Alai

TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che la narcolessia-1 (NRCLP1) è causata da mutazione eterozigote nel gene HCRT (602358) sul cromosoma 17q21. Uno di questi pazienti è stato segnalato.

Adie (1926) per primo delineò la narcolessia come entità separata e specifica. Si tratta di un disturbo del sonno caratterizzato da attacchi di sonnolenza diurna invalidante e bassa vigilanza. Le normali componenti fisiologiche del sonno REM (rapid eye movement), il sogno e la perdita di tono muscolare, sono separate e si verificano anche mentre il soggetto è sveglio, con conseguente sogni a metà sonno ed episodi di paralisi dei muscoli scheletrici e atonia (cataplessia e paralisi del sonno). A differenza del sonno normale, quello della narcolessia inizia spesso con l’attività REM e il tempo impiegato per addormentarsi è più breve del normale.

Al contrario dei modelli animali, la narcolessia umana non è un semplice disturbo genetico. La maggior parte dei casi umani di narcolessia sono sporadici e portano un aplotipo HLA specifico (Peyron et al., 2000). I casi familiari sono l’eccezione piuttosto che la regola, e i gemelli monozigoti mostrano solo una concordanza parziale (25-31%) (Mignot, 1998).

Eterogeneità genetica della narcolessia

Altri loci della narcolessia sono stati mappati sui cromosomi 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851), e 19p13.2 (NRCLP6; 614223). NRCLP7 (614250) è causato da una mutazione nel gene MOG (159465) sul cromosoma 6p22. La resistenza alla narcolessia è associata agli alleli minori di uno SNP e di un marcatore nel gene NLC1A (610259) sul cromosoma 21q22.

In 3 generazioni di una famiglia, Daly e Yoss (1959) hanno trovato 12 casi certi e 3 possibili. Mentre circa due terzi di tutti i casi di narcolessia (attacchi di sonno) sono associati a cataplessia (attacchi parossistici di debolezza o paralisi franca, associati soprattutto a forti emozioni), solo 3 delle 12 persone colpite in questa famiglia mostravano cataplessia. Inoltre, in questi casi la debolezza era lieve.

In una pubblicazione successiva, Yoss (1970) ha riportato studi con pupillografia a infrarossi in famiglie di narcolessia, portando alla conclusione che la narcolessia è poligenica, cioè, che le persone colpite sono a un’estremità di uno spettro. Quando una persona è sveglia e vigile nel buio totale, le sue pupille sono grandi. Durante il sonno le pupille sono piccole. Le pupille sono di dimensioni intermedie quando il soggetto si trova tra questi due estremi. Questa è la base della pupillografia a infrarossi come misura della veglia. L’autore ha suggerito che sarebbe molto insolito per 2 persone con filagripnia (capacità di rimanere vigili con poco sonno) avere una prole con narcolessia. Sulla base dei risultati di anomalie sulla pupillometria (Yoss et al., 1969), era stato suggerito un disturbo del sistema nervoso autonomo centrale nella narcolessia. Hublin et al. (1994) hanno dimostrato che questo non era il caso nei loro studi su 22 narcolettici non medicati con test approfonditi della funzione autonomica, che sono risultati tutti normali.

Thannickal et al. (2000) hanno studiato l’ipotalamo di 16 cervelli umani, compresi quelli di 4 narcolettici. I narcolettici umani avevano una riduzione dall’85 al 95% del numero di neuroni HCRT. I neuroni dell’ormone che concentra la melanina (176795), che sono mescolati alle cellule HCRT nel cervello normale, non erano ridotti di numero, indicando che la perdita di cellule era relativamente specifica per i neuroni HCRT. La presenza di gliosi nella regione delle cellule dell’ipocretina è coerente con un processo degenerativo che è la causa della perdita di HCRT nella narcolessia.

Nishino et al. (2000) hanno misurato l’HCRT immunoreattivo nel liquido cerebrospinale di 9 pazienti con narcolessia e 8 controlli di pari età. HCRT1 era rilevabile in tutti i controlli; in 7 dei 9 pazienti, le concentrazioni di HCRT erano inferiori al limite di rilevamento del test. Gli autori hanno proposto che una distruzione autoimmune mediata da HLA dei neuroni contenenti HCRT nell’ipotalamo laterale potrebbe produrre la narcolessia in questi pazienti.

