmaci di soccorso, nonché i ricoveri ospedalieri di emergenza.

Una scarsa tecnica inalatoria ha anche conseguenze finanziarie, con una revisione che stima che circa un quarto di tutte le spese per gli inalatori è sprecato a causa di una scarsa tecnica inalatoria.

Direzioni future e conclusioni

Negli ultimi 10-15 anni, diversi sviluppi innovativi hanno avanzato il campo del design degli inalatori. Tuttavia, c’è stato poco sforzo fatto in quel tempo per portare sistematicamente la comunità medica alla velocità, con praticamente nessun addestramento clinico per garantire la comprensione di come funzionano questi dispositivi, non meno come scegliere il miglior dispositivo per soddisfare le esigenze di un paziente specifico. Anche se molti inalatori incorporano caratteristiche che forniscono un’efficiente erogazione di aerosol per il trattamento dell’asma e della BPCO, non esiste un inalatore perfetto, e ognuno ha vantaggi e svantaggi, ma c’è un crescente riconoscimento che un risultato clinico di successo è determinato tanto dalla scelta del dispositivo inalatore appropriato quanto dai farmaci che vanno in loro. I ricercatori hanno riferito che fino al 60% dei pazienti non usano il loro inalatore abbastanza bene per beneficiare dei loro farmaci prescritti, il che è correlato al numero di professionisti che non sono in grado di utilizzare correttamente e insegnare l’uso di questi dispositivi ai loro pazienti. Questa situazione si traduce in risorse finanziarie sprecate non solo in farmaci che sono inefficaci, ma anche nella cura acuta e critica dei pazienti. I costi dell’assistenza sanitaria per i pazienti a cui sono stati prescritti farmaci per via inalatoria continuano ad aumentare, mentre molti non traggono beneficio dai farmaci prescritti. Non è tanto un problema che i farmaci non siano efficaci se somministrati correttamente, quanto piuttosto il fallimento della corretta somministrazione di tali farmaci. Tuttavia, poiché è probabile che l’inalazione rimanga la via di somministrazione preferita nel prossimo futuro, c’è la necessità di sviluppare dispositivi inalatori facili da usare e che forniscano una dose costante di farmaco ai polmoni, il che può migliorare l’aderenza del paziente al trattamento e alla fine portare a un migliore controllo dell’asma e all’esito della BPCO. I recenti progressi nei sistemi di erogazione di aerosol e nelle formulazioni indicano alcune tendenze nel campo. Si prevede che gli inalatori azionati dal respiro e l’inclusione di contatori di dosi miglioreranno il controllo dell’asma; i nebulizzatori, in particolare i sistemi assistiti da software che possono dirigere accuratamente la deposizione polmonare e il dosaggio totale, giocheranno un ruolo cruciale nel migliorare l’affidabilità degli studi clinici sulle terapie inalatorie. Garantire una terapia inalatoria efficace dipende da molti fattori che sono legati al paziente, al dispositivo, al farmaco e all’ambiente. Comprendere le caratteristiche del dispositivo di aerosol, così come le conoscenze, gli atteggiamenti e le preferenze dei pazienti influenzerà la soddisfazione per l’aerosolterapia e ottimizzerà i risultati clinici. Pertanto, la familiarità del medico con gli inalatori e la sua capacità di comprendere le esigenze e le preferenze dei pazienti sono importanti per la selezione del miglior dispositivo per aerosol per i loro pazienti. Mentre ci saranno nuovi dispositivi e combinazioni di farmaci introdotti nei prossimi 5 anni, poco cambierà fino a quando non educheremo attivamente gli operatori sanitari su come selezionare il miglior dispositivo disponibile per soddisfare le esigenze di ogni paziente, modificare quella selezione quando cambiano le capacità, le esigenze o le preferenze del paziente, e impegnare le risorse per assicurare che i pazienti e gli assistenti siano formati per utilizzare e mantenere correttamente i loro dispositivi. Solo attraverso il riconoscimento del ‘buon’ inalatore eviteremo il ‘cattivo’ e il ‘brutto’.

Riconoscimenti

O.S. Usmani ha ricevuto una borsa di studio per lo sviluppo della carriera dal National Institute for Health Research del Regno Unito ed è sostenuto dalla Respiratory Disease Biomedical Research Unit del Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust e dall’Imperial College di Londra.

Informazioni finanziarie e conflitti di interesse

Negli ultimi 5 anni, F.L. ha ricevuto onorari o rimborsi per partecipare a riunioni da AstraZeneca, Chiesi, MedaPharma, Mundipharma, Menarini e Teva. Negli ultimi 5 anni, G.A.F. ha ricevuto onorari per la partecipazione a riunioni e sovvenzioni da Menarini, Mundipharma, Edmond Pharma e Dompé. F.L. è membro dell’Aerosol Drug Management Improvement Team, un consorzio non commerciale di medici europei con particolare interesse nello studio e nella promozione del corretto uso degli aerosol terapeutici. Negli ultimi 5 anni, O.S.U. ha ricevuto compensi o rimborsi per la partecipazione a riunioni da Chiesi, GlaxoSmithKline e Mundipharma.

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