In 31 pazienti con narcolessia, Dalal et al. (2001) hanno trovato livelli ridotti o non rilevabili di ipocretina CSF rispetto ai controlli. I livelli plasmatici di ipocretina, tuttavia, erano a livelli normali, simili ai controlli, suggerendo che l’ipocretina sistemica derivata da fonti indipendenti dal SNC è conservata nella narcolessia. Gli autori hanno osservato che un potenziale meccanismo autoimmune per il disturbo è improbabile che sia diretto contro la molecola di ipocretina.

Dauvilliers et al. (2001) hanno raccolto dati sull’età di inizio e sulla gravità della narcolessia in 317 pazienti con narcolessia-cataplessia ben definita di Montpellier, Francia, e in 202 pazienti di Montreal, Canada. L’età media all’esordio era 23,4 anni a Montpellier e 24,4 anni a Montreal. Tuttavia, l’età all’esordio era bimodale in queste 2 popolazioni di pazienti indipendenti: un primo picco si è verificato a 14,7 anni, e un secondo picco a 35 anni. L’età all’esordio differenziava chiaramente i pazienti con una storia familiare positiva di narcolessia (esordio precoce) da quelli senza una storia familiare. Altri risultati clinici e poligrafici hanno suggerito che la giovane età all’esordio è associata ad una maggiore gravità della condizione (maggiore frequenza di cataplessia e diminuzione della latenza media del sonno sul test di latenza del sonno multiplo). Dauvilliers et al. (2001) hanno suggerito che l’età all’esordio è geneticamente determinata.

Arii et al. (2004) hanno trovato livelli molto bassi di ipocretina-1 nel CSF in 6 bambini con narcolessia di età compresa tra 6 e 16 anni. Tutti erano DR2-positivi. Livelli diminuiti di ipocretina-1 nel CSF sono stati trovati anche in bambini con sindrome di Guillain-Barre (139393), trauma cranico, tumore al cervello e infezione del SNC. Gli autori hanno concluso che la misurazione dell’ipocretina-1 nel CSF è diagnosticamente utile nei bambini.

Dauvilliers et al. (2009) hanno riportato una donna di 28 anni con narcolessia che ha avuto una completa inversione della sintomatologia dopo l’infusione di immunoglobulina endovenosa (IVIg). Era positiva per HLA-DRB1*1501 e HLA-DQB1*0602. La polisonnografia notturna prima del trattamento ha mostrato una latenza media del sonno di 5 minuti e 2 periodi REM. Il livello di ipocretina-1 nel CSF non era rilevabile. La polisonnografia dopo il trattamento con IVIg ha mostrato un miglioramento sostanziale, con una latenza media del sonno di 8,6 minuti e nessun periodo REM. Una seconda puntura lombare ha mostrato un livello di ipocretina-1 normale. I risultati hanno indicato che la narcolessia può essere una malattia autoimmune. Dauvilliers et al. (2009) hanno ipotizzato che un processo infiammatorio acuto e focale può aver bloccato la produzione di ipocretina senza che i neuroni vengano distrutti e che tale processo autoimmune putativo potrebbe essere reversibile con il trattamento IVIg all’inizio della malattia.

Gelardi e Brown (1967) hanno riportato una famiglia in cui 11 persone in 4 generazioni avevano cataplessia. Tre potrebbero aver avuto la narcolessia. Nessun caso di trasmissione da maschio a maschio si è verificato nel pedigree.

In uno studio di 50 persone con narcolessia-cataplessia, Baraitser e Parkes (1978) hanno trovato che il 52% aveva un parente di primo grado affetto e che il 41,9% dei fratelli di quei probandi con un genitore affetto erano analogamente affetti. In un terzo dei casi in cui 2 fratelli erano affetti, un genitore era affetto. Dopo la correzione per l’età, 41.2% dei bambini sono stati colpiti.

I risultati dello studio familiare di Mueller-Eckhardt et al. (1986) erano coerenti con un modo dominante di eredità con penetranza incompleta di un ipotetico gene di suscettibilità della malattia.

In una popolazione clinica di 334 pazienti narcolettici non imparentati, Guilleminault et al. (1989) hanno trovato che il 40% dei probandi aveva almeno 1 membro della famiglia con una sonnolenza diurna isolata e il 6% aveva una storia familiare positiva di narcolessia. Solo in 2 famiglie erano colpiti 3 o più parenti. I membri della famiglia spesso condividevano lo stesso aplotipo HLA-DR2 del probando ma non avevano narcolessia.

Per trovare prove dirette dell’ipotesi autoimmune della narcolessia, Smith et al. (2004) hanno iniettato topi con IgG purificate dal siero di 9 pazienti con narcolessia. Le strisce del muscolo detrusore della vescica dei topi hanno mostrato risposte contrattili potenziate all’agonista colinergico muscarinico carbacholo e all’acetilcolina rilasciata endogena sulla stimolazione del campo elettrico rispetto alle strisce muscolari dei topi iniettate con IgG di individui di controllo. L’attività funzionale era presente nelle IgG di ogni paziente con narcolessia. Non c’è stato alcun aumento dell’attività dei vasi deferenti, un modello di neurotrasmissione simpatica. Smith et al. (2004) hanno concluso che i pazienti con narcolessia hanno un autoanticorpo IgG funzionale che aumenta la neurotrasmissione colinergica postgangliare.

Utilizzando studi immunoistochimici dettagliati, Crocker et al. (2005) e Blouin et al. (2005) hanno dimostrato indipendentemente che i pazienti con narcolessia hanno una marcata riduzione (dal 5 all’11% del normale) dei neuroni produttori di orexina nei nuclei ipotalamici posteriori, laterali, dorsali e dorsomediali rispetto ai controlli normali. I risultati di entrambi gli studi hanno indicato che la narcolessia è associata a una perdita dei neuroni produttori di orexina stessi, piuttosto che una mancata produzione della proteina orexina. I risultati erano coerenti con una neurodegenerazione selettiva di queste cellule o con un processo autoimmune.

Latorre et al. (2018) hanno usato schermi cellulari sensibili e hanno rilevato cellule T CD4+ specifiche per l’ipocretina in tutti i 19 pazienti con narcolessia esaminati. Le cellule T specifiche per il tribbles homolog-2 (TRIB2; 609462), un altro auto-antigene dei neuroni dell’ipocretina, sono state trovate in 8 di 13 pazienti. Le cellule T CD4+ autoreattive erano policlonali, miravano a epitopi multipli, erano limitate principalmente da HLA-DR (vedi 142860) e non reagivano in modo incrociato con gli antigeni dell’influenza. Le cellule T CD8+ specifiche per l’ipocretina sono state rilevate anche nel sangue e nel liquido cerebrospinale di diversi pazienti con narcolessia. I clonotipi autoreattivi sono stati rilevati in serie nel sangue degli stessi, e anche di pazienti diversi, ma non in individui sani di controllo. Latorre et al. (2018) hanno concluso che i loro risultati hanno solidificato l’eziologia autoimmune della narcolessia.

Gene HCRT

Peyron et al. (2000) hanno identificato una mutazione dominante, presumibilmente de novo, del gene HCRT in un singolo caso di narcolessia precoce (602358.0001).

Associazione con la regione HLA sul cromosoma 6p21

Quasi il 100% degli individui di origine europea con narcolessia portano l’aplotipo HLA DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Tuttavia, dal 15 al 25% degli individui nella popolazione generale portano anche questo aplotipo di rischio, suggerendo che è necessario ma non sufficiente per lo sviluppo del disturbo (sintesi di Hor et al., 2010).

Alcuni risultati riportati sono coerenti con una distruzione immunologicamente mediata delle cellule contenenti ipocretina nella narcolessia umana (Mignot et al., 2001).

Langdon et al. (1984) hanno trovato che tutti i 37 pazienti erano HLA-DR2 rispetto al 21,5% di 200 controlli normali. Hanno sottolineato che questa è la più forte associazione HLA-malattia mai trovata. Gli studi con sonde di DNA saranno di grande interesse; un sottotipo di DR2 potrebbe essere responsabile. Il difetto molecolare della narcolessia potrebbe essere chiarito da questa linea di ricerca. Gli studi convenzionali di linkage sarebbero utili.

In Giappone, Juji et al. (1984) hanno trovato che tutti i pazienti con narcolessia erano DR2 positivi. Matsuki et al. (1985) hanno studiato l’HLA e i tipi di complemento in 111 pazienti giapponesi con narcolessia e in 6 famiglie di casi multipli. Hanno trovato che B35-DR2, B15-DR2, e B51-DR2 erano gli aplotipi più frequenti nei narcolettici giapponesi, mentre questi erano rari nella popolazione normale. L’aplotipo più frequente di HLA-DR2 in Giappone aveva una frequenza nei narcolettici solo un terzo di quella dei controlli. È un aplotipo diverso, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (vedi HLA-DQB1, 604305), che si trova più frequentemente nei narcolettici caucasoidi.

Negli studi familiari, Matsuki et al. (1985) hanno trovato 4 persone senza segni di narcolessia tra 19 soggetti con gli aplotipi di suscettibilità della malattia, suggerendo una penetranza incompleta. Mueller-Eckhardt et al. (1986) hanno trovato che 57 su 58 narcolettici tedeschi non imparentati erano positivi per DR2 e DQw1. Un paziente con i segni tipici della narcolessia fu trovato negativo per queste 2 specificità. In un addendum hanno richiamato l’attenzione su altri 2 casi di narcolessia DR2-negativa. In uno studio sulla narcolessia tra gli ebrei israeliani, Wilner et al. (1988) hanno trovato tramite tipizzazione HLA convenzionale che tutti i 7 pazienti narcolettici studiati portavano l’aplotipo HLA-DR2. L’analisi degli RFLP ha mostrato che tutti e 7 avevano il modello RFLP visto nell’aplotipo DR2,Dw2. La frequenza di questo aplotipo nella popolazione sana israeliana è del 3,2%. Gli studi familiari non sono stati fatti in questa popolazione.

Anche se la maggior parte dei pazienti con narcolessia aveva l’aplotipo DR2, Guilleminault et al. (1989) hanno trovato 2 nuovi narcolettici DR2-negativi e hanno previsto che fino al 9% dei pazienti bianchi nordamericani non imparentati con narcolessia saranno DR2 negativi. Tra i 19 casi di una storia familiare positiva per la narcolessia, c’era 1 caso di padre e figlio affetti. Singh et al. (1990) hanno presentato dati rilevanti per il ruolo di DR2 in questo disturbo da uno studio di 3 famiglie. Kuwata et al. (1991) hanno indicato di aver tipizzato gli antigeni HLA per 264 pazienti con narcolessia dal loro primo rapporto del 1984 (Juji et al., 1984). Tutti i pazienti erano positivi al sottotipo DRw15 dell’HLA-DR2 e al sottotipo DQw6 del DQw1. Il sequenziamento nucleotidico e l’elettroforesi su gel a campo pulsato non rivelarono alcun cambiamento completamente specifico nella regione DR/DQ che potesse spiegare questa suscettibilità. Mignot et al. (1991) hanno indicato che la narcolessia è associata all’aplotipo MHC HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), presente rispettivamente nel 32,8% dei caucasici e nel 7,7% dei controlli normali asiatici, rispetto al 90-95% dei caucasici e al 100% dei pazienti narcolettici asiatici. Nessun test di immunopatologia è stato trovato anormale nei pazienti narcolettici. Gli studi sul DNA non hanno rivelato differenze tra i geni DRw15 e DQw6 dei narcolettici e quelli dei normali.

Matsuki et al. (1992) hanno esaminato brevemente le prove che indicano che un allele specifico del DQw6, cioè DQB1*0602, è stato trovato in tutti i pazienti narcolettici esaminati, dimostrando che il gene di suscettibilità alla malattia per la narcolessia è questo o un gene situato vicino ad esso piuttosto che DRw15 (DR2). Quindi, DQ piuttosto che DR è il gene marcatore da cercare nella diagnosi di narcolessia. Sono state riportate famiglie con narcolessia non legate all’HLA (Guilleminault et al., 1989; Singh et al., 1990).

Mignot et al. (1997) hanno associato all’HLA 509 pazienti arruolati in una sperimentazione clinica del farmaco modafinil e hanno analizzato i risultati in relazione alla cataplessia, un sintomo della narcolessia caratterizzato da debolezza muscolare scatenata dalle emozioni. I risultati hanno mostrato che l’associazione HLA (con DQB1*0602) è stretta come precedentemente riportato (85 a 95%) quando la cataplessia è clinicamente tipica o grave. Hanno anche scoperto che i pazienti con cataplessia lieve, atipica o assente avevano una frequenza DQB1*0602 significativamente aumentata (dal 40 al 60%) rispetto ai controlli etnicamente corrispondenti (24%).

Siegel (1999) ha esaminato la natura della narcolessia e il sistema dell’ipocretina (HCRT; 602358). Le ipocretine (chiamate anche orexine) sono una coppia di neuropeptidi prodotti da una singola proteina precursore (de Lecea et al., 1998). Nishino et al. (2000) hanno misurato le HCRT immunoreattive nel liquido cerebrospinale di 9 pazienti con narcolessia e 8 controlli di pari età. Tutti i pazienti erano positivi per HLA-DR2/DQB1*0602. HCRT1 era rilevabile in tutti i controlli; in 7 dei 9 pazienti, le concentrazioni di HCRT erano inferiori al limite di rilevamento del test. Gli autori hanno proposto che una distruzione autoimmune mediata da HLA dei neuroni contenenti HCRT nell’ipotalamo laterale potrebbe produrre la narcolessia in questi pazienti.

Mignot et al. (2001) hanno studiato l’influenza degli alleli HLA di classe II, oltre a HLA-DQB1*0602, sulla suscettibilità alla narcolessia. Negli afroamericani, nei bianchi americani e nei giapponesi è stato osservato un forte effetto dell’omozigosi DQB1*0602. Hanno scoperto che 9 alleli HLA di classe II portati in trans con DQB1*0602 hanno influenzato la predisposizione alla malattia. Due alleli DQ e 4 DR erano associati a rischi relativi significativamente più alti; 3 alleli DQ sono risultati protettivi. Hanno interpretato i risultati per indicare che le complesse interazioni HLA-DR e -DQ contribuiscono alla predisposizione genetica alla narcolessia umana, ma che altri loci di suscettibilità sono molto probabilmente coinvolti. Insieme alle scoperte sul ruolo dell’ipocretina nella narcolessia, i risultati sono stati considerati coerenti con una distruzione immunologicamente mediata delle cellule contenenti ipocretina in questo disturbo.

Dauvilliers et al. (2004) hanno riportato una coppia di gemelli monozigoti discordanti per la narcolessia e per i livelli di ipocretina nel CSF. All’età di 11 anni, la gemella affetta ha sviluppato un’eccessiva sonnolenza diurna ricorrente con frequenti attacchi di sonno a scuola, così come paralisi del sonno e allucinazioni ipnagogiche. Un rapido aumento di peso è stato notato all’inizio della malattia. L’ipocretina del CSF era al di sotto del livello di rilevazione. Nessuna mutazione è stata identificata nell’ipocretina e in entrambi i geni del recettore dell’ipocretina (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) Il gemello non affetto non aveva sintomi del sonno, livelli normali di ipocretina nel CSF e nessun aumento di peso. Entrambe le ragazze erano positive per l’allele HLA-DQB1*0602. Dauvilliers et al. (2004) hanno concluso che c’è un forte effetto di innesco ambientale nello sviluppo della narcolessia e hanno suggerito che DQB1*0602 può conferire suscettibilità.

Khatami et al. (2004) hanno riportato una coppia di donne gemelle monozigoti che erano concordanti per la narcolessia e HLA-DQB1*0602. L’esordio in entrambe le sorelle si è verificato intorno all’età di 7-9 anni, con piena manifestazione durante l’adolescenza. Sebbene entrambe abbiano riportato cataplessia, le caratteristiche più gravi erano la sonnolenza diurna e la paralisi del sonno. La cataplessia completa non era comune. Entrambe le sorelle avevano normali livelli di ipocretina CSF, e non sono state identificate mutazioni nell’ipocretina o in entrambi i geni del recettore dell’ipocretina. Khatami et al. (2004) hanno suggerito che il tipo HLA e la segnalazione dell’ipocretina possono essere indipendentemente associati allo sviluppo della narcolessia.

In uno studio di associazione genomewide di 562 individui europei con narcolessia e 702 controlli etnicamente abbinati, con replica indipendente in 370 casi e 495 controlli, che erano tutti eterozigoti per il rischio DRB1*1501-DQB1*0602 aplotipo, Hor et al. (2010) hanno trovato un’associazione significativa con una variante protettiva rs2858884 situata 8.8-kb a monte di HLA-DQA2 (613503) (p = 2.94 x 10(-8); odds ratio di 0.56). La frequenza dell’allele minore C era più alta (17%) nella popolazione di controllo che negli individui con narcolessia (10%), suggerendo un effetto protettivo. Ulteriori analisi hanno rivelato che rs2858884 è fortemente legato a DRB1*03-DQB1*02 (p inferiore a 4 x 10(-43)) e DRB1*1301-DQB1*0603 (p inferiore a 3 x 10(-7)). I pazienti narcolettici non hanno quasi mai portato l’aplotipo DRB1*1301-DQB1*0603 in trans con l’aplotipo di rischio HLA (p meno di 6 x 10(-14)). Questo aplotipo HLA protettivo ha ulteriormente suggerito un coinvolgimento causale della regione HLA nella suscettibilità alla narcolessia.

La molecola umana MHC classe II codificata da DQA1*0102/DQB1*0602 (denominata DQ0602) conferisce una forte suscettibilità alla narcolessia ma una protezione dominante contro il diabete di tipo I (222100). Per chiarire le caratteristiche molecolari alla base di queste proprietà genetiche contrastanti, Siebold et al. (2004) hanno determinato la struttura cristallina della molecola DQ0602 con una risoluzione di 1,8 angstrom. Confronti strutturali con molecole DQ omologhe con associazioni di malattie differenziali hanno evidenziato un’interazione precedentemente non riconosciuta tra il volume della tasca P6 e la specificità della tasca P9, il che implica che la presentazione del repertorio peptidico esteso è fondamentale per la protezione dominante contro il diabete di tipo I. Nella narcolessia, il volume della tasca P4 sembra centrale per la suscettibilità, suggerendo che la presentazione di una popolazione specifica di peptidi gioca un ruolo importante.

La frequenza negli Stati Uniti è stimata tra lo 0,050% e lo 0,067%.

La narcolessia colpisce più di 1 su 2.000 individui (Blouin et al., 2005).

La narcolessia ereditaria è stata descritta in diverse specie animali. Motoyama et al. (1989) non sono riusciti a stabilire un legame con il complesso maggiore di istocompatibilità o con un RFLP specifico legato agli MHC nella malattia canina. Mignot et al. (1991) hanno riportato degli studi su una colonia di cani narcolettici in cui il disturbo è trasmesso come un tratto autosomico recessivo con penetranza completa, designato canarc-1. Lo stesso gene è stato trovato in entrambe le razze Doberman e Labrador (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Come nel disturbo umano, gli animali affetti sono eccessivamente sonnolenti, hanno una breve latenza del sonno durante il giorno e un sonno frammentato durante la notte, e mostrano la caratteristica della malattia, la cataplessia (episodi di debolezza muscolare indotti dalle emozioni). Mignot et al. (1991) hanno dimostrato che il gene canarc-1 non si trova all’interno del cluster MHC del cane, ma è strettamente legato a una banda polimorfica con una forte omologia con una regione di commutazione umana del gene della catena pesante delle immunoglobuline mu.

Faraco et al. (1999) hanno isolato cloni genomici che comprendono il marcatore canarc-1 e la regione variabile della catena pesante dell’immunoglobulina nei canini. Hanno presentato dati che indicano che il marcatore mu-switch-like non fa parte del meccanismo delle immunoglobuline canine.

Ostrander e Giniger (1999) hanno discusso la narcolessia nei cani e nei topi. Hanno pubblicato un pedigree parziale di una famiglia di Doberman pinscher in cui la narcolessia era autosomica recessiva e completamente penetrante, come pubblicato da Lin et al. (1999). Lin et al. (1999) hanno mappato e clonato il gene responsabile. La regione del cromosoma canino 12 in cui è stato mappato il locus canarc-1 è risultata avere una sintenia omologa con la regione ben mappata del 6p21 umano. Questo ha notevolmente facilitato lo sviluppo di un contig BAC attraverso la regione e l’identificazione del gene che codifica il recettore dell’ipocretina di tipo 2 (HCRTR2; 602393) come un candidato plausibile. Con il sequenziamento genomico del gene Hcrtr2 del dobermann narcolettico, Lin et al. (1999) hanno identificato un’inserzione che ha provocato uno splicing aberrante e un trascritto troncato. Hanno identificato una delezione diversa nel trascritto Hcrtr2 nel Labrador narcolettico. Lin et al. (1999) hanno ipotizzato che questi cambiamenti interrompono la corretta localizzazione di membrana o le funzioni di trasduzione di questo recettore. Chemelli et al. (1999) hanno ingegnerizzato un modello murino di narcolessia che ha implicato indipendentemente lo stesso percorso genetico. Studi fisiologici e farmacologici sui Doberman pinscher hanno suggerito una stretta somiglianza tra il fenotipo canarc-1 e la narcolessia umana (Nishino e Mignot, 1997).

La narcolessia familiare è nota da quando Westphal (1877) descrisse una madre e un figlio affetti.